韓曉博,鄭英虹,楊力明

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室,哈爾濱 150081)

光敏劑在光動(dòng)力治療中的研究進(jìn)展

韓曉博,鄭英虹,楊力明

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室,哈爾濱 150081)

對(duì)光動(dòng)力治療(photodynamic therapy,PDT)中常用的光敏劑進(jìn)行了綜述.光動(dòng)力治療自問世以來,已被廣泛應(yīng)用于腫瘤以及非腫瘤疾病的治療.在光化學(xué)反應(yīng)中,能夠被光照激活并把能量傳遞給反應(yīng)物,而本身并不發(fā)生反應(yīng)的物質(zhì)被稱為光敏劑.光敏劑作為PDT的一個(gè)重要影響因素,其研究進(jìn)展對(duì)于PDT的發(fā)展起著非常重要的作用.光敏劑大體分為三代:第一代以血卟啉衍生物為主,第二代以卟啉、卟吩為代表,第三代是在第二代的基礎(chǔ)上進(jìn)行化學(xué)基團(tuán)修飾.經(jīng)過幾十年的發(fā)展,光敏劑的化學(xué)性質(zhì)更加穩(wěn)定,副作用更加小.

光敏劑；光動(dòng)力治療;卟啉;酞菁;上轉(zhuǎn)換納米顆粒

光動(dòng)力療法的概念可以追溯到1900年,德國慕尼黑的一位醫(yī)學(xué)生Oscar Raab偶然發(fā)現(xiàn)光線照射到與特定染料一起培養(yǎng)的草履蟲時(shí)會(huì)致其死亡,而在黑暗中草履蟲卻可存活,他猜想這種現(xiàn)象就如進(jìn)行光合作用的植物一樣,是光的能量到達(dá)了染料所致[1].1904年, Tappeiner等[2]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在有氧條件下光敏劑與光照相結(jié)合可以殺死細(xì)胞,因此提出一個(gè)全新概念——“光動(dòng)力效應(yīng)”(photodynamic effect).然而,世界大戰(zhàn)及制藥工業(yè)的發(fā)展使研究者暫停了對(duì)光動(dòng)力療法的探索.現(xiàn)代化的光動(dòng)力療法始于20世紀(jì)70年代的美國,研究人員發(fā)現(xiàn)了一種水溶性的卟啉類混合物——“血卟啉衍生物”(hematoporphyrin derivative,HpD)[3],隨后人們又發(fā)現(xiàn)了一種更加純凈的物質(zhì)——光卟啉.目前,光卟啉已在全世界廣泛使用,但其存在皮膚光毒性大、吸收峰較小、波長630 nm時(shí)利用率低、光線的穿透深度淺[4]等副作用.因此,研發(fā)更理想的光敏劑用于光動(dòng)力治療疾病,已成為科學(xué)家們不懈努力的方向.

光敏劑分為三代:第一代光敏劑以血卟啉衍生物、二血卟啉醚等為代表,開創(chuàng)了光動(dòng)力治療疾病的先河,但藥物本身具有較多缺陷,例如成分復(fù)雜、靶向性差、光毒性大等;第二代光敏劑以卟啉、卟吩、稠環(huán)醌、金屬酞菁等為代表,克服了第一代光敏劑的眾多缺陷,有力地推進(jìn)了光動(dòng)力療法的研究與應(yīng)用;20世紀(jì)末,在第二代光敏劑的基礎(chǔ)上,人們通過在第二代光敏劑的結(jié)構(gòu)上添加一些具有生物學(xué)特性的化學(xué)基團(tuán)物質(zhì)比如多聚體和脂質(zhì)體等,研究出了第三代光敏劑,較大程度地提高了光敏劑對(duì)于組織的靶向性.

1 光動(dòng)力治療的原理

光動(dòng)力治療主要涉及光敏劑、光和氧分子[5],原理如圖1所示.首先,光敏劑特異性地聚集在病變組織周圍,然后通過合適的光源照射病變組織,光敏劑吸收能量后從基態(tài)躍遷至激發(fā)態(tài),激發(fā)態(tài)的光敏劑將能量傳遞給細(xì)胞周圍的氧分子,進(jìn)而發(fā)生一系列的光化學(xué)反應(yīng),產(chǎn)生大量的具有強(qiáng)氧化性的活性氧物質(zhì)[6],該物質(zhì)與周圍細(xì)胞發(fā)生反應(yīng),引起細(xì)胞壞死和凋亡.

