李麗 高偉聰 周淑艷 楊超 劇蘊(yùn)慧 劉改欣

·論著·

絕經(jīng)期激素治療在圍絕經(jīng)期2型糖尿病高危人群中的應(yīng)用價(jià)值

李麗 高偉聰 周淑艷 楊超 劇蘊(yùn)慧 劉改欣

目的 探討絕經(jīng)激素治療在圍絕經(jīng)期2型糖尿病高危人群中的應(yīng)用價(jià)值，為臨床預(yù)防2型糖尿病提供參考依據(jù)。方法 200例圍絕經(jīng)期2型糖尿病高危人群隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組,每組100 例,對(duì)照組給予常規(guī)的健康干預(yù),而治療組在此基礎(chǔ)上采用替勃龍進(jìn)行治療,治療24個(gè)月后觀察2組患者性激素[雌二醇(E2)、促卵泡素(FSH)、黃體生成素(LH)、孕酮(P)]、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹胰島素及穩(wěn)態(tài)胰島素評(píng)估指數(shù)(HOMA-IR)水平,并采用EZSCAN-糖尿病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)對(duì)2組患者治療前后的身體不同部位的汗腺功能[電導(dǎo)率(ECC)測(cè)定]進(jìn)行分析。結(jié)果 治療組E2水平明顯升高,對(duì)照組明顯下降，治療后治療組PG、 2 hPG、HbA1c、空腹胰島素、HOMA-IR明顯下降，對(duì)照組明顯升高，治療后2組比較(P<0.05)，經(jīng)過24個(gè)月的治療治療組手和腳的ESC數(shù)值均明顯高于對(duì)照(P<0.01)，治療組左手、右手、左腳、右腳ESC數(shù)值均明顯高于對(duì)照，而EZSCAN刻度值明顯低于對(duì)照組(P<0.01)，2組均未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)。結(jié)論 圍絕經(jīng)期絕經(jīng)激素治療在圍絕經(jīng)期2型糖尿病高危人群中進(jìn)行應(yīng)用，有可能會(huì)降低其糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

圍絕經(jīng)期；2型糖尿?。唤^經(jīng)期激素治療；胰島素抵抗

隨著我國(guó)社會(huì)發(fā)展和人們飲食習(xí)慣的改變，糖尿病的發(fā)病日益增加， 我國(guó)糖尿病患者人數(shù)在全球范圍內(nèi)位居第二位[1]，其中2型糖尿病患者占90%～95%[2],目前無特效的2型糖尿病治療方案，只能終身服藥，并且并發(fā)癥眾多，嚴(yán)重危害我國(guó)人民群眾的身體健康安全，因此如何預(yù)防2型糖尿病的發(fā)生，成為降低糖尿病發(fā)病率的關(guān)鍵措施。2型糖尿病高危人群大約以每年10%～20%的速度轉(zhuǎn)變?yōu)?型糖尿病患者[3,4]，特別是圍絕經(jīng)期的女性伴有糖尿病高危因素轉(zhuǎn)變?yōu)?型糖尿病患者的概率更大[5]，為此本研究在健康干預(yù)的基礎(chǔ)上采用絕經(jīng)期激素治療對(duì)圍絕經(jīng)期2型糖尿病高危人群中進(jìn)行治療，觀察其對(duì)圍絕經(jīng)期女性糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年1～8月間來石家莊市第二醫(yī)院婦科就診的200例圍絕經(jīng)期2型糖尿病高危人群為研究對(duì)象，按照數(shù)字表隨機(jī)分組的方法分為治療組和對(duì)照組，每組50例。治療組患者平均年齡(49.78±3.38)歲；BMI(23.42±1.67)kg/m2，對(duì)照組平均年齡(49.86±3.43)歲,BMI(23.86±1.64)kg/m2。2組研究對(duì)象一般資料具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①圍絕經(jīng)期綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中華婦產(chǎn)科學(xué)》為診斷依據(jù)[6]，以潮熱汗出、失眠、情緒障礙、陰道干澀等為主要癥狀。 雌二醇 (estradiol，E2) 降 低，促 卵 泡 素(follicle-stimulatinghormone，F(xiàn)SH) 和黃體生成素(luteinizinghormone，LH) 顯著升高；②符合《中國(guó)糖尿病防南》中2型的高危人群的標(biāo)準(zhǔn)[7];③肝腎功能正常；④ 3個(gè)月內(nèi)未使用過激素類藥物；⑤無激素類藥物使用禁忌證。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①原因不明的陰道出血；②已知或懷疑患有乳腺癌或有與激素相關(guān)的惡性腫瘤；③患有活動(dòng)性靜脈或動(dòng)脈血栓栓塞性疾??；④患有血卟啉癥、耳硬化癥、腦膜瘤患者；⑤已經(jīng)患有糖尿病或者糖尿病并發(fā)癥；⑥未能按要求來院進(jìn)行隨訪的患者；⑦在院外自行服用降血糖藥物。

