仉曉燕 李靖

摘要 目的：系統(tǒng)評價中西醫(yī)結合治療小兒原發(fā)性腎病綜合征的療效。方法：計算機檢索2006年至2016年CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、Sinomed、Pubmed數(shù)據(jù)庫，手工檢索納入文獻的參考文獻及2016年下半年10種相關中文期刊，查找以中西醫(yī)結合方式治療小兒原發(fā)性腎病綜合征的隨機對照試驗（RCT），按納入選標準和排除標準篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量后，采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。結果：1）共納入19篇文獻，1 466例患者，其中治療組754例，對照組712例，各研究均明確指出基線均衡，具有可比性。2）Meta分析結果顯示：中西醫(yī)結合治療小兒原發(fā)性腎病綜合征在提高臨床療效（RR=1.27，95%CI[1.20，1.35]）、減少24 h尿蛋白定量（UTP）（SMD=-0.71，95%CI[-0.84，-0.59]）、升高血漿白蛋白（ALB）（SMD=0.90，95%CI[0.70，1.10]）、降低血脂TC：MD=-1.49，95%CI[-1.96，-1.01]；TG：SMD=-0.71，95%CI[-1.01，-0.41]）、減少不良反應（OR=0.16，95%CI[0.10，0.27]）及降低復發(fā)率（RR=0.49，95%CI[0.37，0.64]）等方面明顯優(yōu)于單純西藥治療，其差異具有統(tǒng)計學意義。結論：當前證據(jù)表明，以中西醫(yī)結合治療小兒原發(fā)性腎病綜合征較單純西藥治療具有明顯優(yōu)勢，但受納入研究的數(shù)量和質量上的限制，以上結論仍需開展更多高質量的研究予以驗證。

關鍵詞 小兒；原發(fā)性腎病綜合征；隨機對照試驗；系統(tǒng)評價；Meta分析

Abstract Objective：To systematically review the efficacy of the integrated Chinese and western medicine treatment for primary nephrotic syndrome in children. Methods：Papers on databases including CNKI （2006-2016）， VIP （2006-2016） WanFang （2006-2016）， Sinomed （2006-2016） and PubMed （2006-2016） were searched to identify the randomized controlled trials（RCTs） on integrated Chinese and western medicine treatment for primary nephrotic syndrome in children. According to the inclusion and exclusion criteria， the data of those papers were extracted， their quality were assessed. Then meta-analysis was performed using RevMan5.3 software. Results：A total of 19 papers involving 1466 patients were included （754 in the treatment group and 712 in the control group）. Baseline data of the studies were comparable. The results of the meta-analysis indicated that integrated Chinese and western medicine therapy were superior to conventional glucocorticoid treatment in improving efficacy（RR=1.27，95%CI[1.20，1.35]）， decreasing 24 h′s UTP（SMD=-0.71， 95%CI[-0.84，-0.59]）， elevating（ALB） （SMD=0.90， 95%CI[0.70， 1.10]）， increasing TC：MD=-1.49， 95%CI[-1.96，-1.01]；TG：SMD=-0.71，95%CI[-1.01，-0.41]）， reducing adverse reactions（OR=0.16，95%[0.10，0.27]， and reducing relapse rate （RR=0.49，95%CI[0.37，0.64]）. Conclusion：Meta-analysis results suggested that the efficacy of the integrated Chinese and western medicine treatment for primary nephrotic syndrome in children is better. Because of the limited quantity and quality of the included studies， the above conclusion still needs to be verified by conducting more high-quality studies.

