鄭斌　　王鋼　　周克文　　劉曉明　　樊曉棟　　朱偉智　　吳齊全

[摘要] 目的 探討老年尿路上皮腫瘤患者經(jīng)吉西他濱輔助化療后的生存率狀況。 方法 選取經(jīng)尿路上皮腫瘤術(shù)后病理學(xué)確診42例老年尿路上皮腫瘤患者，隨機(jī)分為兩組，每組21例?；熐熬o予5HT3受體拮抗劑及地塞米松，對(duì)照組給予紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑方案，研究組予吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案，均28 d 1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。檢測(cè)外周血T細(xì)胞亞群和腫瘤相關(guān)標(biāo)志物水平，評(píng)估生活質(zhì)量，長(zhǎng)期隨訪并詳細(xì)記錄存活時(shí)間，比較治療效果和生存率。 結(jié)果 與治療前比較，兩組外周血CD3+、CD4+及CD4+/CD8+降低（P<0.05），CD8+升高（P<0.05），血清腫瘤標(biāo)志物CYFRA211、NSE、CEA及CA125降低（P<0.01），食欲、精神、睡眠以及疲乏評(píng)分降低（P<0.05），KPS評(píng)分升高（P<0.05）；與對(duì)照組比較，研究組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+較高（P<0.05），CD8+較低（P<0.05），血清腫瘤標(biāo)志物CYFRA211、NSE、CEA及CA125較低（P<0.01），食欲、精神、睡眠以及疲乏評(píng)分較高（P<0.05），KPS評(píng)分較高（P<0.05），有效率較高（P<0.05），隨訪生存率較高（P<0.05）。 結(jié)論 吉西他濱輔助化療能提高老年尿路上皮腫瘤患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)存活時(shí)間。

[關(guān)鍵詞] 吉西他濱；尿路上皮腫瘤；化療；生存率

[中圖分類號(hào)] R737.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）10-0097-05

Study on the survival rate after gemcitabine chemotherapy in elderly patients with urothlial tumor

ZHENG Bin WANG Gang ZHOU Kewen LIU Xiaoming FAN Xiaodong ZHU Weizhi WU Qiquan

Department of Urinary Surgery， Ningbo Urology and Nephrology Hospital， Ningbo 315000， China

[Abstract] Objective To investigate the survival rate of elderly patients with urothelial tumor after gemcitabine chemotherapy. Methods 42 elderly patients with urothelial tumors who were pathologically diagnosed after the surgery of urothelial tumors were selected and randomly divided into two groups， with 21 patients in each group.The patients were given 5HT3 receptor antagonist and dexamethasone before chemotherapy. The control group was given the regimen of paclitaxel combined with oxaliplatin，and the study group was given the regimen of gemcitabine combined with oxaliplatin， with 28 days as a course of treatment for 3 continuous courses. Peripheral blood T cell subsets and tumor-associated markers were detected. The quality of life was evaluated，the patients were given long-term follow-up and detailed survival time was recorded. The therapeutic effect and survival rate were compared. Results CD3+， CD4+ and CD4+/CD8+ in peripheral blood were decreased compared with those before the treatment， and CD8+ was increased （P<0.05）. Serum tumor markers CYFRA211， NSE， CEA and CA125 were decreased（P<0.01）. Appetite， spirit， sleep and fatigue scores were reduced （P<0.05）. KPS score was increased（P<0.05）； compared with the control group， CD3+， CD4+ and CD4+/CD8+ were higher in the study group（P<0.05）， and CD8+ was lower（P<0.05）. Serum tumor markers CYFRA211， NSE， CEA and CA125 were lower（P<0.01）. The scores of appetite， spirit， sleep and fatigue were higher（P<0.05）. KPS score was higher（P<0.05）. The efficiency was higher（P<0.05）， and the follow-up survival rate was higher（P<0.05）. Conclusion Adjuvant chemotherapy by gemcitabine can improve the quality of life of elderly patients with urothelial tumor and prolong the survival time.