1.3 方法 經(jīng)過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書后開始本研究，2組均給予飲食控制、適量的進(jìn)行運(yùn)動(dòng)、根據(jù)研究對(duì)象情況情況給予降血脂，降血壓等治療，糖尿病知識(shí)宣傳教育、血糖監(jiān)測(cè)，同時(shí)給予谷維素20mg,3次/d,口服,維生素E50mg,1次/d,口服，如果患者轉(zhuǎn)變?yōu)?型糖尿病，給予降血糖治療,治療組在此基礎(chǔ)上采用替勃龍(北京紫竹藥業(yè)有限公司,批準(zhǔn)文號(hào)：H20020198) 1.25～2.5mg,1次/d,口服,2組均連續(xù)用藥24個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) 所有研究對(duì)象每3個(gè)月觀察血糖變化情況，其中轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿〉难芯繉?duì)象，在降血糖之前抽取靜脈血，其余研究對(duì)象在治療結(jié)束后觀察：(1)性激素水平：采用ELISA法測(cè)定LH、FSH、孕酮(P) 和E2，試劑盒由上海盈公酶聯(lián)檢測(cè)試劑有限公司；(2)測(cè)定空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹胰島素，在餐后2h抽血檢驗(yàn)餐后2h血糖(2hPG)、并計(jì)算穩(wěn)態(tài)胰島素評(píng)價(jià)指數(shù)(HOMA-IR)；(3)：EZSCAN-糖尿病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)對(duì)患者進(jìn)行糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：由我院內(nèi)分泌科經(jīng)驗(yàn)豐富的執(zhí)業(yè)醫(yī)師采用法國(guó)Impeto公司EZSCAN-糖尿病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)對(duì)患者治療前后的糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，將患者的雙手和雙腳放在電極上，靜息3min檢測(cè)，EZSCAN-糖尿病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)以低直流電壓誘導(dǎo)的反向離子電滲為基礎(chǔ)，應(yīng)用計(jì)時(shí)電流法計(jì)算身體不同部位的電導(dǎo)率(ESC)來評(píng)估身體不同部位的汗腺功能[8,9]。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后性激素水平變化情況 2組治療前性激素水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后治療組LH，F(xiàn)SH明顯下降，對(duì)照組明顯升高，治療組治療后P和E2明顯升高，對(duì)照組則明顯下降，與治療前比較(P<0.05)，2組治療后性激素指標(biāo)比較(P<0.05)。見表1。

組別LH(U/L)FSH(pmol/L)P(pmol/L)E2(nmol/L)治療組 治療前16．34±3．5335．24±7．532．46±0．6215．13±3．34 治療后12．23±2．56?#29．13±6．95?#3．63±0．89?#22．23±6．31?#對(duì)照組 治療前16．53±3．3435．23±9．822．44±0．5315．12±3．54 治療后21．95±4．53?41．27±11．96?2．13±0．71?17．89±4．56?

注:與治療前比較,*P<0.05；與對(duì)照組比較,#P<0.05

2.2 2組2型糖尿病發(fā)表率及相關(guān)指標(biāo)變化情況 經(jīng)過24個(gè)月的隨訪觀察發(fā)展治療組6例患者轉(zhuǎn)變?yōu)?型糖尿病，對(duì)照組16例患者轉(zhuǎn)變?yōu)?型糖尿病，2組比較差異有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.8275，P=0.0158),治療前FPG、2hPG、HbA1c、空腹胰島素、HOMA-IR等水平2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后治療組PG、2hPG、HbA1c、空腹胰島素、HOMA-IR明顯下降，對(duì)照組則明顯升高，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，2組治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

組別FPG(mmol/L)2hPG(mmol/L)HbA1c(%)空腹胰島素(μU/ml)HOMA?IR治療組 治療前5．26±1．868．95±2．965．63±1．756．34±1．321．49±0．63 治療后5．03±1．35?#8．13±2．89?#5．03±1．31?#6．01±1．23?#1．28±0．57?#對(duì)照組 治療前5．23±1．828．94±2．835．52±1．646．64±1．371．50±0．56 治療后6．17±1．969．83±3．216．45±1．9711．23±1．451．89±0．89

注:與治療前比較,*P<0.05；與治療組比較,#P<0.05

2.3 2組治療后ESC數(shù)值比較 治療組左手，右手，左腳，右腳ESC數(shù)值均明顯高于對(duì)照，而EZSCAN刻度值明顯低于對(duì)照組，差異均有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