圖1 光動(dòng)力治療的原理Fig.1 Principle of photodynamic therapy

光敏劑分子是一種單線態(tài)的基態(tài),具有兩個(gè)反方向旋轉(zhuǎn)的電子.當(dāng)光敏劑吸收的光通過適當(dāng)?shù)募ぐl(fā)能量會(huì)導(dǎo)致一個(gè)電子被激發(fā)進(jìn)入更高的能量軌道,形成激發(fā)單重態(tài).激發(fā)單重態(tài)的光敏劑非常不穩(wěn)定,容易失去能量,退回到單線態(tài).然而,這種激發(fā)單重態(tài)光敏劑可以通過一種稱為“系統(tǒng)內(nèi)跨越”(intersystem crossing)的形式,形成更穩(wěn)定的激發(fā)三重態(tài).相比納秒級(jí)的單重態(tài),三重態(tài)更加穩(wěn)定,擁有微秒級(jí)壽命,使光敏劑有充足時(shí)間將其能量與氧分子發(fā)生碰撞,導(dǎo)致單線態(tài)氧形成,這種反應(yīng)被稱作Ⅱ型光化學(xué)反應(yīng)[7].涉及電子的捕獲與釋放形成自由基正負(fù)離子的Ⅰ型光化學(xué)反應(yīng),也可使激發(fā)態(tài)光敏劑發(fā)生電子轉(zhuǎn)移形成活性氧.這種自由基能夠和氧氣反應(yīng)產(chǎn)生超氧自由基(O2?),通過歧化作用形成過氧化氫(H2O2),通過電子的還原形成氧化羥基自由基(HO).通常Ⅱ型光化學(xué)反應(yīng)比Ⅰ型更容易產(chǎn)生活性氧,因此許多光敏劑都被認(rèn)為是通過Ⅱ型光化學(xué)反應(yīng)來發(fā)揮作用的.

2 常見光敏劑

常見光敏劑的結(jié)構(gòu)式及應(yīng)用如表1所示.

2.1 第一代光敏劑

第一代光敏劑主要是血卟啉衍生物(HpD)的混合制劑,如Photofrin、二血卟啉醚(DHE) 等.血卟啉是一種來自血紅蛋白的兩性光敏劑.早在1993年,美國的Dougherty就從HpD中提取到具有光敏性的Photofrin[3],隨后被加拿大政府批準(zhǔn)應(yīng)用于膀胱癌的光動(dòng)力治療,這是首個(gè)獲得審批進(jìn)行臨床治療的光敏劑.隨后,Photofrin陸續(xù)獲得歐美、亞洲等多國的批準(zhǔn),應(yīng)用于腫瘤治療.

目前,關(guān)于HpD的研究成果已經(jīng)在一些體表腫瘤的治療中得到成功驗(yàn)證[8],并且對(duì)于支氣管肺癌等呼吸道腫瘤的治療效果也相當(dāng)顯著[9].此外,HpD對(duì)于上消化道惡性腫瘤的治療也有不錯(cuò)的療效,甚至有少數(shù)病例達(dá)到了臨床治愈[10].巴雷特食管是食管癌的一種非常重要的癌前病變,目前HpD已成為首選治療手段之一[11].此外,HpD對(duì)頭頸部腫瘤、腦瘤、膀胱癌、膽管癌[12]也有良好的治療效果,但是治療膀胱癌后易出現(xiàn)膀胱攣縮[13].盡管第一代光敏劑在臨床上取得了顯著的療效,但仍無法回避其成分復(fù)雜、皮膚光毒性大、單態(tài)氧產(chǎn)量低等缺點(diǎn).

2.2 第二代光敏劑

與第一代光敏劑相比,第二代光敏劑結(jié)構(gòu)更加單一,靶向性更強(qiáng),活性氧產(chǎn)量更高,作用更大,利用率顯著增強(qiáng).第二代光敏劑多為卟吩、金屬酞菁、稠環(huán)醌類等卟啉類化合物的衍生物.

2.2.1 卟啉類衍生物

卟啉類衍生物分為外源性和內(nèi)源性兩種:內(nèi)源性卟啉以5-氨基酮戊酸(5-aminolevulinic acid,5-ALA)最為典型;外源性卟啉有二氫卟酚、卟啉和葉綠素衍生物等.

(1)5-氨基酮戊酸.5-ALA是卟啉機(jī)體代謝的中間產(chǎn)物,可以參與人體內(nèi)血紅素的生物合成.但是5-ALA本身沒有光敏性,需要在體內(nèi)與酶反應(yīng)生成原卟啉Ⅸ(protoporphyrinⅨ, PpⅨ)才可以發(fā)揮作用[14].早在1990年,加拿大學(xué)者Kennedy等[15]便將ALA-PDT成功用于皮膚惡性腫瘤的治療.隨后,Frank等[16]在1996年將ALA應(yīng)用于生殖器尖銳濕疣疾病的治療,取得了良好的治療效果.如今,ALA介導(dǎo)的光動(dòng)力治療已經(jīng)廣泛應(yīng)用于腫瘤性與非腫瘤性皮膚病,如銀屑病[17]、痤瘡[18]、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌[19]、蕈樣肉芽腫[20]等.Karrer 等[21]通過臨床試驗(yàn)證實(shí),ALA-PDT還可應(yīng)用于雀斑、皮膚粗糙、面色萎黃等皮膚美容領(lǐng)域. 在ALA-PDT的相關(guān)報(bào)道中發(fā)現(xiàn),在治療過程中或在治療之后,部分患者出現(xiàn)了局部燒灼感、紅腫脹痛以及色素沉著等可自行消失的輕微反應(yīng),無明顯嚴(yán)重反應(yīng),且絕大部分患者均能夠耐受.因此,隨著對(duì)PDT療法更廣泛和深入的研究,相信ALA-PDT會(huì)有非常廣闊的應(yīng)用前景.

