王松芬，申 琛，胡宗厚

甲砜霉素與復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合窄譜中波紫外線治療泛發(fā)性膿皰性銀屑病療效觀察

王松芬，申 琛，胡宗厚

王松芬

目的觀察甲砜霉素與復(fù)方甘草酸苷（美能）聯(lián)合窄譜中波紫外線（NB-UVB）治療泛發(fā)性膿皰性銀屑病的療效及安全性。方法66例臨床確診的泛發(fā)性膿皰性銀屑病分為兩組，試驗組43例口服甲砜霉素，對照組23例口阿維A膠囊，均同時靜脈滴注復(fù)方甘草酸苷，后期均給予NB-UVB照射治療。對兩組患者分別于治療前及治療后第4周進行銀屑病面積和嚴重程度指數(shù)（PASI）評分，比較兩組患者的臨床療效和不良反應(yīng)。結(jié)果治療第4周時試驗組有效率為95.3%，對照組為86.9%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。試驗組膿皰平均消退時間（3.79±0.97）d，不良反應(yīng)較少，對照組膿皰平均消退時間為（8.35±1.58）d，皮膚出現(xiàn)干裂、紅腫及其他不良反應(yīng)多見，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論甲砜霉素治療泛發(fā)性膿皰性銀屑病療效確切，安全性高。

銀屑病，膿皰性；甲砜霉素；復(fù)方甘草酸苷；中波紫外線，窄譜

[J Pract Dermatol, 2017, 10(2):91-93]

銀屑病病因不明，目前無根治方法，所以在治療上存在盲目用藥和采用急功近利的治療方法，容易誘發(fā)泛發(fā)性膿皰性銀屑病。此病表現(xiàn)為泛發(fā)全身的無菌性膿皰，常伴有高熱、關(guān)節(jié)痛、腫脹、白細胞增多、紅細胞沉降率增快等全身癥狀，是重癥銀屑病的一種。該病發(fā)病急，病情兇險，可并發(fā)多臟器損害、感染、電解質(zhì)紊亂、器官功能衰竭而危及生命[1]。2004年法國的一項銀屑病調(diào)查顯示，17%患者出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，病死率為2%，其中頑固難治性銀屑病占42%[2]。我所于2010年2月—2016年6月，采用甲砜霉素聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷治療泛發(fā)性膿皰性銀屑病43例，在短期內(nèi)取得較好療效，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

66例均為我院住院患者，既往均有尋常性銀屑病病史，病程0～38年，平均18～26年。泛發(fā)性膿皰性銀屑病發(fā)作時間1～10 d，首發(fā)或復(fù)發(fā)，表現(xiàn)為全身彌漫性潮紅、腫脹，其上散在或簇集粟粒至綠豆大膿皰，部分膿皰融合成大片膿湖，糜爛、滲出、脫屑，伴難聞的異味。伴有弛張性高熱，體溫在38.2～39.8℃，平均（38.5±0.67）℃。每當體溫復(fù)升時，伴隨新的膿皰出現(xiàn)，患者畏寒、全身灼痛感加劇。血常規(guī)中白細胞＜5.0×109/L者，及藥物過敏者。排除標準：高血壓、糖尿病、肝腎功能、血脂異常；孕婦、哺乳期婦女、近2年有生育要求的婦女。66患者分為兩組，試驗組43例，男26例，女17例，年齡25～57歲，平均43.12歲；對照組23例，男15例，女8例，年齡29～55歲，平均42.56歲。兩組患者的性別、年齡、病程、全身癥狀體征及實驗室輔助檢查比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 誘發(fā)因素

66例患者上呼吸道感染誘發(fā)12例，全身或大面積外用糖皮質(zhì)激素突然停藥誘發(fā)17例，中藥浸泡10例，大面積外用含重金屬藥物例如雄黃11例，勞累、精神因素6例，在個體診所服用不明藥物者6例，因上呼吸道感染發(fā)熱靜脈滴注地塞米松突然停藥4例。

1.3 觀察指標

觀察治療前后患者發(fā)熱消退時間、全身膿皰消退時間、紅斑消退時間及體溫變化、紅細胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、以及服藥前后基本生命體征、血常規(guī)、肝腎功能、血脂等指標改善情況。

