陳 犁 呂姍珊 譙志文 陳曉雪 楊 超 周年華

(重慶希爾安藥業(yè)有限公司,重慶,401121)

中藥研究

健脾止瀉寧顆粒的長期毒性研究

陳 犁 呂姍珊 譙志文 陳曉雪 楊 超 周年華

(重慶希爾安藥業(yè)有限公司,重慶,401121)

目的:考察健脾止瀉寧顆粒(簡稱JPZX)對大鼠的長期毒性,為其臨床安全使用提供實驗依據(jù)。方法:實驗設4組,JPZX高、中、低劑量組分別按187.1 g生藥/(kg·d)、119.3 g生藥/(kg·d)、51.07 g生藥/(kg·d)組,相當于臨床擬用量55倍、35倍、15倍,及空白對照組。連續(xù)給藥92 d及停藥14 d,分別檢測各組大鼠的一般狀況、體質量、血常規(guī)、血液生化指標,并對大鼠臟器進行系統(tǒng)觀察和組織病理學檢查。結果:各劑量組大鼠給藥期及恢復期一般狀況、血液學、血生化、臟器重量及系數(shù)、大體解剖觀察與組織病理學檢查均未見明顯異常改變。結論:JPZX無明顯的長期毒性,未發(fā)現(xiàn)毒性靶器官,在臨床劑量55倍以下有較好的安全性,按臨床擬用劑量服用是安全的。

健脾止瀉寧顆粒;大鼠;長期毒性

健脾止瀉寧顆粒(以下簡稱JPZX)處方組成為黨參、蓮子、白扁豆、黃連、黃芩、金銀花、建曲、山楂、車前子(鹽炙)和干姜,是重慶希爾安藥業(yè)股份有限公司按照中藥顆粒劑的制劑工藝生產而成,可清熱除濕,健脾止瀉,臨床上用于小兒脾虛濕熱所致的腹瀉。取得了較好的療效[1]。已有研究發(fā)現(xiàn),JPZX具有止瀉、調節(jié)腹瀉所致的電解質紊亂、抗炎、抗病毒、鎮(zhèn)痛、助消化、促吸收、調節(jié)腸道微生態(tài)和增強機體免疫功能的藥理作用[2-6]。毒理學研究是保證臨床用藥安全的關鍵,其中長期毒性實驗是主要的內容。本研究根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》規(guī)定的長期毒性實驗必須執(zhí)行“藥物非臨床研究質量管理規(guī)范”,以《中藥、天然藥物長期毒性研究技術指導原則》(2005)為依據(jù)[7-9],通過對實驗SD大鼠長期重復給予受試藥物JPZX干浸膏粉,觀察該藥物可能引起毒性反應的性質、程度、量效關系及可逆性;推測毒性靶器官或靶組織,為重復給藥毒性實驗的設計提供參考;為其臨床安全應用提供實驗依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 動物 SD大鼠,SFP級,120只,雌雄各半,體重50～60 g,4～5周齡,由四川省醫(yī)學科學院實驗動物研究所提供,實驗動物生產許可證號:SCXK(川)2008-24。大鼠飼養(yǎng)在成都中醫(yī)藥大學藥學院實驗動物觀察室,每籠5只。室內光照、濕度、溫度標準。大鼠購回后飼養(yǎng)觀察1周,觀察各大鼠的一般外觀、行為活動、進食飲水情況、大小便性狀,并進行稱重。給藥前進行1次,符合實驗要求的大鼠供實驗用。

1.1.2 藥品 JPZX干浸膏粉(重慶希爾安藥業(yè)有限公司提供,批號:120701),每克干浸膏粉含12.16 g生藥。

1.1.3 試劑與儀器 使用3%CMC-Na溶液分散本品,沉降性能得到較大改善,性質穩(wěn)定。相應可通過大鼠灌胃針的最大配制濃度約為0.51 g/mL。血液生化、血液學指標檢測的試劑(上海特康科技有限公司提供)。全自動生化分析儀(上海特康科技有限公司提供,型號:TC6010L);全自動三分群血液分析儀(上海特康科技有限公司,型號:TEK-Ⅱ MINI);電子分析天平(上海越平科學儀器有限公司,型號:FA1204L);電子稱(福州華志科學儀器有限公司,型號:LED-5001，批號:11062);離心機(湖南湘儀實驗儀器開發(fā)有限公司,型號:TD25-WS多管架自動平衡);切片機(徠卡2015,德國);TSJ-Q型全自動封閉式組織脫水機;BMJ-Ⅲ型包埋機;PHY-Ⅲ型病理組織漂烘儀(常州市中威醫(yī)療儀器有限公司);顯微鏡Motic BA400;圖像分析軟件Motic Images Advanced。