(2)血卟啉單甲醚.血卟啉單甲醚(hematoporphyrin monomethyl ether,HMME)是20世紀(jì)90年代初由我國上海第二軍醫(yī)大學(xué)的許德余等[22]獨(dú)立研發(fā)的國產(chǎn)新型光敏劑.顧瑛等[23]將HMME首次應(yīng)用于鮮紅斑痣的治療,取得了良好的效果,部分分型較好的患者甚至可以達(dá)到痊愈.隨后,王偉等[24]將HMME應(yīng)用于肺癌的診斷.劉慧龍等[25]將HMME應(yīng)用于治療上消化道惡性腫瘤患者,結(jié)果表明HMME對(duì)上消化道梗阻癥狀的患者具有特別明顯的治療效果.

(3)葉綠素衍生物.葉綠素為鎂卟啉化合物,種類包括葉綠素a、葉綠素b、葉綠素c、葉綠素d、葉綠素f以及原葉綠素和細(xì)菌葉綠素等,是一類與光合作用有關(guān)的重要色素.葉綠素不

穩(wěn)定,在酸性條件下,易失去卟啉環(huán)中的鎂成為脫鎂葉綠素.葉綠素類光敏劑主要有脫鎂葉綠素a、紫紅素等,其中脫鎂葉綠酸a-己醚衍生物(2-[1-hexyloxyethyl]-2-devinyl pyropheophorbide-a,HPPH)是葉綠素a的降解產(chǎn)物,具有一個(gè)強(qiáng)吸收峰,還有非常高的單態(tài)氧產(chǎn)率,被科學(xué)家們認(rèn)為是非常有發(fā)展?jié)摿Φ墓饷魟┲?另外,N-天門冬酰基二氫卟吩(monoaspartyl chlorin e6,NPe6)屬葉綠素類新型合成光敏劑,在波長664 nm處有一個(gè)強(qiáng)吸收峰.在猴實(shí)驗(yàn)性脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovas cularization,CNV)的PDT中,Nakashizuka等[26]發(fā)現(xiàn)NPe6能夠使新生血管封閉,并且對(duì)周圍組織不會(huì)產(chǎn)生明顯損傷.目前NPe6己進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段[27].

表1 常見光敏劑的結(jié)構(gòu)式及應(yīng)用Table 1 Structure and application of common photosensitizers

2.2.2 稠環(huán)醌類光敏劑

稠環(huán)醌類光敏劑是從菌類植物中發(fā)現(xiàn)的一種天然光敏劑,這類化合物應(yīng)用于PDT時(shí)可產(chǎn)生單重態(tài)氧以及自由基和超氧陰離子,因此兼有Ⅰ型、Ⅱ型兩種光敏反應(yīng)機(jī)制.

(1)竹紅菌素.竹紅菌素(hypocrellins)是從云南箭竹竹紅菌中提取的天然光敏劑,它易溶于氯仿、吡啶、丙酮、二甲亞砜,難溶于水.竹紅菌素分為竹紅菌甲素和竹紅菌乙素,在堿性條件下竹紅菌甲素可轉(zhuǎn)化成乙素[28].與HpD相比,竹紅菌素化學(xué)結(jié)構(gòu)單一、活性氧產(chǎn)量多、光毒性低、代謝快,是一類具有較大發(fā)展前景的光動(dòng)力藥物[29].Estey等[30]對(duì)多種竹紅菌素衍生物進(jìn)行了研究,并對(duì)其中3種竹紅菌乙素的衍生物進(jìn)行了臨床前的評(píng)估[31],發(fā)現(xiàn)其能夠治愈小鼠的EMT6/Ed移植瘤,對(duì)小鼠皮膚卻幾乎無光毒反應(yīng).

(2)金絲桃素.金絲桃素(hypericin)是貫葉連翹中最具生物活性的物質(zhì),氣味為特有清香,味苦,易溶于水,幾乎不溶于其他有機(jī)溶劑.金絲桃素用作抗抑郁藥已有百年歷史.近年來,在抗病毒(包括HIV)、癌癥等方面的研究層出不窮[32].Kang等[33]發(fā)現(xiàn)金絲桃素可以明顯抑制鼠巨噬細(xì)胞中的白細(xì)胞素12,在熒光條件下抑制作用更突出.Park等[34]發(fā)現(xiàn)金絲桃素具有氧依賴性的抗病毒能力,當(dāng)氧濃度下降時(shí),抗病毒能力急劇下降.此外,已有研究發(fā)現(xiàn),在光照作用下金絲桃素的抗病毒活性增強(qiáng)[35].在光照的介導(dǎo)下,金絲桃素可通過產(chǎn)生單線態(tài)氧,發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)殺死白細(xì)胞.后來,研究發(fā)現(xiàn)金絲桃素介導(dǎo)的PDT能夠治療胰腺癌[36].金絲桃素還可應(yīng)用于膀胱癌[37]、淋巴癌[38]、前列腺癌[39]和基體細(xì)胞癌[40]等各種腫瘤的治療[41].