[Key words] Gemcitabine； Urothelial tumor； Chemotherapy； Survival rate

尿路上皮腫瘤（urothelial tumors，UT）是泌尿系常見(jiàn)疾病之一，有多發(fā)性特點(diǎn)[1]。故一處發(fā)病，應(yīng)關(guān)注整個(gè)尿路的病變。累及腎盂和輸尿管的UT占腎腫瘤5%～7%，約占全部UT的5%[2]。但UT好發(fā)于膀胱，故以膀胱癌最常見(jiàn)，且男性發(fā)病率遠(yuǎn)高于女性[3]。其病理主要表現(xiàn)為移行性膀胱尿路上皮腫瘤[4]，典型癥狀是間歇性肉眼血尿，基于間歇性與無(wú)痛特性，臨床延誤及時(shí)就診時(shí)有發(fā)生。UT是相對(duì)少見(jiàn)的惡性腫瘤，存在高惡性程度傾向，預(yù)后差[5]，因此需早診斷、早治療。UT為化療敏感性腫瘤，傳統(tǒng)MVAC（甲氨蝶呤+長(zhǎng)春花堿+阿霉素+順鉑）方案是晚期和轉(zhuǎn)移性UT經(jīng)典和標(biāo)準(zhǔn)化療方案，但中位有效時(shí)間僅12～14個(gè)月[6]，且毒副反應(yīng)嚴(yán)重、死亡率高。因此，積極探索UT最佳化療方案具有重要臨床價(jià)值。吉西他濱是新型去氧胞苷水溶性抗癌藥物，廣泛被應(yīng)用于各種癌癥治療。故本文將使用吉西他濱輔助化療治療老年尿路上皮腫瘤患者，以探討其對(duì)生存率的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月～2014年1月在我院收治的42例老年尿路上皮腫瘤患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組21例。對(duì)照組男16例，女5例。年齡54～75歲，平均（64.87±8.37）歲。原發(fā)部位：腎盂1例，輸尿管6例，膀胱14例。分期：局部晚期4例，局限性3例，轉(zhuǎn)移性14例；研究組男17例，女4例。年齡56～78歲，平均（65.17±9.09）歲。原發(fā)部位：腎盂2例，輸尿管8例，膀胱11例。分期：局部晚期6例，局限性5例，轉(zhuǎn)移性10例。兩組基線特征比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)尿路上皮腫瘤術(shù)后病理學(xué)確診，且存在明確測(cè)量病灶；常規(guī)檢查（血尿常規(guī)及肝腎功能等）均無(wú)異常；KPS評(píng)分≥70分，預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月，能耐受化療；經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)審核通過(guò)，本人或家屬簽署知情同意書，自愿參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴嚴(yán)重腫瘤并發(fā)癥或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；伴其他惡性腫瘤或疾病能影響結(jié)果判定；嚴(yán)重心、肺、腦等重要器官功能障礙；存在化療禁忌證；入選前3個(gè)月內(nèi)經(jīng)其他抗腫瘤方法治療；精神疾病史，依從性差或病例資料不完整，無(wú)法長(zhǎng)期隨訪。

1.2 干預(yù)方法

對(duì)照組：予紫杉醇（安素泰，60 mg/瓶，Hospira Australia Pty Ltd，批準(zhǔn)文號(hào)H20090175）80 mg/m2，第1、8天靜脈點(diǎn)滴；奧沙利鉑（艾恒，50 mg/瓶，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050962）85 mg/m2，第2天靜脈點(diǎn)滴。研究組：予吉西他濱（健擇，200 mg/瓶ELI LILLY AND COMPANY，H20110535）1000 mg/m2，第1、8天靜脈點(diǎn)滴；奧沙利鉑85 mg/m2，第2天靜脈點(diǎn)滴。兩組均28 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程?；熎陂g動(dòng)態(tài)檢測(cè)血常規(guī)，Ⅱ級(jí)以上骨髓抑制予G-GSF輔助治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 外周血T細(xì)胞亞群 均采取治療前、后晨起空腹肘靜脈血3 mL，采用美國(guó)Beckman Coulter公司生產(chǎn)的流式細(xì)胞儀和配套試劑檢測(cè)外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平，即CD3+、CD4+CD8+，并計(jì)算CD4+/CD8+比值。

1.3.2 腫瘤相關(guān)標(biāo)志物 采用ELISA法檢測(cè)血清腫瘤相關(guān)標(biāo)志物水平：角蛋白19片段（CYFRA211）、糖分解烯醇酶（NSE）、癌胚抗原（CEA）以及糖類抗原125（CA125），試劑盒均為南京金益柏生物科技有限公司生產(chǎn)，并嚴(yán)格在說(shuō)明書指導(dǎo)下操作。

1.3.3 生活質(zhì)量 1990年我國(guó)制定腫瘤生活質(zhì)量（QOL）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估生活質(zhì)量[7]，共包含12條目，每條目1～5分，總分為各條目分值總和，滿分60分，并選取食欲、精神、睡眠、疲乏4個(gè)條目作為依據(jù)判斷。其分級(jí)如下，極差：≤20分；差：21～30分；一般：31～40分；較好：41～50分；良好：51～60分。采用Karnofsky（KPS）功能量表評(píng)估體力狀況，分值范圍0～100分，得分越高，表示越健康，越能忍受化療帶來(lái)的副作用。

