林善婷 鄭堯 胡庚東 裘麗萍 邴旭文 陳家長

摘要對近年來國內(nèi)外有關中草藥免疫活性物質(zhì)對魚類腸道菌群群落結構的影響進行了綜述，旨在為開發(fā)綠色高效、營養(yǎng)全面的飼料提供科學的理論依據(jù)。

關鍵詞中草藥；免疫活性物質(zhì)；腸道菌群群落

中圖分類號S917.1文獻標識碼

A文章編號0517-6611（2017）32-0094-05

Research Progress on the Effects of Immunoactive Substances from Chinese Medical Herbs on Intestinal Flora of Fish

LIN Shanting1，ZHENG Yao2，3，HU Gengdong2，3，CHEN Jiazhang1，2，3，4* et al（1.Wuxi Fishery College，Nanjing Agricultural University，Wuxi，Jiangsu 214081；2.Freshwater Fisheries Research Center，Chinese Academy of Fishery Sciences，Wuxi，Jiangsu 214081； 3.Laboratory of Quality & Safety Risk Assessment for Aquatic Products on Environmental Factors（Wuxi），Ministry of Agriculture，Wuxi，Jiangsu 214081；4.Key Laboratory of Quality and Safety Control for Aquatic Products，Ministry of Agriculture，Beijing 100141）

AbstractThe research progresses on the effects of immunoactive substances from Chinese medical herbs on the community structure of intestinal flora of fish at home and abroad in recent years were reviewed to give reference for developing green，high efficiency and nutrient feed.

Key wordsChinese medical herbs；Immunoactive substances；Intestinal microbial community

隨著無公害可持續(xù)化養(yǎng)殖和綠色、高效、無污染漁藥的發(fā)展，研究綠色生態(tài)、殘留無污染、無殘留、無公害的免疫增強劑已成為目前水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)的研究重點。由于中草藥具有來源廣、成本低、在動物體內(nèi)基本被完全代謝、綠色無污染、病原菌難以形成抗藥性等優(yōu)點，目前已有很多研究者將中草藥（或中草藥制劑）以飼料添加劑的形式添加在基礎飼料中并對水產(chǎn)動物進行飼養(yǎng)。魚類的腸道菌群群落種類及數(shù)量多，結構復雜，與魚類共生、互相影響，并且與魚類經(jīng)過長期的協(xié)同進化，在魚類腸道中形成一個特殊的腸道菌群動態(tài)平衡系統(tǒng)，發(fā)揮著營養(yǎng)消化、防御屏障和免疫調(diào)節(jié)等重要的生理功能，并且對魚類的抗病力及生長發(fā)育具有重要影響[1]。了解中草藥免疫活性物質(zhì)對魚體腸道菌群群落結構的藥理作用及影響機理，腸道菌群在機體內(nèi)的生理功能及其對魚類生長發(fā)育的作用，可根據(jù)魚類腸道菌群的組成特點及生理作用合理使用中草藥，以完善腸道菌群群落結構，最終提高魚類機體的營養(yǎng)代謝能力和免疫能力，提高養(yǎng)殖品種的品質(zhì)。筆者介紹了中草藥免疫活性物質(zhì)的主要成分及作用，闡述了魚類腸道菌群的組成及生理功能，并分析了中草藥免疫活性物質(zhì)對魚類腸道菌群的影響。

1中草藥免疫活性物質(zhì)的主要有效成分及作用

中草藥所含的免疫活性物質(zhì)主要包括中藥多糖、苷類、生物堿、有機酸、揮發(fā)油等，但每種有效成分對魚類腸道菌群群落結構的影響機制、作用機理及作用結果有所不同。