(3)姜黃素.姜黃素(curcumin)是從姜科植物中提取的一種小分子量的物質(zhì),為橙黃色結(jié)晶粉末,味稍苦,不溶于水,溶于乙醇、丙二醇.已有研究表明,姜黃素具有抗氧化、抗炎作用,對(duì)心血管等系統(tǒng)具有積極的藥理作用[42].姜黃素本身具有光敏特性,熒光檢測(cè)姜黃素有兩處強(qiáng)吸收峰,最大激發(fā)波長為425 nm,最大發(fā)射波長為530 nm[43].在光照條件下,姜黃素誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力比無光照條件更顯著[44].另外,姜黃素介導(dǎo)的PDT可以有效抑制宮頸癌H8細(xì)胞的增殖,并呈現(xiàn)一種正相關(guān)關(guān)系.單純藥物對(duì)細(xì)胞沒有明顯的作用,在光照達(dá)到100 J/cm2的條件下,姜黃素介導(dǎo)的PDT對(duì)H8細(xì)胞的殺傷作用開始呈現(xiàn)[45].此外,姜黃素還可作為抗菌藥光敏劑在牙科學(xué)領(lǐng)域用于根除口腔內(nèi)的病原體[46].

2.2.3 酞菁類光敏劑

酞菁是卟啉的合成衍生物,屬于苯并氮雜卟啉的范疇,由4個(gè)吡咯單元連接4個(gè)N原子形成一個(gè)共軛體系.通過引入相應(yīng)的取代基和金屬離子,酞菁的最大吸收峰可以提高到700～800 nm.此外,酞菁穩(wěn)定的理化性質(zhì)使其在應(yīng)用于PDT時(shí),只需要0.1～0.2倍的卟啉劑量,就可達(dá)到卟啉的治療效果.酞菁在體內(nèi)的藥動(dòng)力學(xué)作用迅速,注射1～3 h后即可在腫瘤組織達(dá)到峰值,24 h內(nèi)便可以從體內(nèi)清除[47].因?yàn)橐恍O性基團(tuán)的作用,酞菁的光敏反應(yīng)可由加鋅或加鋁等金屬來加強(qiáng),磺化作用則使其水溶性增加[48].目前,在俄羅斯等國家和地區(qū),磺化鋁酞菁(photosens)已被應(yīng)用于抗腫瘤和抗感染領(lǐng)域[49].硅酞菁在Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中也顯示出良好的安全性[50].比酞菁多4個(gè)苯環(huán)的萘酞菁/萘菁,在750～900 nm具有很強(qiáng)的吸收峰,使PDT可治療組織更深處的腫瘤[51].陳耐生等[52]歷時(shí)14年研制的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物——“福大賽因”(我國第一個(gè)全化學(xué)合成的鋅酞菁抗癌光敏藥物)已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段,并取得了預(yù)期的效果.

2.3 第三代及新型光敏劑

第三代光敏劑一般具有分子識(shí)別功能[53],可通過某種具有生物學(xué)特性的物質(zhì)與二代光敏劑結(jié)合,以提高光敏劑的靶向性.這些物質(zhì)包括多聚體、脂質(zhì)體、靶組織特異的抗體和配體等.例如,加拿大學(xué)者M(jìn)ew發(fā)現(xiàn)將血卟啉與單克隆抗體相結(jié)合對(duì)靶細(xì)胞具有非常大的殺傷作用[54].酞菁-脂蛋白配合物相比于未配合的酞菁配合物,對(duì)腫瘤組織的攝取率無論在離體和在體實(shí)驗(yàn)中均有較大的提高[55].

近年來,納米技術(shù)的革命性發(fā)展對(duì)PDT領(lǐng)域產(chǎn)生了重大影響[56].與常規(guī)光敏劑相比較,納米光敏劑顆粒小、比表面積大、表面反應(yīng)活性高、活性中心多、催化效率高、吸附能力強(qiáng).許多納米結(jié)構(gòu)如金納米離子、介孔二氧化硅納米顆粒、碳納米管、石墨烯、富勒烯[57]、二氧化鈦[58]等已經(jīng)被用于PDT領(lǐng)域[59].