組別左手右手左腳右腳EZSCAN刻度值(%)治療組61．34±17．8467．65±20．8688．34±16．5376．63±11．6326．24±6．45對(duì)照組46．34±11．6753．96±18．6751．78±13．7843．34±12．5339．24±11．34t值7．03634．890216．988519．47299．9647P值0．00000．00080．00000．00000．0000

2.4 不良反應(yīng)情況 治療組發(fā)生不規(guī)則陰道出血8例，發(fā)生乳房脹痛1例，不良反應(yīng)較為輕微，經(jīng)過對(duì)癥治療均緩解，未影響進(jìn)行治療，對(duì)照組未發(fā)生藥物導(dǎo)致的不良。

3 討論

糖尿病特別是2型糖尿病是危害人類生命健康的最常見疾病之一[10]。目前全球范圍內(nèi)大約有2.3億糖尿病患者，并且以每年7百萬(wàn)速度增加，據(jù)估計(jì)到2025 年全球范圍內(nèi)糖尿病患者會(huì)高達(dá)3.8億[11]。在我國(guó)，糖尿病的患病率在近十年翻了近2倍，且增勢(shì)不減。預(yù)防2型糖尿病的發(fā)生是疾病控制的主要措施之一，對(duì)2 型糖尿病早期預(yù)防，有效的進(jìn)行早期干預(yù)，將有減少2型糖尿病的發(fā)生， 改善糖尿病高危險(xiǎn)人群的生活質(zhì)量，從而降低因糖尿病治療而導(dǎo)致的嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

研究顯示，給予2型糖尿病高危人群適當(dāng)干預(yù)可顯著延遲或預(yù)防2型糖尿病發(fā)生，在我國(guó)大慶地區(qū)進(jìn)行的一項(xiàng)研究證實(shí)，飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)可以明顯降低糖耐量受損高危的 2 型糖尿病發(fā)病或降低發(fā)病率[12]。圍絕經(jīng)期是女性一段特殊的生理時(shí)期,這一時(shí)期女性的卵巢功能不斷下降,導(dǎo)致體內(nèi)性激素水平發(fā)生一系列的改變，從而使圍絕經(jīng)期女性容易發(fā)生各種代謝紊亂癥狀或相關(guān)疾病[13]，其中糖尿病是圍絕經(jīng)期女性最容易發(fā)生的疾病，Kim[14]研究顯示,絕經(jīng)前的女性糖尿病的患病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于同年齡男性,但是圍絕經(jīng)期女性糖尿病的患病率明顯升高，在絕經(jīng)后糖尿病發(fā)病率明顯高于同齡男性，其中糖尿病是圍絕經(jīng)期女性最容易發(fā)生的疾病， 特別是伴有13種2型糖尿病高危因素[7]的圍絕經(jīng)期女性更容易發(fā)生2型糖尿病，糖尿病可以導(dǎo)致患者發(fā)生心腦血管、神經(jīng)、腎臟、眼等器官或組織的損傷，嚴(yán)重威脅圍絕經(jīng)期女性的身體健康，特別圍絕經(jīng)期女性喪失了雌激素對(duì)于心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用，容易發(fā)生心腦血管疾病，如果圍絕經(jīng)期女性發(fā)生糖尿病，其心血管疾病的發(fā)病的危險(xiǎn)程度將極大增加[15]，因此預(yù)防圍絕經(jīng)期女性發(fā)生糖尿病具有重要的臨床意義和社會(huì)價(jià)值。