Key Words Children； Primary nephrotic syndrome； Randomized controlled trials； Systematic review； Meta-analysis

中圖分類號：R2-031；R692文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.06.060

原發(fā)性腎病綜合征（Primary Nephrotic Syndrome，PNS）是由多種原因引起的腎小球濾過膜屏障受損的一組臨床征候群，臨床以大量蛋白尿、低蛋白血癥、水腫及高脂血癥為主要表現(xiàn)，是小兒常見的腎臟疾病之一，占同期住院泌尿系統(tǒng)疾病患兒的21%[1]。西醫(yī)治療以腎上腺皮質激素（簡稱激素）和（或）免疫抑制劑為主，雖取得一定療效，但長期應用不良反應明顯，并且易產(chǎn)生激素依賴或抵抗。據(jù)報道，經(jīng)過激素治療后，約90%[2]的患兒病情緩解，但80%[3]的患兒存在復發(fā)，其中60%[4]反復復發(fā)或產(chǎn)生激素依賴，使得以激素為主的西醫(yī)治療出現(xiàn)了瓶頸[5]。

腎病綜合征屬中醫(yī)水腫病“陰水”的范疇[6]，中醫(yī)藥在治療該病方面具有豐富的經(jīng)驗，近些年的研究表明中醫(yī)藥聯(lián)合激素治療，在提高臨床療效、減輕或避免激素的不良反應、保護腎上腺皮質功能、減少或避免復發(fā)等方面，均表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢[7-9]。本研究對中西醫(yī)結合治療小兒PNS進行系統(tǒng)評價及Meta分析，以了解目前的治療現(xiàn)狀，以期為臨床治療該病提供循證醫(yī)學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 本次檢索的文獻來源于在國內外各醫(yī)學期刊上已發(fā)表的，時間在2006-2016年，有關中西醫(yī)結合治療小兒PNS的隨機臨床對照試驗的文獻（包括學位論文），檢索分為計算機檢索和手工檢索。

1.1.1 計算機檢索 檢索2006-2016年CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、Sinomed、Pubmed、The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫。

1.1.2 手工檢索 檢索所納入文獻的參考文獻以及2016年下半年相關雜志，有《中國中西醫(yī)結合腎病雜志》《中華腎臟病雜志》《腎臟病與透析雜志》《新中醫(yī)》《中醫(yī)雜志》《中醫(yī)兒科雜志》《中國兒科循證醫(yī)學》《臨床薈萃》及《四川中醫(yī)》等9種中文期刊。

1.1.3 文獻方式 以主題詞為途徑，中文檢索詞為兒童、小兒、原發(fā)性腎病綜合征，英文檢索詞為Primary Nephrotic Syndrome。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 隨機臨床對照試驗（RCTs），文種不限。

1.2.2 研究對象 研究對象：年齡≤18歲，且根據(jù)公認的、權威的診斷標準明確診斷為腎病綜合征的患兒。

1.2.3 干預措施 治療組給予中草藥或中藥制劑（包括中藥提取物、單味藥或中藥復方，劑型包括中成藥制劑、煎劑以及注射液；給藥途徑包括口服、靜脈、灌腸）聯(lián)合西藥（激素和（或）免疫抑制劑等）；對照組不用中藥，常規(guī)西藥激素和（或）免疫抑制劑治療。

1.2.4 質量評價標準 對文獻的風險偏倚評估采用Cochrane手冊中針對RCT的偏倚風險評估工具進行[12]，評估內容包括是否采用恰當?shù)碾S機方案，隨機分組方法是否合理，隨機分配方案是否隱藏，是否采用了盲法，是否存在選擇性報告及不完整結局報告，其他偏倚（包括是否具備明確的納入與排除標準，基線資料是否可比，資金支持與利益沖突）等方面。評價結果需要綜合判斷，分為低偏倚風險（即大多數(shù)研究該結局指標的偏倚風險均低）、偏倚風險不確定（大多數(shù)研究該結局指標的偏倚風險低或不清楚）、高偏倚風險（高偏倚風險的信息比例足以影響研究結果的解釋），文獻質量評價的最終結果由兩人商議決定。

1.3 排除標準 1）半隨機及假隨機；2）研究對象為繼發(fā)性腎病綜合征如膜性腎病、感染后腎小球腎炎、狼瘡性腎炎、紫癜性腎炎、乙型肝炎相關性腎病、表現(xiàn)為腎病綜合征的慢性腎小球腎炎等；先天性腎病綜合征患兒；3）重復收錄的文獻，只保留信息全面、發(fā)表年份早、樣本量大的一篇；4）回顧性的、沒有設置正確治療對照的的文獻；5）無法獲取四格表資料的文獻。