1.4 治療方法

試驗組：口服甲砜霉素（商品名：達爾立欣，揚州市星斗藥業(yè)有限公司）25～50 mg/(kg·d)，分3次服用，熱退，膿皰干燥穩(wěn)定3 d停用，所有患者此藥總療程＜10 d。對照組：口服阿維A 7.5 mg/（kg·d），熱退，膿皰干燥后，改為30 mg，每日1次。兩組均給予復(fù)方甘草酸苷（商品名：美能，日本米諾發(fā)源制藥株式會社）80 ml，溶于5%葡萄糖溶液250 ml中靜脈滴注，每日1次，連用14 d為1個療程，兩組同時給予能量合劑、低蛋白者補充白蛋白加強支持治療。試驗組在用藥第4天、第8天復(fù)測血常規(guī)，對照組第2周復(fù)測血常規(guī)、肝腎功能、血脂，若無異常，1個月后再復(fù)查。所有患者膿皰干燥、腫脹消退后從0.4 J/cm2劑量開始給予中波窄譜紫外線（NB-UVB）照射，外涂白凡士林軟膏保濕。隔日1次。4周評價療效及安全性、全身膿皰消退時間、紅斑消退時間。

1.5 療效判定標準

痊愈：紅斑、鱗屑消退＞90%，膿皰消退，無發(fā)熱；顯效：皮損消退60%～90%，膿皰消退，無發(fā)熱；有效：皮損消退30%～60%，膿皰消退，無發(fā)熱；無效：皮損消退＜30%。痊愈加顯效例數(shù)的百分比計為有效率。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

兩組療效比較采用SPSS17.0軟件進行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

試驗組有效率為95.3%，對照組有效率86.9%，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。但兩組患者發(fā)熱平均消退時間、膿皰平均消退時間、紅斑平均消退時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）（表2），同時在紅細胞沉降率、C反應(yīng)蛋白的恢復(fù)方面，試驗組均優(yōu)于對照組。兩組后期經(jīng)紫外線照射，皮損均恢復(fù)較快。

表1 兩組患者臨床療效比較 [ 例(%)]

表2 兩組患者發(fā)熱、膿皰、紅斑消退時間比較 [（±s），d ]

表2 兩組患者發(fā)熱、膿皰、紅斑消退時間比較 [（±s），d ]

組 別 發(fā)熱消退時間 膿皰消退時間 紅斑消退時間試驗組 3.35±1.01 3.79±0.97 8.40±1.56對照組 6.79±1.29 8.35±1.58 14.17±1.50 t 值 11.76 14.53 14.72 P值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

2.2 不良反應(yīng)

試驗組有2例患者出現(xiàn)白細胞下降（3.5×109/L），繼續(xù)使用甲砜霉素，給予氨肽素口服，5 d后白細胞升至4.0×109/L以上。用藥期間3例出現(xiàn)輕度的惡心、食欲減退癥狀，未出現(xiàn)嘔吐、腹痛、腹瀉。對照組有6例患者用藥10 d左右轉(zhuǎn)氨酶不同程度升高，5例出現(xiàn)全身紅腫加重，3例出現(xiàn)頭痛，肩部及背部肌肉疼痛，經(jīng)阿維A減量后，逐漸恢復(fù)正常。服用阿維A組患者普遍出現(xiàn)皮膚干燥、瘙癢，眼干，口唇、口角干裂，其所有不良反應(yīng)隨劑量減少而減輕。所有患者均未中途停藥。

3 討論

銀屑病是一種常見的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，確切病因尚不清楚，可能與遺傳、感染、免疫、環(huán)境及精神因素有關(guān)。泛發(fā)性膿皰性銀屑病，為銀屑病中最嚴重、最難治的一種，常在尋常性銀屑病皮損或無皮損的正常皮膚上急性發(fā)病，多數(shù)有尋常性銀屑病病史，目前沒有特效的治療方法，也沒有統(tǒng)一的治療標準。有研究發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌、鏈球菌感染引起的上呼吸道感染是誘發(fā)膿皰性銀屑病的主要因素之一。甲砜霉素屬于氯霉素的衍生物，具有廣譜抗微生物、抗細菌感染的作用。甲砜霉素同時具有較強的免疫抑制作用，干擾mRNA的合成，抑制抗體合成，其免疫抑制作用較氯霉素強6倍，還可以抑制白細胞的游走[3,4]。甲砜霉素具有較高的穩(wěn)定性和水溶性，在肝臟內(nèi)不代謝，連續(xù)用藥在體內(nèi)無蓄積現(xiàn)象，不良反應(yīng)較少。甲砜霉素用于治療膿皰性銀屑病具有抗感染、抗免疫、見效快、療效高、不良反應(yīng)小的優(yōu)點，是目前治療膿皰性銀屑病的首選藥物之一[5]。短期應(yīng)用甲砜霉素控制膿皰性銀屑病早期的中毒癥狀，療效顯著，起效迅速，無嚴重的毒副作用[6]。筆者的研究結(jié)果顯示對于膿皰性銀屑病，在全身炎癥反應(yīng)、中毒癥狀較重的情況下，及早給予口服甲砜霉素，能較迅速控制癥狀，并能大大減輕患者的痛苦。

