陳 漢尹夢笛呂筱航張高福王 墨陽海平李 秋

1.重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院腎內科 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室（重慶 400014）；2.成都市第三人民醫(yī)院兒科（四川成都 610031）

兒童初發(fā)原發(fā)性腎病綜合征伴高凝狀態(tài)57例臨床分析

陳 漢1尹夢笛2呂筱航1張高福1王 墨1陽海平1李 秋1

1.重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院腎內科 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室（重慶 400014）；2.成都市第三人民醫(yī)院兒科（四川成都 610031）

目的探討兒童初發(fā)原發(fā)性腎病綜合征（PNS）伴高凝狀態(tài)的臨床特征、影響因素。方法回顧分析57例初發(fā)PNS患兒的臨床資料，并對高凝狀態(tài)組、非高凝狀態(tài)組，以及20例正常對照組的臨床特征及治療情況進行比較，同時分析高凝狀態(tài)下單純型腎病組（SNS）和腎炎型腎病組（NNS）的差異，并進行相關性分析。結果57例患兒中，高凝狀態(tài)組50例，非高凝狀態(tài)組7例，兩組間性別、年齡及臨床表現(xiàn)差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；高凝狀態(tài)組的血小板數(shù)目（PLT）、血小板壓積（PCT）、白蛋白（Alb）、纖維蛋白原（Fib）、D-二聚體（D2）與正常對照組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；高凝狀態(tài)組和非高凝狀態(tài)組在PLT、Fib、D2、補體C4水平差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。50例高凝狀態(tài)患兒中，SNS組（32例）和NNS組（18例）的HCT、TC、LDL、PT、補體C3水平差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；HCT與補體C3呈顯著正相關（r=0.30，P＜0.05），PLT與其他指標無顯著相關性（P＞0.05）。57例患兒經(jīng)治療后無血栓事件發(fā)生，病情好轉。結論初發(fā)PNS患兒多伴有不同程度的高凝狀態(tài)，PLT、Fib、D2可作為高凝狀態(tài)嚴重程度的參考指標，補體系統(tǒng)激活與高凝狀態(tài)發(fā)生發(fā)展可能相關。

原發(fā)性腎病綜合征； 高凝狀態(tài)； 兒童

高凝狀態(tài)又稱血栓前狀態(tài)，是兒童原發(fā)性腎病綜合征（primary nephrotic syndrome，PNS）常見的并發(fā)癥，目前對于高凝狀態(tài)與兒童PNS發(fā)生發(fā)展關系認識較少，同時對高凝狀態(tài)的干預及治療缺少共識。為此，對重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院腎內科住院的57例初發(fā)PNS伴高凝狀態(tài)患兒的臨床特征進行探討，旨在了解兒童PNS伴高凝狀態(tài)的臨床意義，并為兒童PNS合并高凝狀態(tài)的治療提供合理依據(jù)。

1 對象及方法

1.1 研究對象

回顧性分析2015年6月—2016年7月57例初發(fā)住院PNS患兒。納入標準：①年齡≤16歲，性別不限；②起?。?周，且未使用糖皮質類激素或激素治療時間＜3 d；③PNS相關診斷標準參照中華醫(yī)學會兒科分會腎臟病學組兒童常見腎臟疾病診治循證指南[1]。

根據(jù)患兒凝血功能檢測值，篩選凝血功能正常PNS患兒為非高凝狀態(tài)組，凝血功能異常PNS患兒為高凝狀態(tài)組，高凝狀態(tài)具有以下標準[2]：凝血酶原時間（PT）較正常值縮短3 s，活化部分凝血酶原時間（APTT）較正常值縮短10 s，D-二聚體（D2）＞0.5 mg/L，纖維蛋白原（Fib） ≥ 4 mg/L；高凝狀態(tài)組PNS患兒中，根據(jù)臨床表現(xiàn)分為單純型腎病綜合征（simple nephrotic syndrome，SNS）和腎炎型腎病綜合征（nephritic-nephrotic syndrome，NNS），同時參考中國3～17歲兒童青少年血壓評價標準[3]。對照組正常兒童為同期的外科疝氣擇期手術患兒20例，年齡≤16歲，性別不限。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 通過病史查詢，收集患兒的人口學特征（年齡、性別），以及血小板數(shù)目（PLT）、紅細胞比容（HCT）、血小板壓積（PCT）、白蛋白（Alb）、PT、APTT、D2、Fib、凝血酶時間（TT），總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL），免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、IgE、補體C3、補體C4，24小時微量蛋白定量（24 UQ）等實驗室檢測結果。