1.4 診斷標準

1.4.1 主要療效指標 1）臨床總有效率：根據(jù)《中藥新藥治療腎病綜合征臨床研究指導原則》[10-11]中規(guī)定：中西醫(yī)結合治療小兒PNS的近期療效評價標準如下。完全緩解：尿蛋白檢測3次以上均陰性，24 h UTP<0.2 g，血清白蛋白水平正?；蚪咏?；顯著緩解：24 h UTP檢測3次以上均<1.0 g，尿蛋白和血漿白蛋白水平明顯改善；部分緩解：24 h UTP檢測3次以上均<2.0 g，尿蛋白和血漿白蛋白水平在一定程度上有改善；無效：尿蛋白和血漿白蛋白水平無改善。其中完全緩解、顯著緩解、部分緩解視為治療有效，剩余為治療無效；2）24 hUTP。

1.4.2 次要療效指標 血漿白蛋白、總膽固醇、三酰甘油、水腫消退時間，復發(fā)率等。

1.4.3 安全性指標 治療及隨訪期間不良反應發(fā)生率，若隨訪時間不同，本文采用最長隨訪期限的結果。

1.5 資料提取 資料的提取根據(jù)預先制定好的資料提取表來提取，提取內容為納入研究的基本信息（包括文獻名稱、病例數(shù)、性別、平均年齡、平均病程）、治療措施、結局指標、隨訪時間等。

1.6 統(tǒng)計分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進行統(tǒng)計分析，二分類資料的統(tǒng)計效應量采用相對危險度（Relative Risk，RR）及其95%可信區(qū)間（Confidence Interval，CI）；連續(xù)性變量的統(tǒng)計效應量則根據(jù)其是否采用相同的測量尺度而分別采用均數(shù)差（Mean Difference，MD）、標準化的均數(shù)差（Standared Mean Difference，SMD）及其95%可信區(qū)間（Confidence Interval，CI）。

1.7 異質性檢驗及效應模型的選擇 Meta分析采用的統(tǒng)計分析模型取決于不同研究間變異程度的大小，若P≦0.10（I2>30%），說明各研究之間存有異質性，在對異質性進行分析和處理后，若仍然無法消除，則應選用隨機效應模型（Random Effect Model，RE）；若P>0.10（I2≤30%），則說明各研究間具有同質性，則應采用隨機效應模型（Fixed Effect Model，F(xiàn)E）進行Meta分析。

1.8 敏感性分析 敏感性分析是假設一定的條件下檢查所獲結果是否穩(wěn)定的方法，意義在于發(fā)現(xiàn)影響研究結果的主要因素及產(chǎn)生不同結論的原因。敏感性分析的方法可通過改變某些可能影響結果的重要因素如納入研究的文獻質量、效應量的選擇以及統(tǒng)計方法（隨機效應或固定效應模型），以觀察合成結果和同質性是否發(fā)生變化，從而判斷結果的穩(wěn)定性和強度。若一致則表明此Meta分析得出的結果穩(wěn)定，結論可靠，反之，則結果不穩(wěn)定，結論可靠性差。本研究通過變換RE和FE，RR和OR，SMD和MD以及排除結果異常的研究進行敏感性檢驗。

1.9 發(fā)表偏倚分析 發(fā)表偏倚對Meta分析結果的真實性和可靠性影響很大，尤其當入選Meta分析的研究以小樣本為主時，發(fā)表偏倚常使合并的效應量被高估，甚至使結論逆轉，從而產(chǎn)生誤導。倒漏斗圖是最常用的判斷是否存在發(fā)表偏倚的方法，其基本思想是每個納入研究效應量的精度隨樣本量的增加而增加，以效應值為橫坐標，樣本量為縱坐標，做散點圖，如果沒有發(fā)表偏倚，則倒漏斗圖基本對稱；如果存在發(fā)表偏倚則倒漏斗圖不完全對稱或不完整。當然，影響對稱性的還有其他因素（比如異質性等），其缺點是當納入研究數(shù)量較少時，無法判斷對稱性[13]。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 見圖1。