1.2 方法

1.2.1 動物分組 SD大鼠120只,隨機分為4組,空白對照組、JPZX干浸膏粉高、中、低劑量組,每組30只,雌雄各半。

1.2.2 給藥方法 JPZX高劑量組187.1 g生藥/(kg·d)[相當于15.39 g干浸膏/(kg·d)]、中劑量組119.3 g生藥/(kg·d)、低劑量組51.07 g生藥/(kg·d),分別相當于臨床擬用量55倍、35倍、15倍,劑量設計符合長期毒性實驗[10]。各組大鼠均按15 mL/kg的體積2次經口灌胃給予相應濃度的供試品或等體積的溶媒(3%CMC-Na溶液)。給藥當天定義為實驗第1天。每天觀察各組大鼠一般狀況。每周停藥1天,停藥當天稱量體重,每周測定攝食量;并根據(jù)新體重值調整相應給藥量,連續(xù)92 d。給藥92 d后,每組各隨機處死大鼠20只(雌雄各10只),停藥恢復14 d,各組處死大鼠10只(雌雄各5只)。各組大鼠麻醉后腹主動脈采血進行血液學及血生化檢測,并施以安樂死后進行大體解剖觀察及病理組織學檢查。

1.2.3 檢測指標與方法

1.2.3.1 一般觀察 觀察記錄給藥前7 d、給藥92 d和停藥恢復14 d期間,每日每只動物的一般外觀和行為活動,糞便形狀、顏色,尿色,外觀體征、五官等。每周記錄一次體重和飼料消耗情況以觀察動物生長情況(飼料消耗量以稱重當天每籠大鼠消耗的飼料量表示)。

1.2.3.2 血液生化學檢測 給藥第92天及停藥恢復第14天時,取空腹大鼠腹主動脈血,分離血清,檢測以下指標:谷丙轉氨酶,谷草轉氨酶,堿性磷酸酶,谷氨酰轉移酶,總膽紅素,直接膽紅素,總蛋白,白蛋白,球蛋白,白球比,尿素氮,肌酐,尿酸,膽固醇,三酰甘油,肌酸激酶,乳酸脫氫酶,羥丁酸脫氫酶,高密度脂蛋白,低密度脂蛋白,膽堿酯酶,葡萄糖,K+(鉀離子)、Cl-(氯離子)、Na+(鈉離子)等25項血液生化指標。

1.2.3.3 血液學檢測 給藥第92天及停藥恢復第14天時,取空腹大鼠腹主動脈血,用全自動三分群血液分析儀測定紅細胞數(shù),血紅蛋白含量,紅細胞比積,平均紅細胞體積,平均血紅蛋白含量,平均血紅蛋白濃度,紅細胞寬度變異系數(shù),紅細胞寬度標準差,血小板數(shù),平均血小板體積,白細胞數(shù),淋巴細胞絕對值,中間細胞絕對值,粒細胞絕對值,淋巴細胞百分比,中間細胞百分比,粒細胞百分比,血小板比積,血小板分布寬度,網(wǎng)織紅細胞百分率及凝血酶原時間等21項血液學指標。

1.2.3.4 系統(tǒng)尸解 給藥第92天及停藥恢復第14天時,按“抓鬮法”確定動物號數(shù),分批處死檢測。大鼠用戊巴比妥鈉麻醉,腹主動脈取血后脫頸處死。按本實驗室實驗動物尸體解剖標準操作規(guī)程進行全面系統(tǒng)尸解。肉眼觀察主要臟器大小及形狀、色澤、質地,有無肉眼可見病變或異常,并取心、肝、脾、肺、腎、腦、胸腺、腎上腺、子宮、卵巢、睪丸、附睪等組織器官稱重,計算臟器系數(shù)(臟器系數(shù)=臟器質量/體質量×100%)。