上轉(zhuǎn)換過程是指將吸收的多個(gè)低能量的光子轉(zhuǎn)變成高能量發(fā)射光子的過程[60].上轉(zhuǎn)換材料是將過渡金屬、鑭系金屬或錒系金屬離子摻雜于無機(jī)晶體基質(zhì)中構(gòu)成的,其中最常用的離子是鑭系金屬離子,因?yàn)殍|系金屬離子具有多個(gè)亞穩(wěn)能態(tài),有利于上轉(zhuǎn)換過程的發(fā)生.上轉(zhuǎn)換材料可吸收近紅外光發(fā)出的紫外光和可見光.近幾年,以上轉(zhuǎn)換納米顆粒(upconversion nanoparticles,UCNP)為基礎(chǔ)的光動(dòng)力治療研究發(fā)展迅速,其原理是通過UCNP包裹光敏劑,用波長為980 nm的近紅外光激發(fā),發(fā)出的可見光將光敏劑激活并釋放活性氧導(dǎo)致細(xì)胞死亡. Lim等[61]用NaYF4:Yb/Er-PEI上轉(zhuǎn)換納米顆粒對(duì)光敏劑酞菁鋅(ZnPc)進(jìn)行包裹,在近紅外光的照射下產(chǎn)生大量活性氧與癌細(xì)胞發(fā)生光化學(xué)反應(yīng),導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡,得到了較好的治療效果.Idris等[62]制備了一種可以與兩種光敏劑ZnPc和部花青540(MC540)相匹配的上轉(zhuǎn)換納米材料,實(shí)現(xiàn)了利用單一波長光源同時(shí)激發(fā)不同光敏劑的治療手段.這種UCNPs-ZnPc-MC540與單一負(fù)載的光敏劑相比產(chǎn)生了更多的單線態(tài)氧,有效地減慢了荷瘤小鼠的腫瘤生長速率. Wang等[63]用NaYF4:Yb/Er@PEG對(duì)Ce6光敏劑進(jìn)行裝載,實(shí)現(xiàn)了治療成像同步進(jìn)行.該研究構(gòu)建了4T1乳腺腫瘤Balb/c鼠模型,通過瘤內(nèi)注射給藥,再給予980 nm激光照射,實(shí)現(xiàn)了UCNP-PDT在體的治療應(yīng)用.目前由于UCNPs的激發(fā)波長為980 nm,而水在該波長也有吸收,使得波長980 nm激光的熱效應(yīng)明顯[64],對(duì)正常組織會(huì)造成損傷.于是,Zhan等[65]使用915 nm激光代替了980 nm激光,降低了由于水的波長造成的激光熱效應(yīng),減輕了對(duì)正常組織的損傷.Zou等[66]利用近紅外光(near in frared,NIR)有機(jī)染料構(gòu)建了一種寬激發(fā)帶的上轉(zhuǎn)換材料.后來,又有研究發(fā)現(xiàn)利用Nd3+作為光敏劑離子,可以構(gòu)建對(duì)808 nm響應(yīng)的UCNPs[67],使其在生物應(yīng)用方面更加安全.盡管UCNP在光動(dòng)力應(yīng)用中仍然存在許多的問題,但是UCNP-PDT的聯(lián)合療法以其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)無疑會(huì)成為未來研究和發(fā)展的一個(gè)重要方向.

3 結(jié)束語

光動(dòng)力治療的發(fā)展以其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)取得了長足的進(jìn)步.光敏劑作為光動(dòng)力治療的一個(gè)重要因素,已經(jīng)歷了從第一代到第二代、第三代乃至各種新型靶向納米型光敏劑的發(fā)展,在各種腫瘤以及非腫瘤疾病的治療過程中已被廣泛應(yīng)用,比如對(duì)一些腔道、腔體、體表的腫瘤及某些異常增生如消化道腫瘤、皮膚癌等具有非常好的療效.近些年來,將光敏劑用于動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的治療研究也逐漸增多.理想的光敏劑應(yīng)符合以下特性:①成分單一,理化性質(zhì)穩(wěn)定;②低毒性,副作用小;③靶向性好;④活性氧產(chǎn)量高;⑤對(duì)光吸收能力強(qiáng)[68].隨著新型光敏劑的涌現(xiàn),光動(dòng)力治療作為一種無創(chuàng)、安全的治療方法,將會(huì)有非常廣闊的應(yīng)用前景,其在疾病治療中的應(yīng)用會(huì)越來越廣泛.

[1]MOAN J,PENG Q.An outline of the hundred-year history of PDT[J].Anticancer Research, 2003,23(5A):3591-3600.

[2]VON TAPPEINER H,JODLBAUER A.Uber die wirkung der photodynamischen(fluorescierenden) stoffe auf protozoen und enzyme[J].Dtsch Arch Klin Med,1904,80:427-487.

[3]ABRAHAMSE H,HAMBLIN M R.New photosensitizers for photodynamic therapy[J].The Biochemical Journal,2016,473(4):347-364.

[4]AGOSTINIS P,BERG K,CENGEL K A,et al.Photodynamic therapy of cancer:an update[J]. CA:Cancer Journal for Clinicians,2001,61(4):250-281.

[5]WONG T W,WANG Y Y,SHEU H M,et al.Bactericidal effects of toluidine blue-mediated photodynamic action on Vibrio vulnificus[J].Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2005, 49(3):895-902.