1.2.2 實驗室指標檢測 患兒入院次日清晨空腹抽取靜脈血，PLT、HCT、PCT等指標予以血液分析儀進行血常規(guī)的檢測；Alb以醋酸纖維素膜法檢測；24 UQ：嚴格留取24小時尿液，采用雙縮脲法檢測。血脂各指標：TC采用膽固醇氧化酶法，TG采用酶比色法，LDL采用選擇性可溶法，HDL采用化學修飾酶法；凝血功能的檢測采用血凝透射比濁法；免疫功能的檢測采用英國MININEPH公司標準抗血清、稀釋液、緩沖液，采用ELISA法檢測，所有標本在送檢2小時內檢測。

1.2.3 治療方法 依據(jù)兒童常見腎臟疾病診治循證指南[1]，所有PNS患兒均口服醋酸潑尼松抗炎，口服雙嘧達莫聯(lián)合丹參酮ⅡA磺酸鈉10 mg/d靜滴抗凝治療。如合并感染，使用敏感抗生素。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS22.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用校正χ2或Fisher精確概率法檢驗。正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。各項指標相關性采用Pearson或Spearman檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 研究對象一般情況

57例PNS患兒中，合并高凝狀態(tài)的有50例，其中男35例、女15例，男女比例為2.3:1，中位年齡3歲8個月（8個月～13歲8個月）；非高凝狀態(tài)組7例，其中男4例、女3例，男女比例為4:3，中位年齡3歲9個月（1歲5個月～11歲3個月）。正常對照組兒童20例，男13例、女7例，中位年齡2歲5個月（范圍：8 個月～16歲），PNS組和正常對照組兒童之間在性別（χ2=0.08，P=0.779）、年齡（Z=1.19，P=0.244）差異均無統(tǒng)計學意義。高凝狀態(tài)組和非高凝狀態(tài)組之間性別（χ2=0.06，P=0.802）、年齡（Z=0.35，P=0.752）差異均無統(tǒng)計學意義。

2.2 臨床表現(xiàn)

高凝狀態(tài)組和非高凝狀態(tài)組初期顏面水腫、全身水腫、腹腔積液、少尿等臨床癥狀的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。高凝狀態(tài)組中，SNS 32例（64%），NNS 18例（32%）；非高凝狀態(tài)組中，SNS 5例（80%），NNS 2例（20%），兩組在臨床類型上差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.00，P=1.000）。高凝狀態(tài)組中，SNS和NNS高血壓表現(xiàn)者分別有6例（18.8%），9例（50.0%），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.36，P=0.021），余臨床表現(xiàn)均無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。

2.3 實驗室檢查

高凝狀態(tài)組患兒中，PLT、PCT、Alb、Fib、D2與正常對照組兒童相比差異有統(tǒng)計學意義（t=2.46～19.70，P均＜0.05）。高凝狀態(tài)組患兒的PLT、Fib、D2、補體C 4水平均高于非高凝狀態(tài)組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。高凝狀態(tài)組中，SNS組的HCT、TC、LDL、補體C3水平均高于NNS組，而SNS組的PT短于NNS組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），余實驗室指標差異均無明顯統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表1 PNS高凝狀態(tài)組與非高凝狀態(tài)組實驗室指標的比較

2.4 各指標相關性分析

伴有高凝狀態(tài)患兒中，HCT與補體C3呈正相關（r=0.30，P=0.045）；PLT與其他指標無顯著相關性（P＞0.05）。

2.5 并發(fā)癥

高凝狀態(tài)組和非高凝狀態(tài)組相比，兩組在泌尿道感染發(fā)生率上差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.02，P＜0.05），兩組間其余并發(fā)癥差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。在治療期間，兩組患兒均無血栓事件發(fā)生；在高凝狀態(tài)組中，SNS組急性腎功能不全發(fā)生率為0%（0/32），和NNS組（61%，11/18）相比，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=21.63，P＜0.001），兩組間其余并發(fā)癥發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.6 治療及隨訪

高凝狀態(tài)組患兒經(jīng)激素抗炎，雙嘧達莫聯(lián)合丹參酮ⅡA磺酸鈉靜滴抗凝，均臨床癥狀好轉出院，高凝狀態(tài)較前明顯改善，F(xiàn)ib、D2下降（P＜0.05），復查PLT、TC、TG、LDL、24 UQ較治療前明顯下降，低蛋白血癥較前糾正（P均＜0.05）；出院1個月后隨訪，失訪3例，均來自高凝狀態(tài)患兒，高凝狀態(tài)組復發(fā)12例（25.5%），除4例有高水平Fib外（8.5%），其余凝血功能恢復正常。非高凝狀態(tài)組復發(fā)2例（28.6%），隨訪凝血功能未見異常。高凝狀態(tài)組32例表現(xiàn)為激素敏感型、7例為激素耐藥型、8例為激素依賴型；非高凝狀態(tài)組5例為激素敏感型、激素耐藥型和激素依賴型分別為1例，兩組激素療效的差異無統(tǒng)計學意義（P=1.000）。高凝狀態(tài)組中SNS和NNS組激素療效相比，90.3%（28/31）的SNS表現(xiàn)為激素敏感型，75.0%（12/16）NNS主要以激素耐藥/依賴型NS為主要表現(xiàn)，二者差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。