1.3.4 臨床療效 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照RECIST實(shí)體瘤[8]評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，制定如下：完全緩解（CR），所有目標(biāo)病灶均消失；部分緩解（PR），基線病灶長(zhǎng)徑和減少>30%；穩(wěn)定（SD），基線病灶長(zhǎng)徑和未達(dá)到PR或增加未達(dá)到PD；進(jìn)展（PD）， 基線病灶長(zhǎng)徑增加>20%或出現(xiàn)新病灶。有效率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.5 生存率 從治療結(jié)束后至2016年1月1日，密切跟蹤患者生存狀況，以電話或門診方式隨訪，詳細(xì)記錄存活時(shí)間，并加以整理。

1.3.6 毒副反應(yīng) 在給藥期間，動(dòng)態(tài)檢測(cè)血尿常規(guī)及肝腎功能等常規(guī)檢查，并密切觀察任何可能的藥物毒副作用，參照WTO抗腫瘤藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定，酌情給予對(duì)癥處理。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS17.0軟件行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，等級(jí)資料以率（%）表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)，生存率采用Kaplan-Meier法，兩兩比較采用Log-Rank檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 外周血T細(xì)胞亞群

與治療前比較，兩組外周血CD3+、CD4+以及CD4+/CD8+均明顯降低（P<0.05），而CD8+明顯升高（P<0.05）；與治療后對(duì)照組比較，研究組CD3+、CD4+以及CD4+/CD8+均明顯較高（P<0.05），CD8+明顯較低（P<0.05）

2.2 腫瘤相關(guān)標(biāo)志物

與治療前比較，兩組血清腫瘤標(biāo)志物CYFRA211、NSE、CEA及CA125水平均顯著降低（P<0.01）；與治療后對(duì)照組比較，研究組CYFRA211、NSE、CEA及CA125水平均顯著較低（P<0.01）

2.3 生活質(zhì)量評(píng)分比較

與治療前比較，兩組食欲、精神、睡眠以及疲乏評(píng)分均明顯降低（P<0.05），KPS評(píng)分明顯升高（P<0.05）；與治療后對(duì)照組比較，研究組食欲、精神、睡眠以及疲乏評(píng)分均明顯較高（P<0.05），KPS評(píng)分明顯較高（P<0.05）。

2.4 兩組臨床療效比較

經(jīng)3個(gè)療程治療，對(duì)照組CR3例（14.29%），PR9例（42.86%），SD3例（14.29%），PD6例（22.22%），有效率57.14%（12/21）；對(duì)照組CR10例（47.62%），PR5例（23.81%），SD4例（19.05%），PD2例（9.52%），有效率71.43%（15/21），比較有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.043，P=0.041<0.05）。

2.5 生存率

截止2016年1月1日，未有失訪，且隨訪結(jié)果如下：對(duì)照組死亡10例（47.62%），存活11例（52.38%），生存時(shí)間均數(shù)為22.29個(gè)月，95%置信區(qū)間為（17.006，27.566）；研究組死亡4例（19.05%），存活17例（80.95%），生存時(shí)間均數(shù)為29.52個(gè)月，95%置信區(qū)間為（25.571，33.476）。經(jīng)Log-Rank檢驗(yàn)χ2=4.260，P=0.039<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.6 兩組毒副反應(yīng)的比較

化療期間，發(fā)生血液毒性反應(yīng)（貧血、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少）和非血液毒性反應(yīng)（惡心嘔吐、肝臟毒性、外周神經(jīng)毒性），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），予對(duì)癥處理后，均耐受接續(xù)治療，未有退出。

3 討論

目前UT已成為常見(jiàn)腫瘤之一，尤其代表性膀胱腫瘤是一種以高復(fù)發(fā)為特點(diǎn)的腫瘤[9]。UT多見(jiàn)于老年人，而老年人一般體質(zhì)較差，部分存在腎功不全等情況，故MVAC方案中順鉑不宜應(yīng)用[10]。臨床上，針對(duì)局限性UT可采用放療、手術(shù)等手段，但本病往往發(fā)現(xiàn)時(shí)多已晚期或發(fā)生轉(zhuǎn)移，失去手術(shù)絕佳機(jī)會(huì)。RNU和膀胱袖口狀切除術(shù)是迄今公認(rèn)UUT-UC治療金標(biāo)準(zhǔn)[11]，但術(shù)后仍約有15%～50%隨訪期發(fā)生膀胱腫瘤復(fù)發(fā)。因此，積極尋求UT新治療手段具有重要臨床意義。而近年來(lái)，證實(shí)全身性化學(xué)藥物能提高UT生存率[12]，提高生活質(zhì)量，起到增效、增敏和減毒的作用。