1.1多糖

國內(nèi)外對中藥多糖藥理作用的研究主要集中在激活細胞因子表達、抗腫瘤、調(diào)節(jié)血糖水平、抗氧化、調(diào)節(jié)腸道區(qū)系細菌等方面。靈芝多糖可激活白細胞介素（IL-1、IL-6、IL-1β）、干擾素（IFN-γ）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）和巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）等細胞因子的表達，增強機體免疫應答能力，進而達到抗腫瘤的效果[2]；因為靈芝多糖促進了Ca2+流入胰腺B細胞，促進胰腺B細胞合成并分泌胰島素，提高循環(huán)胰島素的水平，進而起到降血糖作用[3]。Du等[4]從板藍根中分離出一種新型雜多糖（RIWP），發(fā)現(xiàn)RIWP的預處理能有效延長細胞存活并抑制LPS刺激后鼠肺泡巨噬細胞中的活性氧（ROS）和脂質(zhì)過氧化反應的產(chǎn)生，并顯著抑制LPS誘導的小鼠一氧化氮（NO）、前列腺素E-2、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）的活性并增加肺泡巨噬細胞和將線粒體膜電位恢復至正常狀態(tài)。香菇多糖可以增加小鼠腸道中雙歧桿菌和乳酸菌的數(shù)量，并降低腸桿菌和腸球菌的數(shù)量。此外，香菇素增加了脾臟指數(shù)和淋巴細胞轉化率，即香菇多糖可調(diào)節(jié)消化不良小鼠的腸道菌群和免疫功能[5]。猴頭菇多糖可促進免疫球蛋白A的分泌，并激活腸道中的絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）和蛋白激酶B（AKT）的活性及其細胞信號轉導途徑，進而有效提高腸黏膜的免疫活性，改善腸道免疫系統(tǒng)的機制[6]。中藥多糖因其無毒、無殘留、副作用小、藥效高等優(yōu)點而備受免疫活性增強劑研究者的青睞。

1.2苷類

大多數(shù)中草藥中所含的原始苷類成分沒有藥物活性，需經(jīng)腸道細菌分解轉化為苷元后，才發(fā)揮其生理活性和藥理作用來改變腸道菌群結構，進而增強機體免疫功能。對正常BALB/c小鼠進行人參皂苷連續(xù)灌胃飼養(yǎng)，灌胃人參皂苷后小鼠腸道內(nèi)的熒光假單胞菌和丁酸梭菌的組成顯著改變，從而使小鼠腸道細菌的組成和數(shù)量發(fā)生明顯改變[7]。肉蓯蓉苷類化合物對體外活性氧自由基的生理抑制作用較強，可以明顯增強吞噬細胞的吞噬能力及促進免疫器官的發(fā)育[8]。芍藥苷具有抗炎癥、止痛、提高機體免疫力及抑制原發(fā)性肝癌細胞的激活等作用[9]。芒果苷具有清除機體自由基、抵抗細菌和病毒的侵襲和感染、抗腫瘤細胞的激活和擴散等方面的生理活性和藥理作用[10-13]。苷類原始成分不具有藥物活性且腸道上皮細胞不能直接將其吸收，但因其在腸道內(nèi)停留的時間長而能被腸道菌群分解并轉化為具有活性的苷元并發(fā)揮其藥物活性[14-17]。

1.3生物堿

大多數(shù)被醫(yī)學開發(fā)的生物堿作為治療劑使用時，其主要作用是誘發(fā)DNA損傷，誘導細胞凋亡，調(diào)節(jié)關鍵信號通路，抑制細菌生長，可作為抗增殖劑。長春花生物堿[18]、羅漢果生物堿[19]和紫杉醇生物堿[20]的作用主要是阻滯異常細胞的細胞周期，并增加癌細胞中的DNA損傷ROS的水平來誘導癌細胞凋亡，起到抗腫瘤的作用。羅漢果生物堿[19]和毛鉤藤生物堿[21]可激活p38 MAPKs信號通路，進而對癌細胞的生長、增殖、分化、遷移和凋亡起到調(diào)節(jié)作用。此外，番茄糖生物堿通過抑制NF-κB以劑量依賴的方式誘導凋亡癌細胞[22-23]。Hamasaki等[24]發(fā)現(xiàn)從中草藥葫蘆科的果實中提取的甲基喹諾酮生物堿可以抑制幽門螺桿菌（Helicobacter pylori）而不影響其他腸道菌群。天仙藤生物堿對念珠菌（Candida albicans）菌株和隱球菌屬（Cryptococcus）菌株具有抗真菌活性，且其中的水溶性小檗堿是最重要的抗真菌物質(zhì)之一[25]。從黃連中提取的小檗堿類生物堿對芽孢桿菌（Bacillus sp.）和大腸桿菌（Escherichia coli）具有抗菌活性，同時C2、C3、C9和C10部位的取代基幾乎對白僵菌（Beauveria bassiana）具有相同的作用[26]。