[6]POGUE B W,O’HARA J A,DEMIDENKO E,et al.Photodynamic therapy with verteporfin in the radiation-induced fibrosarcoma-1 tumor causes enhanced radiation sensitivity[J].Cancer Research,2003,63(5):1025-1033.

[7]FOOTE C S.Mechanisms of photosensitized oxidation[J].Science,1968,162(3857):963-970.

[8]ALLISON R,MANG T,HEWSON G,et al.Photodynamic therapy for chest wall progression from breast carcinoma is an underutilized treatment modality[J].Cancer,2001,91(1):1-8.

[9]CORTESE D A,EDELL E S,KINSEY J H.Photodynamic therapy for early stage squamous cell carcinoma of the lung[J].Mayo Clinic Proceedings,1997,72(7):595-602.

[10]劉端祺,劉慧龍,介雅慧,等.光動(dòng)力學(xué)療法治療上消化道癌的臨床研究[J].中國激光醫(yī)學(xué)雜志, 2007,16(4):223-227.

[11]PANjEHPOUR M,OVERHOLT B F.Porfimer sodium photodynamic therapy for management of Barrett’s esophagus with high-grade dysplasia[J].Lasers in Surgery and Medicine,2006,38(5): 390-395.

[12]ALLISON R R,ZERVOS E,SIBATA C H.Cholangiocarcinoma:an emerging indication for photodynamic therapy[J].Photodiagnosis and Photodynamic Therapy,2009,6(2):84-92.

[13]NSEYO U O,DEHAVEN J,DOUGHERTY T J,et al.Photodynamic therapy(PDT)in the treatment of patients with resistant superficial bladder cancer:a long term experience[J].Journal of Clinical Laser Medicine&Surgery,1998,16(1):61-68.

[14]PENG Q,WARLOE T,BERG K,et al.5-aminolevulinic acid-based photodynamic therapy[J]. Cancer,1997,79(12):2282-2308.

[15]KENNEDY J C,POTTIER R H,PROSS D C.Photodynamic therapy with endogenous protoporphyrinⅨ:basic principles and present clinical experience[J].Journal of Photochemistry and Photobiology B:Biology,1990,6(1):143-148.

[16]FRANK R G,BOS J D.Photodynamic therapy for condylomata acuminata with local application of 5-aminolevulinic acid[J].Genitourinary Medicine,1996,72(1):70-71.

[17]SMITS T,VAN LAARHOVEN A I M,STAASSEN A,et al.Induction of protoporphyrinⅨby aminolaevulinic acid in actinic keratosis,psoriasis and normal skin:preferential porphyrin enrichment in differentiated cells[J].British Journal of Dermatology,2009,160(4):849-857.

[18]MA L,XIANG L H,YU B,et al.Low-dose topical 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy in the treatment of different severity of acne vulgaris[J].Photodiagnosis and Photodynamic Therapy,2013,10(4):583-590.

[19]FINK-PUCHES R,SOYER H P,HOFER A,et al.Long-term follow-up and histological changes of superficial nonmelanoma skin cancers treated with topical δ-aminolevulinic acid photodynamic therapy[J].Archives of Dermatology,1998,134(7):821-826.

[20]FERNANDEZ-GUARINO M.Emerging treatment options for early mycosis fungoides[J].Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology,2013,6:61-69.

[21]KARRER S,KOHL E,FEISE K,et al.Photodynamic therapy for skin rejuvenation:review and summary of the literature—results of a consensus conference of an expert group for aesthetic photodynamic therapy[J].Journal Der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft,2013,11(2): 137-148.

[22]許德余,殷祥生,陳文暉,等.腫瘤光化學(xué)診治新藥癌光啉(PsD-007)的研究[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 1989(10):440-446.

[23]顧瑛,李峻亨.血啉甲醚用于光動(dòng)力療法治療鮮紅斑痣的初步臨床研究[J].中國激光醫(yī)學(xué)雜志, 1996,5(4):201-204.

[24]王偉,李輝,李家澤,等.肺癌組織血卟啉單甲醚激光誘發(fā)藥物熒光與激光誘發(fā)自體熒光的光譜區(qū)別[J].中國激光醫(yī)學(xué)雜志,2003,12(4):243-246.

[25]劉慧龍,劉端祺,介雅慧,等.三種光敏劑介導(dǎo)的光動(dòng)力療法治療上消化道腫瘤的療效比較研究[J].中國激光醫(yī)學(xué)雜志,2011,20(6):359-365.

[26]NAKASHIZUKA T,MORI K,HAYASHI N,et al.Retreatment effect of NPe6 photodynamic therapy on the normal primate macula[J].Retina,2001,21(5):493-498.

[28]劉巖巖,王雪松,張寶文.竹紅菌素類光動(dòng)力藥物[J].化學(xué)進(jìn)展,2008,20(9):1345-1352.