3 討論

血栓栓塞是PNS極其危險的并發(fā)癥，高凝狀態(tài)是其早期表現(xiàn)，其發(fā)生、發(fā)展是一個復雜的病理過程，包括血管內皮損傷及血小板活化、凝血系統(tǒng)激活、抗凝物質缺失、纖溶活性增強、脂質代謝紊亂等過程[4,5]。研究顯示PNS和繼發(fā)性NS血栓栓塞的發(fā)生率分別為6.6%和17.1%，深靜脈血栓比例占76.3%，可以導致患兒活動障礙甚至威脅患兒生命[6]。因此，分析探討初發(fā)PNS伴高凝狀態(tài)發(fā)生的臨床特征，選擇合適的治療時機和方法，隨訪患兒的預后情況成為臨床工作中不容忽視、亟待解決的問題。

表2 高凝狀態(tài)下SNS與NNS實驗室指標的比較

表3 高凝狀態(tài)組與非高凝狀態(tài)組患兒并發(fā)癥比例比較[n(%)]

本研究顯示在初發(fā)PNS中大部分患兒有不同程度的高凝狀態(tài)（87.7%）。不同年齡組的兒童均可發(fā)生且男女比例2.3:1，與文獻報道[7]類似，表明高凝狀態(tài)的發(fā)生和年齡性別無相關性，其分布與PNS的流行病學特征有關。

水腫是PNS常見臨床表現(xiàn)，患兒多以顏面或全身水腫為主要表現(xiàn)，伴有胸水、腹水表現(xiàn)，其主要由血漿膠體壓下降、腎性水鈉潴留等機制引起。尿蛋白的丟失降低了血漿滲透壓，造成血液濃縮，并發(fā)的高脂血癥使血液黏度增加，進一步加重高凝狀態(tài)，導致栓塞和血栓，使腎小球局部循環(huán)障礙，導致急性腎功能不全[8]。本研究顯示高凝狀態(tài)和非高凝狀態(tài)PNS患兒水腫的程度和表現(xiàn)無區(qū)別，特別是胸水、腹水的發(fā)生率二者無差異。同時，高凝狀態(tài)下，NNS與SNS的發(fā)生率無明顯差異。出現(xiàn)上述結果可能與本研究納入初發(fā)PNS患兒例數(shù)較少有關，特別是非高凝狀態(tài)組患兒的例數(shù)。

由于血栓前狀態(tài)涉及因素多，相關特異性實驗室檢查缺乏臨床操作性，目前對于NS高凝狀態(tài)的評判無共識，尤其是對用藥時機的選擇，多數(shù)研究以DIC篩查指標作為參考[9]。NS在高凝狀態(tài)下和DIC高凝期非常類似，但并不完全一致，當NS患兒出現(xiàn)出血傾向時，應考慮DIC診斷。本研究顯示高凝狀態(tài)組患兒的PLT、Fib、D2較正常對照組兒童和非高凝狀態(tài)組顯著增加，PCT較正常對照組兒童增加，Alb較正常兒童明顯降低。在高凝狀態(tài)下主要表現(xiàn)為PLT、Fib、D2的異常，PT、APTT在初發(fā)PNS早期無明顯改變。既往研究表明NS患兒血小板數(shù)量和功能亢進，使PCT升高，血小板的功能異常主要與低蛋白血癥、高脂血癥、高纖維蛋白原有關[2]，相關性分析顯示PLT與其他實驗室結果無顯著相關性，提示血小板可能是高凝狀態(tài)的一個獨立危險因素。高凝狀態(tài)組補體C4水平與非高凝狀態(tài)患兒相比有顯著差異，提示補體系統(tǒng)可能參與高凝狀態(tài)的形成，既往也有研究證實補體旁路的過度激活明顯影響體內凝血功能，導致血液高凝狀態(tài)[10,11]。