2.2 納入研究表

2.2.1 納入研究概況 共納入19[14-32]篇文獻，各文獻均提及基線均衡，具有可比性，所有病例均給予激素和（或）免疫抑制劑，治療組在對照組的基礎上加中藥治療，其中1[28]篇為外用灌腸，余18篇為口服，只有6篇文獻提到隨訪時間，最長的3年[27]。見圖2。

2.2.2 方法學質量評價 本研究納入的19[14-32]篇文獻，全部為中文文獻，其中7篇[14-20]提到采用隨機數(shù)字表法，1篇[21]采用計算機編號，其余文獻中只提到隨機2個字，但均未詳細說明隨機序列產(chǎn)生的方法。19篇文獻均未提及分配方案的隱藏及盲法，1篇[21]報道了退出病例，其不完整結局報告不影響效應值，2篇[16，23]有名確的納排標準，2篇[18，22]提到基金資助。高質量的文獻只有2篇[16，18]。見圖3。

2.3 總有效率的Meta分析 本研究通過對中西醫(yī)結合治療小兒PNS的RCTS做Meta分析，結果表明，以中西醫(yī)結合方式治療小兒PNS比單純西藥治療在提高臨床療效、減少24 hUTP、升高血漿白蛋白、降低血脂、減少不良反應以及減少復發(fā)率等方面都有明顯優(yōu)勢。見圖4—圖10。

2.4 異質性的分析與處理 中西醫(yī)結合治療小兒PNS在降低TC、升高血ALB的Meta分析異質性分別為，I2=91%，I2=63%，提示異質性較大，排除樣本量較小的耿海云（23/19），賀秋紅（21/21）后，仍未消除異質性。

Meta分析的異質性包括臨床異質性、方法學異質性和統(tǒng)計學異質性[33]。臨床異質性指研究對象不同、干預措施不同，及結局指標不同所導致的變異；方法學異質性指試驗設計、質量方面的差異引起；統(tǒng)計學異質性指不同試驗間被估計的治療效應的變異[33]。以上試圖尋找異質性的來源，但未成功，因各研究具有臨床同質性（病程、年齡、性別等方面基線可比），故初步考慮異質性源于方法學及統(tǒng)計學異質性，故采用隨機效應模型。

2.5 發(fā)表偏倚 以中西醫(yī)結合及西醫(yī)治療小兒PNS對提高臨床療效、ALB，及減少24 hUTP，TC、TG、不良反應、復發(fā)率的結果做倒漏斗圖，進行發(fā)表偏倚分析。結果提示提高臨床療效、減少24 hUTP、減少不良反應及復發(fā)率的發(fā)表偏倚倒漏斗圖大致對稱，表明這3方面納入的文獻發(fā)表偏倚可能性小，故結論可靠。見圖9-圖12。在升高血ALB、降低TC方面倒漏斗圖不對稱，提示存在發(fā)表偏倚，這可能與納入研究的樣本量小、方法學質量太低及未納入未發(fā)表結果有關，也可能受其他因素影響，比如異質性。降低TG的Meta分析納入3篇[26，30-31]文獻，無法判斷是否對稱，因此未進行倒漏斗圖分析。

2.6 敏感性分析 有1篇文獻[21]報道了退出病例，故將其作為結果異常的研究進行最差情況的演示分析，結果顯示：在臨床療效、ALB、TC、復發(fā)率4個方面，刪除后和刪除前的效應量值分別為：1.27[1.20，1.34]、0.95[0.76，1.14]、-1.32[-1.89，-0.74]、0.52[0.38，0.71]/1.27[1.20，1.35]、0.90[0.70，1.10]、-1.26[-1.79，-0.72]、0.54[0.41，0.70]，由此可見，該文獻刪除前后效應量沒有實質的差異，提示本Meta分析結果較為穩(wěn)定，研究結果可信度高。變換不同的統(tǒng)計方式和效應模型（結果見表3），其結果顯示變換后也未能從本質上改變Meta分析的結果，因此，本研究結果穩(wěn)定，可信度高。