1.2.3.5 組織病理學檢查標本 JPZX干浸膏粉大鼠長期毒性給藥92 d及停藥14 d藥物高、中、低劑量組和空白組各30只動物(雌雄各半),分別取心、肝、脾、肺、腎、腦(大腦、小腦、腦干)、垂體、脊髓(頸段、胸段、腰段)、子宮、卵巢、乳腺、甲狀腺、甲狀旁腺、胸腺、胰腺、腎上腺、胃、十二指腸、回腸、結腸、膀胱、淋巴結、食管、氣管、睪丸、附睪、前列腺、坐骨神經、唾液腺(下頜下腺)、胸骨、主動脈。10%甲醛固定。脫水、修剪、包埋、切片、HE染色、封片等,最后鏡檢并顯微照像。以上標本均按四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院實驗動物研究所質量監(jiān)控室病理組病理檢驗SOP程序進行。

2 結果

2.1 一般觀察 給藥92 d和停藥14 d期間,空白組及JPZX高、中、低劑量組各動物容態(tài)、步態(tài)均正常,被毛光滑;眼瞼無充血水腫,眼結膜無水腫出血點,瞳孔大而圓;外耳無異常分泌物;口腔黏膜紅潤,無潰瘍及出血點;各大鼠生殖系統(tǒng)無異常分泌物,大、小便形狀,氣味均正常。其中JPZX高、中劑量組大便帶藥色,形狀、氣味均無異常。

2.2 對大鼠攝食量及體重的影響 給藥前1周和給藥92 d期間,大、中、低劑量組大鼠的飼料消耗量分別與空白組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。大鼠體重結果見表1、2、3、4。表1顯示給藥92 d期間,低劑量組雌性大鼠4～12周體重有明顯增長(P<0.05);中劑量組6～12周體重有明顯增長(P<0.05),高劑量組有促進體重增長的趨勢,但多數(shù)時間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。表2結果顯示給藥92 d期間,低劑量組雄性大鼠第3周后體重均有明顯增長(P<0.05);由表3、4等表可見長期給藥(3個月)停藥14 d后,JPZX中劑量組雄性大鼠的體重有明顯促進增長影響(P<0.05);其余時間點各組體重增長正常(P>0.05)。

2.3 對血液生化學指標的影響 結果見附表5、6、7、8。給藥92 d期結束:表5顯示,雌性大鼠與空白組比較,低劑量組白蛋白升高、鉀降低,高劑量組葡萄糖降低、鈉降低,以上差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。表6顯示,雄性大鼠與空白組比較,低劑量組白蛋白升高、總蛋白降低、鉀降低,中劑量組三酰甘油降低、高密度脂蛋白降低、葡萄糖降低、鉀降低,高劑量組葡萄糖降低,以上差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。停藥恢復14 d結束:表7顯示,雌性大鼠與同期空白組比較,低劑量組總蛋白降低、球蛋白降低、高密度脂蛋白升高、低密度脂蛋白升高、葡萄糖升高,高劑量組總蛋白降低、球蛋白降低、白球比升高、鉀降低,以上差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。表8顯示,雄性大鼠與同期空白組比較,低劑量組總蛋白降低、球蛋白降低、膽固醇降低、高密度脂蛋白升高、鉀降低,中劑量組膽固醇降低、鉀降低、氯降低,高劑量組總蛋白降低、白蛋白升高、球蛋白降低、白球比升高、膽固醇降低、高密度脂蛋白升高、葡萄糖降低、鉀降低,以上差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

除以上指標外,給藥結束及恢復期結束,JPZX各組大鼠天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、肌酸磷酸激酶(CK)、堿性磷酸酶(ALP)、尿素(Urea)、乳酸脫氫酶(LDH)、肌酐(Crea)、總膽固醇(CHOL)及電解質濃度等各項血生化指標均未見明顯異常改變。

綜上所述,上述總蛋白、球蛋白、鉀、氯、葡萄糖指標變化幅度較小,且在正常參考值范圍內;白蛋白、膽固醇、高密度脂蛋的改變具有一定防治作用。故認為其改變在給藥期與恢復期均無明顯毒理學意義。