[29]ZHENjUN D,LOWN J W.Hypocrellins and their use in photosensitization[J].Photochemistry and Photobiology,1990,52(3):609-616.

[30]ESTEY E P,BROWN K,DIWU Z,et al.Hypocrellins as photosensitizers for photodynamic therapy: a screening evaluation and pharmacokinetic study[J].Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 1996,37(4):343-350.

[31]MILLER G G,BROWN K,BALLANGRUD A M,et al.Preclinical assessment of hypocrellin B and hypocrellin B derivatives as sensitizers for photodynamic therapy of cancer:progress update[J]. Photochemistry and Photobiology,1997,65(4):714-722.

[32]梁巧麗,高宏成.金絲桃素的研究進(jìn)展[J].中草藥,1999,30(9):705-708.

[33]KANG B Y,CHUNG S W,KIM T S.Inhibition of interleukin-12 production in lipopolysaccharideactivated mouse macrophages by hpyericin,an active component of hypericum perforatum[J]. Planta Medica,2001,67(4):364-366.

[34]PARK J,ENGLISH D S,WANNEMUEHLER Y,et al.The role of oxygen in the antiviral activity of hypericin and hypocrellin[J].Photochemistry and Photobiology,1998,68(4):593-597.

[35]MIROSSAY L,MIROSSAY A,KOCISOVA E,et al.Hypericin-induced phototoxicity of human leukemic cell line HL-60 is potentiated by omeprazole,an inhibitor of H+K+-ATPase and 5’-(N,N-dimethyl)-amiloride,an inhibitor of Na+/H+exchanger[J].Physiological Research, 1998,48(2):135-141.

[36]LIU C D,KWAN D,SAxTON R E,et al.Hypericin and photodynamic therapy decreases human pancreatic cancer in vitro and in vivo[J].Journal of Surgical Research,2000,93(1):137-143.

[37]KAMUHABWA A R,AGOSTINIS P,D’HALLEWIN M A,et al.Photodynamic activity of hypericin in human urinary bladder carcinoma cells[J].Anticancer Research,1999,20(4):2579-2584.

[38]CHEN B,DE WITTE P A.Photodynamic therapy efficacy and tissue distribution of hypericin in a mouse P388 lymphoma tumor model[J].Cancer Letters,2000,150(1):111-117.

[39]COLASANTI A,KISSLINGER A,LIUZZI R,et al.Hypericin photosensitization of tumor and metastatic cell lines of human prostate[J].Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology,2000,54(2):103-107.

[40]ALECU M,URSACIUC C,HALALAU F,et al.Photodynamic treatment of basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma with hypericin[J].Anticancer Research,1997,18(6B):4651-4654.

[41]URSACIUC C,COTROCEANU C,BERENDEI I,et al.Ca+-ATPase activity in normal and tumoral murine lymphoid cells;down regulation by protein kinase inhibitor hypericin[J].Journal of Medicine and Biochemistry,2000,4(2):137-146.

[42]馬曉華,梁海曼.姜黃素抗腫瘤作用與誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的研究概況[J].國外醫(yī)學(xué)(腫瘤學(xué)分冊(cè)), 1999,26(1):21-23.

[43]許川山.中藥姜黃素的光譜學(xué)特性研究[J].激光雜志,2005,26(4):86.

[44]陳瑞川,蘇金華,馬勝平,等.光敏化姜黃素誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡[J].癌癥,2000,19(4):321-324.

[45]賀桂芳,李紅艷,徐波,等.姜黃素光動(dòng)力療法對(duì)人宮頸癌H8細(xì)胞的作用[J].中國激光醫(yī)學(xué)雜志, 2013(1):15-20.

[46]LEITE D P V,PAOLILLO F R,PARMESANO T N,et al.Effects of photodynamic therapy with blue light and curcumin as mouth rinse for oral disinfection:a randomized controlled trial[J]. Photomedicine and Laser Surgery,2014,32(11):627-632.

[47]丁蘭蘭,栗立強(qiáng),施佳偉,等.酞青在光動(dòng)力治療中的應(yīng)用[J].無機(jī)化學(xué)學(xué)報(bào),2013,29(8):1591-1598.

[48]ROSENTHAL I.Phthalocyanines as photodynamic sensitizers[J].Photochemistry and Photobiology,1991,53(6):859-870.

[49]FILONENKO E V,SOKOLOV V V,CHISSOV V I,et al.Photodynamic therapy of early esophageal cancer[J].Photodiagnosis and Photodynamic Therapy,2008,5(3):187-190.

[50]MILLER J D,BARON E D,SCULL H,et al.Photodynamic therapy with the phthalocyanine photosensitizer Pc4:the case experience with preclinical mechanistic and early clinical—translational studies[J].Toxicology and Applied Pharmacology,2007,224(3):290-299.

[51]LUAN L,DING L,ZHANG W,et al.A naphthalocyanine based near-infrared photosensitizer: synthesis and in vitro photodynamic activities[J].Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters, 2013,23(13):3775-3779.