3 討論

3.1 本研究的意義 本研究對近10年來中西醫(yī)結合治療小兒PNS的RCTS進行全面收集，并做Meta分析研究，結果表明中西醫(yī)結合治療小兒PNS在提高療效、升高血ALB、減少24 hUTP、降低血脂、復發(fā)率，減少不良反應等方面都較單純西醫(yī)治療有優(yōu)勢。為日后中西醫(yī)結合治療小兒PNS提供了循證學依據(jù)。中醫(yī)藥治療小兒PNS的積極作用主要表現(xiàn)在以下3個方面。

3.1.1 增效 中醫(yī)藥治療小兒PNS在減輕水腫、減少蛋白尿、改善高凝狀態(tài)，降低血脂、增強免疫力、及保護腎功能方面有積極作用。NS屬于中醫(yī)學尿濁、水腫等范疇，水腫病首載于《黃帝內經(jīng)》，稱其為“水病”“水”“腫脹”等。朱丹溪將水腫分為“陽水”和“陰水”2大類，從而使水腫的病因病機和證候學說得到完善。水不自行，賴氣以動，故水腫一證，是全身氣化功能失調的一種體現(xiàn)。具體而言，水腫發(fā)病的基本病機為脾失運化，肺失通調，腎失溫煦及開闔失司，三焦氣化不利。《金貴要略·水氣病脈證并治》提出“血不利則為水，名曰血分”，故水、氣、血三者關系失調也是NS發(fā)病的關鍵。因此，中醫(yī)治療NS多以健脾益腎利水為原則，同時注重協(xié)調水、氣、血三者之間的關系。治療大法以補脾益腎，活血化瘀，清熱利濕為主。

補脾益腎法，腎為先天之本，主水，主封藏，脾為后天之本，脾能制水，脾主升清。蛋白屬于精微物質，其從尿中流失，中醫(yī)認為病機為脾失升清，腎失封藏；水腫的病機亦責之脾腎，因此補脾益腎可減少蛋白尿，減輕水腫。此外，健脾補腎可培補先天、后天之本，增強體質?，F(xiàn)代研究也證明[34]，具有健脾益腎功能的中藥大多能提高機體非特異性免疫功能，增強機體抗病能力?；钛龇?，腎病綜合征患者由于血脂升高、低蛋白血癥及利尿劑的使用等原因可致血液黏稠度增高，血液呈高凝狀態(tài)。中醫(yī)認為“久病入絡，久病必瘀”，因此，歷代許多醫(yī)家認為[35-36]，活血化瘀大法必須貫穿于NS整個治療過程的始終。常用藥物有桃仁、紅花、三棱、莪術、川芎、牡丹皮、丹參、益母草、穿山甲、全蝎、蜈蚣等，不僅能活血化瘀通絡，還可降低血脂，抗血小板聚集，防止血栓形成，改善腎臟血液循環(huán)，減輕腎臟病理損害，改善預后，促進腎臟病變早日康復[8]。

清熱利濕法，腎臟病是一種免疫反應性疾病，常因上呼吸道感染而誘發(fā)或加重，劉寶厚等通過研究表明[37]，感染與免疫反應在中醫(yī)方面屬濕熱，兩者病因相同，只是中西醫(yī)在理論上解釋有所不同，因此主張在NS治療全程中，清熱利濕大法也必須貫穿始終，提出“濕熱不除，蛋白難消”的理論，因此清熱利濕可減少蛋白尿，減少復發(fā)。