2.4 對血液學的影響 結果見附表9、10、11、12。給藥92 d期結束:表9結果表明,雌性大鼠與同期空白組比較,低劑量組平均血紅蛋白含量升高,中劑量組平均血紅蛋白含量升高、平均血紅蛋白濃度升高、紅細胞寬度標準差降低,高劑量組平均血紅蛋白含量升高、平均血紅蛋白濃度升高、紅細胞寬度標準差降低,以上差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。表10結果表明,雄性大鼠與空白組比較,高劑量組平均白細胞數(shù)降低、中間細胞絕對值降低,以上差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。停藥恢復14 d結束:表11結果表明,雌性大鼠與同期空白組比較,低劑量組血小板分布寬度升高,中劑量組平均血紅蛋白濃度升高、血小板分布寬度升高,高劑量組平均血紅蛋白濃度升高、血小板分布寬度升高,以上差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。表12結果表明,雄性大鼠與同期空白組比較,低劑量組中間細胞百分比升高、粒細胞百分比降低,中劑量組中間細胞百分比升高、粒細胞百分比降低,高劑量組血小板數(shù)升高、淋巴細胞絕對值升高、中間細胞百分比升高、粒細胞百分比降低、血小板比積升高,以上差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

除以上指標外,給藥結束及恢復期結束,JPZX各組大鼠紅細胞計數(shù)(RBC)、紅細胞容積(HCT)、網(wǎng)織紅細胞百分比(RET%)、血小板計數(shù)(PLT)、凝血酶原時間(PT)等各項血液學指標均未見明顯異常改變。

綜上所述,上述白細胞、粒細胞、淋巴細胞絕對值、中間細胞百分比、血小板數(shù)指標變化幅度較小,且在正常參考值范圍內;平均血紅蛋白濃度、平均血紅蛋白含量、紅細胞寬度標準差的改變具有一定防治作用。故認為其改變在給藥期與恢復期均無明顯毒理學意義。

表1 雌性大鼠給藥92 d體重變化(g,♀

注:與空白組比較,*P<0.05;**P<0.01。

表2 雄性大鼠給藥92 d體重變化(g,♂

注:與空白組比較,*P<0.05;**P<0.01。

表3 雌性大鼠恢復期體重變化(g,♀

表4 雄性大鼠恢復期體重變化(g,♂

注:與空白組比較,*P<0.05;**P<0.01。

表5 雌性大鼠給藥92 d血液生化學檢測♀,n=10)

注:與空白組比較,*P<0.05。

表6 雄性大鼠給藥92天血液生化學檢測♂,n=10)

注:與空白組比較,*P<0.05;**P<0.01。

表7 雌性大鼠恢復期血液生化學檢測♀,n=5)

注:與空白組比較,*P<0.05;**P<0.01。

表8 雄性大鼠恢復期血液生化學檢測♂,n=5)

注:與空白組比較,*P<0.05;**P<0.01。

表9 雌性大鼠給藥92 d血液學指標檢測♀,n=10)

注:與空白組比較,*P<0.05;**P<0.01。

表10 雄性大鼠給藥92 d血液學指標檢測♂,n=10)

注:與空白組比較,*P<0.05。

表11 雌性大鼠恢復期血液學指標檢測♀,n=10)

注:與空白組比較,*P<0.05;**P<0.01。

表12 雄性大鼠恢復期血液學指標檢測♂,n=10)