目前對(duì)于2型糖尿病高危人群多采用飲食控制和運(yùn)動(dòng)干預(yù)，而圍絕經(jīng)期女性容易發(fā)生糖尿病可能與雌激素水平下降導(dǎo)致胰島素抵抗密切相關(guān)[16],圍絕經(jīng)期2型糖尿病高危人群進(jìn)行常規(guī)的飲食控制和運(yùn)動(dòng)干預(yù)，是否也有必要在此基礎(chǔ)上給予絕經(jīng)期激素治療，目前罕有相關(guān)報(bào)道研究。自20世紀(jì)40年底開始使用激素替代治療圍絕經(jīng)期綜合征，但患者對(duì)絕經(jīng)期激素治療不良反應(yīng)的擔(dān)憂，使絕經(jīng)期激素治療的應(yīng)用在一定時(shí)間內(nèi)進(jìn)入了低谷，直到近年來，眾多研究明確絕經(jīng)期激素治療對(duì)圍絕經(jīng)期女性具有改善圍絕經(jīng)期癥狀、降低心血管發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、提高圍絕經(jīng)期女性生活質(zhì)量的臨床效果[17]，同時(shí)2012年底在國(guó)際絕經(jīng)學(xué)會(huì)(international menopause society,IMS)的組織下，國(guó)際絕經(jīng)領(lǐng)域的各主要團(tuán)體對(duì)絕經(jīng)期激素治療的應(yīng)用，達(dá)成了共識(shí)， 對(duì)于年齡<60 歲或絕經(jīng) 10 年內(nèi)的女性絕經(jīng)激素治療益處大于風(fēng)險(xiǎn)[18]。目前多個(gè)研究認(rèn)為絕經(jīng)期激素治療能降低非糖尿病女性的胰島素抵抗指數(shù)，空腹血糖水平[19]。中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)絕經(jīng)學(xué)組的最新指南也認(rèn)為圍絕經(jīng)期絕經(jīng)激素對(duì)減少圍絕經(jīng)期女性代謝綜合征的發(fā)生具有一定的效果[20],為此本研究分別采用飲食控制、適量的進(jìn)行運(yùn)動(dòng)和在常規(guī)干預(yù)的基礎(chǔ)上給予絕經(jīng)期激素治療治療對(duì)圍絕經(jīng)期2型糖尿病高危人群進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示絕經(jīng)期激素治療的研究對(duì)象雌激素水平明顯升高，而血糖水平和空腹胰島素、HOMA-IR明顯下降，并且EZSCAN糖尿病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)對(duì)兩組研究對(duì)象進(jìn)分析， EZSCAN糖尿病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)，其主要是通過測(cè)量皮膚表面與氯離子濃度有關(guān)的電化學(xué)變化來評(píng)估研究對(duì)象的汗腺功能，來評(píng)估糖尿病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)程度， Mayaudon等[21]研究顯示糖尿病患者電導(dǎo)率顯著低于健康對(duì)照組,導(dǎo)致這一結(jié)果的原因可能是糖尿病在發(fā)病初期已經(jīng)影響了泌汗神經(jīng)功能,汗液的氯離子濃度會(huì)下降，因此ESC數(shù)值會(huì)明顯下降，而本研究結(jié)果顯示治療組左手、右手、左腳、右腳ESC數(shù)值均明顯高于對(duì)照，從側(cè)面反映出采用絕經(jīng)期激素治療可以有效的降低2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。這是因?yàn)榻^經(jīng)期激素治療對(duì)胰島素抵抗有一定的改善作用[22]，Gambacciani等[23]使用絕經(jīng)期激素治療治療12個(gè)月以上的圍絕經(jīng)期女性空腹血糖、胰島素下降，同時(shí)胰島素抵抗指數(shù)明顯下降 。Salpeter等[24]采用Meta分析1966 年至2005 年10年間的研究108項(xiàng)研究，結(jié)果顯示對(duì)于沒有糖尿病的圍絕經(jīng)期女性絕經(jīng)期激素能降低中心性肥胖、胰島素抵抗指數(shù)以以及糖尿病發(fā)生的概率，對(duì)于已經(jīng)患有糖尿病的圍絕經(jīng)期女性，絕經(jīng)期激素治療能降患者低空腹血糖和胰島素抵抗指數(shù),對(duì)于雌激素改善胰島素抵抗的原因，目前的研究認(rèn)為，雌激素可以通過影響經(jīng)典的雌激素受體和及基因組效應(yīng)機(jī)制，防止胰島細(xì)胞的凋亡，改善其功能，促進(jìn)胰島素的合成和分泌，從而發(fā)揮降低血糖水平的作用;同時(shí)雌激素也可以通過非典型的雌激素膜受體，經(jīng)一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)促進(jìn)胰島素的分泌，從而改善胰島素抵抗的發(fā)生[25]。

綜上所述，本研究認(rèn)為圍絕經(jīng)期絕經(jīng)激素在圍絕經(jīng)期2型糖尿病高危人群進(jìn)行應(yīng)用可以有效的提高雌激素水平，降低胰島素抵抗，從而可以有效的降低其的糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并且不良反應(yīng)輕微，但是本研究存在研究樣本含量偏少，為對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪的局限性，因此本研究將進(jìn)一步加大樣本含量，并對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.10.018

項(xiàng)目來源：石家莊市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展指導(dǎo)計(jì)劃(編號(hào)：141463233)

050051 河北省石家莊市第二醫(yī)院婦科(李麗、周淑艷、楊超、劇蘊(yùn)慧、劉改欣)，檢驗(yàn)科(高偉聰)

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1002-7386(2017)10-1504-04

2016-11-17)