3.1.2 減毒 中醫(yī)藥與激素合用可減輕激素的不良反應。激素不良反應的產(chǎn)生是由于外源性激素反饋抑制下丘腦—垂體一腎上腺皮質（HPA）功能，以致HPA軸功能紊亂所致[38]。在激素的使用過程中，隨著療程和劑量的變化，其藥理反應和不良反應也不同，中醫(yī)藥的特色在于通過分期論治來減輕或避免激素帶來的不良反應。1）在大劑量激素初始期，由于大劑量激素蓄積，易出現(xiàn)類腎上腺皮質功能亢進的表現(xiàn)（如滿月臉、水牛背、痤瘡等柯興癥），中醫(yī)認為外源性超生理劑量的激素的不良反應類同于“壯火”[39]，火旺傷陰，因此長期大劑量使用可耗傷陰精，導致陰虛火旺的表現(xiàn)，中醫(yī)治以滋陰清熱解毒可緩解；2）撤減激素期，由于HPA軸受負反饋抑制，出現(xiàn)腎上腺功能不全或腎上腺萎縮，中醫(yī)認為生理劑量的激素發(fā)揮“少火生氣”的作用[39]，此階段生理劑量的激素分泌減少，中醫(yī)辨證出現(xiàn)氣陰兩虛的表現(xiàn)，予益氣養(yǎng)陰法可緩解；3）停用或小劑量維持期，HPA軸功能紊亂，陰損及陽，此階段中醫(yī)癥候表現(xiàn)為陰陽兩虛，予陰陽雙補可防止病情“反跳”。

研究表明[40]，補腎藥有類激素樣作用，而無外源性激素的不良反應，能有效地保護外源性激素對神經(jīng)內分泌系統(tǒng)的免疫抑制功能，同時可拮抗外源性激素對垂體—腎上腺皮質軸系統(tǒng)的反饋抑制作用，減輕皮質萎縮，防止激素所致下丘腦—垂體—腎上腺皮質軸功能紊亂，從而減輕或避免激素不良反應[41]。

3.1.3 減少復發(fā) 中醫(yī)藥通過清熱利濕，避免感染，減少抗原抗體復合物的形成；健脾益腎，增強抗病能力；活血化瘀，改善腎臟循環(huán)，保護腎功能。均可減少PNS的復發(fā)。

3.2 本研究的局限性 Meta分析及循證醫(yī)學研究對納入的研究要求較高，要求高質量、大樣本的RCTs，但本Meta分析納入19[14-32]篇文獻多數(shù)為低質量研究，文獻均提及“隨機”，但只有其中7篇[14-20]篇提到隨機數(shù)字表法，1篇[21]篇采用計算機編號，且除外2篇[16，23]，都沒有明確的納入及排除標準，均未描述分配方案的隱藏及盲法。樣本量在21～80不等。因此，本研究仍需開展設計規(guī)范的大樣本、多中心的隨機雙盲對照試驗以進一步驗證。

3.3 問題與展望 成人PNS長期應用激素治療易產(chǎn)生的不良反應主要為腎上腺皮質功能亢進（柯興癥）、代謝異常、感染、骨質疏松、精神異常等。然而，小兒與成人體質不同，其具有“臟腑嬌嫩，形氣未充，生機勃勃，發(fā)育迅速”的生理特點[42]，其激素不良反應與成人也不完全相同。兒童長期應用激素可抑制生長激素的分泌，造成負氮平衡，以及減少腸道鈣吸收，促進腎臟鈣排泄，抑制成骨細胞增生，促進其凋亡，從而抑制新骨的形成，最終影響兒童生長發(fā)育；此外內源性激素可調節(jié)中樞神經(jīng)的功能，對記憶、情緒等高級中樞的活動起重要作用，長期大量激素使神經(jīng)元退化或破壞，致大腦發(fā)育受阻[43]，可影響兒童神經(jīng)系統(tǒng)的功能，如智力、記憶力、專注力下降等。本研究納入的文獻中，報道了激素不良反應的只有4篇[14，16，24，32]，但因其隨訪時間較短只報道了柯興綜合征、感染、痤瘡等方面。因此，在日后研究中可增加隨訪時間，加大對小兒生長發(fā)育、神經(jīng)系統(tǒng)等方面的關注，為日后激素的合理應用及不良反應的減輕或避免提供參考。

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（2016-09-12收稿 責任編輯：張文婷）