臨床上PNS分為SNS和NNS，本研究顯示在高凝狀態(tài)組中，SNS的TC、LDL、HCT、補體C3水平較NNS高，PT較NNS有縮短，可能原因是：①NNS的病理生理過程較SNS復雜，在沒有腎臟病理證實的情況下，不能完全除外繼發(fā)性NS，其腎組織常伴有不同程度的炎癥反應，在炎癥狀態(tài)下，脂質向細胞內轉移可能導致 NNS的血脂水平下降[7]。此外，SNS可向NNS轉化，脂質介導（尤其LDL）的腎臟損害是其主要過程[12]。②NNS的補體C3水平與SNS相比明顯下降，提示補體C3可能參與了NNS的發(fā)生發(fā)展過程，其機制有待進一步研究證實。同時本研究顯示HCT與補體C3呈正相關，補體C3的下降程度與腎臟損害有非常顯著相關性，提示高凝狀態(tài)下HCT的水平可能與腎臟的損害程度有相關性[13]。PT是反映外源性凝血系統(tǒng)激活的指標，PT縮短提示外源性凝血途徑活躍，提示高凝狀態(tài)下SNS較NNS更易發(fā)生外源性凝血途徑激活。

感染是初發(fā)PNS患兒的最常見并發(fā)癥，感染可誘發(fā)或加重高凝狀態(tài)[14]。本研究納入的患兒經(jīng)過超聲及影像學檢查均未發(fā)現(xiàn)血栓形成。本研究納入的高凝狀態(tài)患兒經(jīng)激素抗炎聯(lián)合雙嘧達莫、丹參酮ⅡA磺酸鈉抗凝治療，臨床癥狀均好轉出院，凝血功能和血液生化指標明顯改善，均未額外使用抗凝藥物，如肝素、低分子肝素、尿激酶等，隨訪提示高凝狀態(tài)可隨炎癥的控制而恢復正常。目前關于肝素及低分子肝素應用時機和方法尚有爭議，既往研究認為達到高凝狀態(tài)初篩標準且抗凝血酶Ⅲ活性＜70%或膜性腎病即可使用抗凝藥物，另有研究認為當NS患者具有嚴重的低白蛋白血癥（ALB≤20 g/L）和嚴重的高TC血癥（≥12 mmol/L）時，同時伴有高纖維蛋白原血癥（Fib＞4 g/L）有低分子肝素使用指征[16]。相關研究對36例NS合并高凝狀態(tài)患兒使用低分子肝素治療后指出，明顯的低白蛋白血癥、高脂血癥（特別是血TC＞12 mmol/L）、PLT較高者（＞300 ×109/L），非微小病變型NS患兒均有使用低分子肝素指征[17]。因此，對于兒童初發(fā)PNS伴高凝狀態(tài)的藥物干預時機、療效及遠期預后，需要進一步開展臨床隨機對照試驗明確。

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Clinical analysis of primary nephrotic syndrome combined with hypercoagulable state in 57 children

CHEN Han1, YIN Mengdi2, LYU Xiaohang1, ZHANG Gaofu1, WANG Mo1, YANG Haiping1, LI Qiu1
(1.Department of Nephrology, Key Laboratory of the Ministry of Education, Children’s Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400014, China; 2. Department of Pediatrics, The Third People's Hospital of Chengdu, Chengdu 610031, Sichuan, China)

ObjectiveTo explore the clinical characteristics and in fl uencing factors of primary nephrotic syndrome (PNS) combined with hypercoagulability in children.MethodsThe clinical data of 57 children with primary PNS were analyzed retrospectively. The clinical features and treatment were compared among high coagulation state group, non high coagulation state group and control group (20 children). At the same time, the differences between the simple nephrotic syndrome group (SNS) and nephritic syndrome group (NNS) in hypercoagulable state were analyzed. In addition, the correlation analysis was performed.ResultsAmong 57 patients, there were 50 patients in high coagulation state group and 7 in non high coagulation state group. There was no signi fi cant difference in gender, age and clinical manifestations between two groups (P＞0.05). The platelet (PLT) count, platelet aggregation (PCT), albumin (Alb), fibrinogen (Fib), D-dimer (D2) were significantly higher than those in the control group, and there were statistically signi fi cant differences (P all＜0.01). There were signi fi cant differences in the levels of PLT, Fib, D2and complement C4 between hypercoagulable state group and non hypercoagulable state group (P all＜0.05). There were signi fi cant differences in HCT, TC, LDL, PT and complement C3 levels between SNS group (n = 32) and NNS group (n = 18) in 50 patients with high coagulation state (P＜0.05). There was positive correlation between HCT and complement C3 (r=0.30, P＜0.05), while there was no correlation between PLT and other indices (P＞0.05). All of the 57 patients were improved and has no thrombosis after the treatment.ConclusionChildren with primary PNS were usually associated with different degrees of hypercoagulable state, and PLT, Fib, D2could be used as reference indices for the severity of hypercoagulable state, and the activation of complement system might be related to the occurrence and development of hypercoagulable state.

primary nephrotic syndrome; hypercoagulable state; child

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.04.007

2016-09-12）

（本文編輯：鄒 強）

國家自然科學基金 (No.81270802, 81470946, 81200520)

陽海平，李秋 電子信箱：oyhp0708@163.com