1.4有機酸

甘草酸可以提高小鼠盲腸中桿菌屬、脫硫弧菌屬、螺桿菌屬和嗜膽菌屬的相對豐度，降低擬桿菌屬和Anaerostipes屬的相對豐度，且可以改善小鼠腸道菌群結構，從而增強腸黏膜的防御屏障作用和機體免疫調(diào)節(jié)功能[27]。山楂酸具有抗氧化作用，可以降低大鼠內(nèi)源血漿脂質(zhì)過氧化物水平和對脂質(zhì)過氧化的敏感性[28]。此外，用山楂酸處理HT29結腸癌細胞72 h后，該細胞的基因毒性顯著增加且細胞周期發(fā)生停滯，導致癌細胞凋亡，從而發(fā)揮其抗腫瘤活性[29]。具有酚羥基的肉桂酸衍生物具有較強的自由基清除能力，是常用的抗氧化劑之一，肉桂酸衍生物還具有抗菌、抗病毒和抗真菌作用[30]。五味子酸能有效抑制PanHCV基因型進入肝癌細胞和原代人肝細胞，并能抑制HCV向鄰近細胞的擴散；在五味子有機酸的存在下，病毒粒子融合過程受損，主體膜流動性增加，減少體內(nèi)HCV感染，可作為抗病毒劑[31]。飼用有機酸作為飼料添加劑，可顯著增強機體免疫力，提高動物個體生長率和飼料利用率，改善機體健康狀況[32]。有機酸既不易使病原菌產(chǎn)生抗藥性，又能誘導特定宿主細胞合成與分泌對宿主本身無影響的抗菌肽，從而降解細菌的細胞膜，將其清除[33-35]。

1.5揮發(fā)性油

荊芥[36]揮發(fā)油能抗炎鎮(zhèn)痛，魚腥草揮發(fā)油能治療過敏性炎癥，且魚腥草揮發(fā)油通過抑制LPS對iNOS和TNF-α的刺激來阻止其表達，進而抑制NO和腫瘤壞死因子（TNF-α）的產(chǎn)生[37]。丁香揮發(fā)油具有防腐麻醉、抗氧化和抗菌作用，對細菌[如大腸桿菌（Escherichia coli）、金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）和傷寒沙門氏菌（Salmonella typhimurium）]和真菌[如尖孢鐮刀菌（Fusarium oxysporum）、黑曲霉（Aspergillus niger）和青霉菌屬（Penicillium）等具有很強的抑制作用[38-39]。Johnson等[40]研究了大蒜和橘子果實揮發(fā)性油混合物抗菌活性的協(xié)同效應，該混合物對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa）、傷寒沙門菌（Salmonella typhi）和白色念珠菌（Candida albicans）分離株等均具有抑制作用，且混合物的抗菌活性比單獨使用大蒜揮發(fā)油的效果好。

2魚類腸道菌群的組成及生理功能

魚類腸道菌群的種類和結構復雜多樣，且受基因遺傳、攝食方式、發(fā)育階段及生活環(huán)境等因素的影響，其種類組成、數(shù)量、結構變化以及分泌的消化酶類和免疫因子等對機體的營養(yǎng)消化、免疫應答反應等功能具有重要作用。了解魚類腸道菌群的結構特點及其在防御屏障、營養(yǎng)代謝及免疫調(diào)節(jié)等生理功能上的作用，可為魚類等水產(chǎn)養(yǎng)殖品種的綠色、無公害、生態(tài)養(yǎng)殖提供科學的理論基礎。