注:與空白組比較,*P<0.05;**P<0.01。

2.5 系統(tǒng)尸解、臟器重量和臟器系數(shù) 連續(xù)灌胃給藥92 d和停藥恢復14 d后,對各組大鼠實施麻醉腹主動脈取血脫頸處死,進行詳細的解剖觀察。肉眼觀察心臟、肝臟、脾臟、肺、腎臟、生殖臟器、胃腸道等各臟器,其大小、形態(tài)、顏色或質地均未見與供試品相關的異常改變。給藥結束及恢復期結束,與同期對照組比較,JPZX各組大鼠心臟、肝臟、脾臟、胸腺、肺、腎臟、卵巢、子宮、睪丸、附睪等臟器的絕對重量、臟體系數(shù)未見明顯改變,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.6 組織病理學檢查結果 肺臟:間質性肺炎(給藥92 d對照組雌性1只、對照組雄性1只、低劑量組雌性1只)。肺膿腫:(給藥92 d對照組雄性3只、中劑量組雌性2只、高劑量組雄性1只,停藥14 d低劑量組雄性1只、中劑量組雌性1只、中劑量組雄性1只);心臟:心肌炎(低劑量組雄性1只);胸腺:胸腺萎縮,胸腺免疫細胞減少(低劑量組雄性1只)。各組隨機發(fā)生的間質性肺炎、肺膿腫、心肌炎均屬于實驗動物自發(fā)性病變,為非特異性病變,病變散在于對照組及各藥物組,無統(tǒng)計學意義;胸腺萎縮,胸腺免疫細胞減少,本實驗只發(fā)生1例,是否為藥物一起還有待進一步研究。JPZX 92 d長期毒性實驗高、中、低劑量組對大鼠連續(xù)給藥92 d及停藥恢復14 d,所檢臟器未見由藥物引起的明顯組織形態(tài)、結構異常。

3 討論

JPZX是兒科用藥。兒童患者正處于生長發(fā)育過程,各臟器功能以及酶系統(tǒng)、免疫中樞系統(tǒng)發(fā)育不完善,藥效學和藥物代謝動力學有其自身規(guī)律[11]。美國FDA[12]和歐洲藥品評價局(EMEA)[13]均已發(fā)布有關兒科藥物非臨床安全評價的指導原則,其中明確提出有些藥物對兒童特殊發(fā)育時期的影響難以在臨床試驗中發(fā)現(xiàn),因此有必要開展幼齡動物的非臨床安全評價。本實驗通過對幼齡大鼠長期重復給予受試藥物JPZX干浸膏粉,描述大鼠重復接受受試藥物后的毒性特征,1)預測受試物可能引起的臨床不良反應,包括不良反應的性質、程度、劑量—反應和時間—反應的關系,可逆性等;2)推測受試物重復給藥的臨床毒性靶器官或靶組織;3)預測臨床實驗的起始劑量和重復用藥的安全劑量范圍;4)提示臨床實驗中應重點檢測的指標;5)為臨床實驗中的解毒或解救措施提供參考信息。

本實驗模擬3～4歲兒童,4～5周齡SD大鼠連續(xù)92 d經口灌胃給予187.1 g生藥/(kg·d)[相當于15.39 g干浸膏/(kg·d)]、119.3 g生藥/(kg·d)、51.07 g生藥/(kg·d)的JPZX,分別相當于臨床擬用量55倍、35倍、15倍,各組大鼠一般狀況、血液學、血生化、臟器重量及系數(shù)、大體解剖觀察與組織病理學檢查均未見明顯異常改變。實驗大鼠停藥14 d,進行恢復期觀察及檢測,結果未見延遲性不良反應。血液生化和血液學測定有少部分指標與正常對照組比較,顯示有統(tǒng)計學意義,但是從專業(yè)角度分析,認為沒有毒理學意義[14]。各組少數(shù)樣本隨機發(fā)生的間質性肺炎、肺膿腫、心肌炎均屬于實驗動物自發(fā)性病變,為非特異性病變,病變散在于對照組及各藥物組,考慮為自發(fā)性病變;胸腺萎縮,胸腺免疫細胞減少,本實驗只發(fā)生1例,是否為藥物一起還有待進一步研究。

綜上所述,本實驗條件下,大鼠連續(xù)92 d經口灌胃給予JPZX的無毒性反應劑量(NOAEL)為187.1 g生藥/(kg·d)(臨床擬用量的55倍),提示JPZX用于臨床是安全的。

[1]高銀輝,張磊.健脾止瀉寧顆粒治療小兒遷延性腹瀉病(脾虛濕熱證)60例[J].中國藥業(yè),2016,25(4):127-128.

[2]鄒福琛.健脾止瀉寧顆粒合云南白藥治療潰瘍性結腸炎36例[J].中國中醫(yī)急癥,2012,21(8):1324-1325.