吉西他濱（Gemcitabine，GEM）是一種新型脫氧胞苷類似物和核苷還原酶抑制劑[13]，常被用于腫瘤全身化療，現(xiàn)已廣泛用于胰腺癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和卵巢癌[14-15]治療，此外還發(fā)現(xiàn)其對(duì)肝癌、骨肉瘤等也有一定治療效果。GEM主要通過(guò)周期阻滯、DNA損傷和細(xì)胞凋亡機(jī)制來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞死亡[16]。機(jī)制如下：GEM被癌細(xì)胞中脫氧胞苷激酶（dCK）轉(zhuǎn)化為具有生物活性的二磷酸核苷和三磷酸核苷。二磷酸核苷通過(guò)抑制RNR，從而減少了細(xì)胞中dCTP水平。不僅增強(qiáng)dCK活性，又減少dCTP對(duì)三磷酸核苷的競(jìng)爭(zhēng)作用。三磷酸核苷是DNA多聚酶抑制劑，阻滯DNA鏈的延長(zhǎng)。此外，還能抑制三磷酸胞苷合成酶和脫氨酶的生物活性，從而使更多三磷酸核苷嵌入DNA鏈上而阻止其進(jìn)一步修飾，最終抑制癌細(xì)胞分裂，誘導(dǎo)其凋亡。另有報(bào)道指出，GEM通過(guò)調(diào)促凋亡蛋白和下調(diào)抗凋亡蛋白含量，來(lái)誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的凋亡[17]。在治療效果上，研究組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），且毒副反應(yīng)無(wú)差異（P>0.05），提示了GEM輔助化療治療老年尿路上皮腫瘤有較滿意效果，并臨床用藥安全，非常值得借鑒。

化療存在免疫抑制效應(yīng)，使得部分化療藥物直接作為免疫抑制劑而應(yīng)用。但某些細(xì)胞毒性化療藥物可直接或間接殺死免疫效應(yīng)細(xì)胞，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能低下或無(wú)能?；熀蟠罅磕[瘤細(xì)胞抗原釋放損傷了效應(yīng)T細(xì)胞，而外周抗原數(shù)目與CD8+T細(xì)胞的免疫耐受之間存在直接聯(lián)系[18]。CD4+T細(xì)胞是輔助性T細(xì)胞，CD8+T細(xì)胞則是殺傷性T細(xì)胞，且CD4+/CD8+比值降低表示機(jī)體免疫功能降低。研究組化療后，CD4+、CD4+/CD8+水平較高（P<0.05），故提示GEM輔助化療對(duì)機(jī)體免疫功能抑制影響程度較少，可能與抑制VEGF等相關(guān)血管生成因子釋放，從而抑制腫瘤血管生成，提高免疫功能[19]。CEA是目前應(yīng)用較廣泛的腫瘤標(biāo)志物，而血清高水平CEA主要來(lái)自腫瘤細(xì)胞的分泌。CA125是一種膜抗原，也是一種通過(guò)血清測(cè)的腫瘤相關(guān)抗原。已證實(shí)，CA125與膀胱尿路上皮癌的病理分級(jí)和臨床分期相關(guān)[20]，隨著嚴(yán)重程度加重其陽(yáng)性表達(dá)率逐漸升高。CYFRA211正常情況下，以寡聚物形式存在，含量極低。當(dāng)上皮細(xì)胞癌變時(shí)，促進(jìn)細(xì)胞角蛋白的降解，大量CYFRA211被釋放到血液、尿液等體液中[21]，呈高表達(dá)狀態(tài)。研究組各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物顯著較低（P<0.01），同時(shí)佐證了GEM輔助化療治療老年尿路上皮腫瘤效果顯著，并與黃小葉等[22]報(bào)道基本一致。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已從單純生物醫(yī)學(xué)模式進(jìn)入生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式，越來(lái)越多患者及家屬追求高質(zhì)量生活，而不是延長(zhǎng)痛苦的共存。針對(duì)腫瘤患者行放化療，其最終目的在于提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)存活時(shí)間。但放化療帶來(lái)的毒副反應(yīng)又使病情進(jìn)一步惡化，加速死亡。因此，在腫瘤患者治療中，生活質(zhì)量和生存率已納入傳統(tǒng)評(píng)價(jià)指標(biāo)中，并作為一個(gè)重要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。研究組生活質(zhì)量評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），提示GEM能提高老年尿路上皮腫瘤患者化療后生活質(zhì)量。在隨訪中，對(duì)照組生存時(shí)間均數(shù)為22.29個(gè)月，而研究組生存時(shí)間均數(shù)為29.52個(gè)月，且生存率明顯較高（P<0.05），表明GEM輔助化療能明確提高老年尿路上皮腫瘤患者生存率，延長(zhǎng)存活時(shí)間，顯著體現(xiàn)了臨床治療腫瘤的意義。