2.1魚類腸道菌群的組成

魚類腸道菌群主要包括不動桿菌屬（Acinetobacter）、氣單胞菌屬（Aeromonas）、乳酸菌（Lactococcus）、假單胞菌屬（Pseudomonas）、擬桿菌屬（Bacteroides）、梭狀芽孢桿菌（Clostridium Prazmowski）、梭桿菌屬（Fusobacterium）等[41]。在淡水魚腸道中氣單胞菌屬（Aeromonas）的數(shù)量最多，而在海水魚腸道中主要為弧菌屬（Vibrio）[42]。Li等[43]在研究團頭魴、青魚、異育銀鯽等不同食性的魚類時發(fā)現(xiàn)，變形桿菌、梭桿菌、厚壁菌門（Firmicutes）、藍細菌、不動桿菌屬為常駐菌群，而枯草芽孢桿菌（Bacillus subtilis）則根據(jù)魚類品種和攝食情況的不同而發(fā)生變化。頭孢桿菌屬被認為是草魚、鯉魚、鳙魚和鯽魚等魚類腸道中共有的微生物群，可能被認為是鯉科魚類中的核心菌屬[44-45]。Yan等[46]在草魚中發(fā)現(xiàn)，在大部分發(fā)育階段中頭孢桿菌屬（Cephalosporins）和氣單胞菌屬（Aeromonas）細菌在腸道中的數(shù)量龐大，而其他菌群隨著年齡的變化而變化，如草魚孵化1～4 d后腸道內(nèi)假單胞菌屬（Pseudomonas）的數(shù)量最多，孵化5～30 d后優(yōu)勢菌群變?yōu)檠挎邨U菌（Bacillus），而幼齡草魚則以擬桿菌屬（Bacteroides）為主。

2.2魚類腸道菌群的功能

2.2.1屏障功能。

魚類腸道中的細菌群落結構是魚類對生存環(huán)境的適應且在生活習性、生理功能等影響下經(jīng)長期的歷史進化而形成的。有益菌群在數(shù)量和結構上相互制約并形成一道防御屏障，抵御外來病原體對魚類的危害，抑制有害菌群的增殖和生長，增強魚類的免疫力。Bergh[47]研究表明，與宿主互利共生的細菌在宿主體表和腸道黏膜內(nèi)增殖生長形成細菌簇，成為抵御致病菌侵襲、感染和增殖生長的防御屏障。

2.2.2營養(yǎng)功能。

腸道菌群在魚類腸道營養(yǎng)代謝過程中發(fā)揮重要的生理功能，其分泌某些酶類能在很大程度上促進腸道對食物的消化分解。正常魚類腸道菌群所合成分泌的多種消化酶（如分解代謝三大營養(yǎng)物質(zhì)或其他營養(yǎng)物質(zhì)的酶）是促進魚類更好地消化腸道底物、吸收其營養(yǎng)的重要保障。Ramirez等[48]在研究漠斑牙鲆（Paralichthys lethostigma）、豬仔魚 （Astronotus ocellatus）和神仙魚（Pterophyllu mscalare）的腸道菌群組成和結構時發(fā)現(xiàn)有專性厭氧菌，該菌能產(chǎn)生磷酸酶、酯酶、糖苷酶等多種消化酶，提高魚類的消化能力。Rawls 等[49]研究表明，無菌斑馬魚在饑餓狀態(tài)下，某些與脂肪代謝有關的基因轉錄表達活躍，能合成并分泌更多的脂肪酶來分解脂肪。Bairagi等[50]將具有細胞外纖維素分解和淀粉分解活性的枯草芽孢桿菌（Bacillus subtilis）和環(huán)狀芽孢桿菌（B.circulans）接種配制的魚飼料中，與對照組相比，在生長速率、飼料轉化率、蛋白質(zhì)效率比和表觀凈蛋白質(zhì)利用率的基礎上，含有接種菌的飼料在試驗魚苗中表現(xiàn)更好，且α-淀粉酶的活性隨日糧處理水平的提高而增加，即在飼料中接種腸道細菌在一定程度上能提高魚類的消化能力。