[3]朱艷萍,孫興榮,滕永華,等.健脾止瀉寧顆粒治療輪狀病毒腸炎39例[J].醫(yī)藥前沿,2014,4(24):337-338.

[4]陳歡,譙志文,楊發(fā)龍,等.健脾止瀉寧顆粒對腸道微生態(tài)的影響[A].中華中醫(yī)藥學會中藥實驗藥理分會2014年學術年會論文摘要匯編[C].太原:2013.

[5]任香怡,呂姍姍,張蔭杰,等.健脾止瀉寧顆粒對免疫功能的影響[A].中華中醫(yī)藥學會中藥實驗藥理分會2014年學術年會論文摘要匯編[C].太原:2013.

[6]周年華,呂姍珊,譙志文,等.健脾止瀉寧顆粒止瀉作用的實驗研究[J].世界中西醫(yī)結合雜志,2016,11(2):190-195.

[7]王治喬,袁伯俊.新藥臨床前安全性評價與實踐[M].北京:軍事醫(yī)學科學出版社,1997:89-102.

[8]國家食品藥品監(jiān)督管理局新藥審評中心.中藥、天然藥物長期毒性研究技術指導原則[S].北京:2005.

[9]國家食品藥品監(jiān)督管理局.局令第2號《藥物非臨床研究質量管理規(guī)范》[Z].北京:2003.09.01.

[10]袁伯俊,顧長虹.新藥長期毒性實驗的劑量設計[J].國外醫(yī)學藥學分冊,1997,24(2):97-101.

[11]林小芳,湖里婭,繆小紅.淺談兒科安全用藥管理[J].中醫(yī)藥管理雜志,2014,22(10):1701.

[12]US FDA,Center for Drug Evaluation and Research.Guidance for industry,nonclinical afety evaluation of pediatic drug products.Rockville,MD:US Department of Health and SHuman Services[Z].February 2006.

[13]European Medicines Evaluation Agency (EMEA),Committee for Human Medicinal Products (CHMP).Guideline on the need for nonclinical testing in juvenile animals on human pharmaceuticals for pediatric indications[Z].January 2008.

[14]張?zhí)m,楊凱,劉嬌.軟堅消癭顆粒長期毒性實驗對大鼠血液學及血液生化學的研究[J].世界中西醫(yī)結合雜志,2016,11(3):410-415.

(2016-06-14收稿 責任編輯：王明)

Study on the Long-term Toxicity of Jianpizhixiening Granule

Chen Li, Lyu Shanshan, Qiao Zhiwen, Chen Xiaoxue, Yang Chao, Zhou Nianhua

(ChongqingHealnPharmaceuticalCo.，Ltd,Chongqing401121,China)

Objective: To observe the long-term toxiciy t of Jianpizhixiening granule (JPZX) on rats to provide a scientific experimental basis for clinical treatment. Methods: The rats were randomly divided into four groups: a high, medium and low dose group of JPZX with 187.1, 119.3, 51.07 g crude drug · kg-1· day-1 respectively, equal to 55, 35 and 15 times of clinic dose, and a control group. Parameters were examined, including general condition, body weight, the indexes of hematology, blood biochemistry and the related organ histopathology after successive administration of 92 days and 14 days′ recovery. Results: In each group, there was no significant changes in the outer appearance and behavior, the indexes of hematology, blood biochemistry, organ weight and coefficient, gross anatomical observation and histopathological examination. Conclusion: In the 55 times of clinical dose, JPZX has no significant long-term toxicity, no toxicity target organ and is relatively safe under clinical proposed dose.

Jianpizhixiening granule; Long-term toxicity; Rats

重慶市科學技術委員會科技計劃項目(編號:cstc2011ggC10003-37)——健脾止瀉寧顆粒藥理藥效再評價研究

陳犁(1963.07—),男,大學本科,正高級工程師,重慶希爾安藥業(yè)有限公司總經理,研究方向:藥物研究,Tel:(023)67893740,E-mail:1401228930@qq.com

周年華(1979.06—),男,大學本科,高級工程師,重慶研發(fā)副總經理,研究方向:中成藥新藥研發(fā),Tel:(023)67893754,E-mail:244279691@qq.com

R285.5

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.05.049