[52]陳耐生,薛金萍,黃金陵.用于光動(dòng)力治療抗癌新藥“福大賽因”的藥學(xué)與I期臨床研究[C]//中國藥學(xué)大會(huì)暨第十屆中國藥師周論文集.2010.

[53]田澤丹,許川山,全學(xué)模,等.聲敏劑與光敏劑的研究進(jìn)展[J].臨床超聲醫(yī)學(xué)雜志,2008,10(1): 14-16.

[54]許德余,張浩.光動(dòng)力治癌新藥血卟啉單甲醚(HMME)的研究[J].中國激光醫(yī)學(xué)雜志,1993,2(1): 3-7.

[55]POLO L,VALDUGA G,JORI G,et al.Low-density lipoprotein receptors in the uptake of tumour photosensitizers by human and rat transformed fibroblasts[J].The International Journal of Biochemistry&Cell Biology,2002,34(1):10-23.

[56]STAGGERS N,MC CASKY T,BRAZELTON N,et al.Nanotechnology:the coming revolution and its implications for consumers,clinicians,and informatics[J].Nursing Outlook,2008,56(5): 268-274.

[57]MROZ P,TEGOS G P,GALI H,et al.Photodynamic therapy with fullerenes[J].Photochem Photobiol Sciences,2007,6(11):1139-1149.

[58]BROWN E,ALLEN M,PYLES H,et al.Advancements in using TiO2bionanoconjugates for precision degradation of intracellular biological structures[J].Journal of Biomedical Nanotechnology, 2013,9(4):539-550.

[59]HUANG Y Y,SHARMA S K,DAI T,et al.Can nanotechnology potentiate photodynamic therapy?[J].Nanotechnology Reviews,2012,1(2):111-146.

[60]GAMELIN D R,GUDEL H U.Upconversion processes in transition metal and rare earth metal systems[M]//Transition metal and rare earth compounds.Berlin:Springer-Verlag,2001:1-56.

[61]LIM M E,LEE Y,ZHANG Y,et al.Photodynamic inactivation of viruses using upconversion nanoparticles[J].Biomaterials,2012,33(6):1912-1920.

[62]IDRIS N M,GNANASAMMANDHAN M K,ZHANG J,et al.In vivo photodynamic therapy using upconversion nanoparticles as remote-controlled nanotransducers[J].Nature Medicine,2012, 18(10):1580-1585.

[63]WANG C,CHENG L,LIU Z.Drug delivery with upconversion nanoparticles for multi-functional targeted cancer cell imaging and therapy[J].Biomaterials,2011,32(4):1110-1120.

[64]WANG Y F,LIU G Y,SUN L D,et al.Nd3+-sensitized upconversion nanophosphors:efficient in vivo bioimaging probes with minimized heating effect[J].ACS Nano,2013,7(8):7200-7206.

[65]ZHAN Q,QIAN J,LIANG H,et al.Using 915 nm laser excited Tm3+/Er3+/Ho3+-doped NaYbF4 upconversion nanoparticles for in vitro and deeper in vivo bioimaging without overheating irradiation[J].ACS Nano,2011,5(5):3744-3757.

[66]ZOU W,VISSER C,MADURO J A,et al.Broadband dye-sensitized upconversion of near-infrared light[J].Nature Photonics,2012,6(8):560-564.

[67]JAYAKUMAR M K G,IDRIS N M,HUANG K,et al.A paradigm shift in the excitation wavelength of upconversion nanoparticles[J].Nanoscale,2014,6(15):8441-8443.

[68]ASH D V,BROWN S B.New drugs and future developments in photodynamic therapy[J]. European Journal of Cancer,1993,29(12):1781-1783.

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Advancement of photosensitizers for photodynamic therapy

HAN Xiaobo,ZHENG Yinghong,YANG Liming
(Department of Pathophysiology,School of Basic Medical Sciences, Harbin Medical University,Harbin 150081,China)

This paper reviews the main types of photosensitizers in photodynamic therapy (PDT).PDT has been widely used in the treatment of tumors and non-neoplastic diseases since its invention.In a photochemical reaction,a material is called photosensitizer if it can be activated by light with energy transferred to reactants without reaction.Photosensitizer is an important impact factor in PDT,and its research progress is important in the development of PDT.Photosensitizer has three generations:the first dominated by hematoporphyrin derivative,the second represented by porphyrin and porphin,and the third being modification of the second generation chemical groups.After decades of development,chemical properties of photosensitizer has become stable with less side effects.

photosensitizer;photodynamic therapy;porphyrin;phthalocyanin;upconversion nanoparticles

R 459.9

A

1007-2861(2017)02-0169-10

10.3969/j.issn.1007-2861.2017.01.007

2016-12-26

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81571833,81271734,81000688);黑龍江省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(H2015006)

楊力明(1978—),男,教授,博士,研究方向?yàn)楣饷魟┙閷?dǎo)的光動(dòng)力治療動(dòng)脈粥樣硬化.

E-mail:cooperationyang@126.com