2.2.3免疫功能。

腸道菌群分泌的有關酶類和免疫因子可以提高機體免疫力，對機體進行免疫調(diào)節(jié)。吳金鳳等[51]認為，放線菌屬、黃桿菌屬（Flavobacterium）和芽孢桿菌屬（Bacillus）等有益菌的種類和數(shù)量在發(fā)病的凡納濱對蝦（Litopenaeus vannamei）腸道內(nèi)明顯降低，而梭狀芽孢桿菌和脫硫弧菌的數(shù)量在發(fā)病對蝦腸道中明顯增多，且發(fā)病對蝦腸道中菌群種類和數(shù)量低于健康對蝦。張梁等[52]以光合細菌作為飼料添加劑，與飼料混合后對草魚進行投喂，結果發(fā)現(xiàn)草魚能分泌更多的免疫相關酶，提高了魚體免疫力。Liu 等[53]發(fā)現(xiàn)在鯰魚飼料中添加枯草芽孢桿菌（Bacillus subtilis）可以明顯提高鯰魚的生長速度、抗病力和免疫調(diào)節(jié)能力。Pérez等[54]發(fā)現(xiàn)將乳酸乳桿菌、乳酸乳球菌或腸系膜細菌等虹鱒腸道微生物添加在飼料中喂養(yǎng)虹鱒，能提高沙門氏菌攻毒后虹鱒的存活率，說明此類定殖于腸道的微生物能拮抗腸道中致病菌或霉菌種群。定殖于腸道的益生菌可以提高吞噬細胞的吞噬活性，發(fā)揮吞噬作用，負責抗體產(chǎn)生前炎癥反應的早期活化。此外，還可激活補體系統(tǒng)，啟動生物化學反應的級聯(lián)，伴隨著活性介質(zhì)的產(chǎn)生，其通過細胞膜裂解和非特異性炎癥介質(zhì)的激活從而使抗原消除。

安徽農(nóng)業(yè)科學2017年

3中草藥免疫活性物質(zhì)對魚類腸道菌群的影響

水產(chǎn)動物大多以機體的屏障作用、吞噬細胞的吞噬作用以及組織和體液中的免疫因子等非特異性免疫為主，在抵抗病原體侵襲、感染和免疫調(diào)節(jié)中非特異性免疫發(fā)揮著重要作用。中草藥大多以飼料添加劑的形式添加到水產(chǎn)動物的飼料中，在與腸道菌群的相互作用下代謝分解為藥用成分，進而改善腸道菌群的組成，提高水產(chǎn)動物營養(yǎng)代謝與免疫應答能力，促進生長發(fā)育。

將不同配方的復方中草藥添加在飼料中，飼喂山女鱒（Oncorhynchus masou masou）[55]、羅非魚（O.aureus）[56]、紅笛鯛（Lutjanus sanguineus）[57]、草魚[58]，試驗組魚的腸道菌群均發(fā)生了變化。試驗組山女鱒的腸道菌群增加了假單胞菌屬（Pseudomonas）、嗜冷桿菌屬（Psychrobacter）、微桿菌屬（Microbacterium）、巨型球菌屬（Macrococcus）、伯克霍爾德氏菌屬（Burkholderia）、櫛桿菌屬（Arthrobacter），且泛菌屬（Pantoea）的數(shù)量明顯增加并成為優(yōu)勢菌群，改善了山女虹鱒腸道菌群組成和數(shù)量，促進了山女虹鱒的營養(yǎng)代謝和生長發(fā)育[55]。湯菊芬等[56]研究表明試驗組羅非魚（O.aureus）腸道菌群中的雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌群的多樣性增加，進而抑制了大腸桿菌生長，從而有效促進了羅非魚的生長。同樣地，將復方中草藥添加在飼料中可使紅笛鯛（Lutjanus sanguineus）腸道內(nèi)菌群數(shù)量及種類多樣性增加，并抑制了大腸桿菌和弧菌屬的增殖和生長[57]。將復方中草藥添加在飼料中投喂的草魚（Ctenopharyngodon idellus）腸道菌群中不再出現(xiàn)正常草魚腸道內(nèi)原有的瓊氏不動桿菌、氣單胞菌和球菌，同時試驗組草魚腸道內(nèi)產(chǎn)吲哚黃桿菌、產(chǎn)堿假單胞菌的數(shù)量增多并成為優(yōu)勢菌群[58]。然而，并不是所有中草藥都能增加魚類腸道內(nèi)有益菌群的數(shù)量，如草魚攝入一定濃度的穿心蓮[59]、大黃[60]可降低草魚腸道內(nèi)某些優(yōu)勢菌群的數(shù)量，會對草魚腸內(nèi)優(yōu)勢菌群結構產(chǎn)生影響。較高濃度的穿心蓮[59]和藥用大黃[60]對草魚腸道內(nèi)優(yōu)勢菌群中的氣單胞菌屬（Aeromonas）革蘭氏陰性菌的生長均有抑制作用，而對另一優(yōu)勢菌群腸桿菌屬（Enterobacteriaceae）的生長沒有影響，從而使草魚腸道內(nèi)優(yōu)勢菌群的組成結構發(fā)生改變。中草藥中所含的免疫活性物質(zhì)能改變魚類腸道內(nèi)有益優(yōu)勢菌群的組成結構，增加有益優(yōu)勢菌群的數(shù)量，可能是因為腸道菌群將中草藥中的免疫活性物質(zhì)代謝分解后其代謝產(chǎn)物有利于有益菌群的生長，并能抑制致病菌的增殖，進而使有益菌分泌更多的消化酶來促進腸道消化功能，提高消化率，抵御病原菌的侵襲，增強抗病力，促進其生長。

4存在問題及展望

魚類因其年齡、性別、食性、生活習性和發(fā)育階段等差異，腸道內(nèi)菌群組成有所不同，進而造成腸道菌群分泌的酶類或某些物質(zhì)不同，從而導致魚類對腸道底物的代謝機制、途徑及代謝產(chǎn)物不同，因此今后還需對不同年齡、性別、生活習性等魚類的腸道菌群群落結構的模型進行深入研究。腸道菌群與中草藥免疫活性物質(zhì)之間呈現(xiàn)協(xié)同或拮抗作用，即腸道菌群將中草藥免疫活性物質(zhì)轉化為具有不同生物利用度和其前體生物活性/毒性的代謝物，中草藥代謝物能改善腸道菌群的組成，從而改善其功能障礙及相關病理狀況[61]。

中草藥中含有許多有藥物活性的成分，而每種免疫活性成分與腸道菌群群落結構之間的作用機制和作用規(guī)律尚不清楚。中草藥因其生長環(huán)境不同，采集季節(jié)和時間不同，采集后的處理方法不同，導致其中的免疫活性成分差異較大。缺乏嚴格的質(zhì)量控制標準，就難以生產(chǎn)出質(zhì)量安全、性能穩(wěn)定的產(chǎn)品，因此有關部門應盡快制定出完整、全面的標準和規(guī)范，進一步規(guī)范產(chǎn)品，提高質(zhì)量。此外，對中草藥的使用周期并不清楚，如何在最短時間內(nèi)使用最低劑量的中草藥達到最佳的藥用效果，每種中草藥或復方中草藥制劑的使用時間、適合范圍、使用療程、是否有休藥期等還需要進一步研究。

中草藥采集后對如何加工成藥效高、安全無毒、性能穩(wěn)定的產(chǎn)品的加工工藝流程尚不確定，需進一步研究。鐘全福等[62]的中西藥聯(lián)合抗菌試驗結果表明，中西藥聯(lián)合能顯著提高對病原菌的抑制能力。但因不同配方的中西聯(lián)合藥物對同一菌株的抑制能力不同，如中草藥聯(lián)合慶大霉素比中草藥聯(lián)合四環(huán)素、諾氟沙星對魯氏不動菌的抑制能力更強，所以還需進一步研究各菌株對聯(lián)合藥物的敏感性，以確定中西藥的最佳配合比例。與傳統(tǒng)的免疫增強劑相比，我國中草藥資源豐富多樣、分布廣、來源方便、成本低，其免疫活性物質(zhì)不僅免疫效果好，而且殘留低、綠色無污染，符合安全、無毒的水產(chǎn)免疫增強劑的開發(fā)標準，具有廣闊的開發(fā)前景。

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