復(fù)方甘草酸苷其主要成分為甘草酸單銨、甘氨酸、半胱氨酸 。其中甘草酸對肝臟內(nèi)的類固醇激素代謝酶有強親和力，抑制可的松和醛固酮在肝內(nèi)的滅活，從而減緩類固醇的代謝速度，發(fā)揮其類固醇樣作用。它還可以通過選擇性地抑制與花生四烯酸發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)的代謝酶磷脂酶A2和脂加氧酶的活性完成，使前列腺素、白三烯等炎性遞質(zhì)無法產(chǎn)生，達到抗炎作用。此外，甘草酸具有調(diào)節(jié)T淋巴細胞活化、誘發(fā)γ干擾素、活化自然殺傷（NK）細胞、增強胸腺外T淋巴細胞分化作用等。因此復(fù)方甘草酸苷可能是具有免疫抑制和免疫增強“雙向”作用的免疫調(diào)節(jié)劑。應(yīng)用復(fù)方甘草酸苷治療泛發(fā)性膿皰性銀屑病可起到抗炎、抗免疫、調(diào)節(jié)免疫作用，進一步減輕患者全身腫脹、疼痛的癥狀。

波長在311～313 nm的NB-UVB能透入皮膚，最深達真皮淺、中層，對銀屑病治療最有效，紅斑效應(yīng)相對較少，無明顯不良反應(yīng)。在患者膿皰消退、紅腫減輕時使用可進一步減輕皮膚的炎癥反應(yīng)，促進皮膚恢復(fù)。治療機制與其介導(dǎo)T淋巴細胞及朗格漢斯細胞凋亡、抑制前炎癥因子的釋放及轉(zhuǎn)運、抑制異常角蛋白表達有關(guān)[7]。

目前維A酸類已成為治療泛發(fā)性膿皰性銀屑病的一線藥物[8]，具有調(diào)節(jié)表皮細胞分化和增生等作用，促進上皮角化恢復(fù)正常，并產(chǎn)生抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。但此藥起效時間2～4周，6～8周可達到滿意療效，存在肝功能及血脂異常、口炎、皮膚干燥、瘙癢、脫屑等不良反應(yīng)，且療程長、減藥困難。在泛發(fā)性膿皰性銀屑病早期，患者全身中毒癥狀較嚴重，此時應(yīng)用阿維A劑量較大，其引起的不良反應(yīng)也較明顯，令許多患者不能耐受。這時可選用免疫抑制劑控制病情。但甲氨蝶呤（MTX）、環(huán)孢素等免疫抑制劑見效慢，應(yīng)用療程要長，還需逐漸減至停用。糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用有較多顧慮。我們應(yīng)用甲砜霉素聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷治療泛發(fā)性膿皰性銀屑病43例，有效率95.3%，同時發(fā)現(xiàn)甲砜霉素組患者發(fā)熱平均消退時間、膿皰平均消退時間、紅斑平均消退時間均明顯低于阿維A組，能明顯減輕患者發(fā)病初期全身中毒癥狀，改善患者生活質(zhì)量。后期配合NB-UVB照射，皮損恢復(fù)較快，縮短患者療程，降低不良反應(yīng)，迎合患者治病心切的心理。但在應(yīng)用過程中一定要掌握每種藥物的療程和不良反應(yīng)，并及時檢測化驗指標。

綜上所述，泛發(fā)性膿皰性銀屑病的治療是一個綜合的治療，控制皮損的同時需要考慮系統(tǒng)影響及患者的耐受程度。甲砜霉素聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷、NB-UVB治療泛發(fā)性膿皰性銀屑病療效確切，患者依從性較好，極大減輕了患者生理和心理上的負擔，不失為一種快速有效的治療方法，值得臨床醫(yī)生進一步推廣應(yīng)用。

[1] 趙辨. 中國臨床皮膚病學(xué) [M]. 南京: 江蘇科學(xué)技術(shù)出版社, 2009:1014.

[2] 杜鑫, 楊森. 膿皰型銀屑病研究進展 [J]. 中國皮膚性病學(xué)雜志, 2010, 24(5):482-483.

[3] Owen CM, Chalmers RJ, O'sullivan J, et al. Antistreptococcal interentions for guttate and chronic plaque psoriasis [J]. Cochrane Database Syst Rev, 2000, (2):CD001976.

[4] 陳麗芳. 泛發(fā)性膿皰型銀屑病臨床診治44例 [J]. 陜西醫(yī)學(xué)雜志, 2014, 43(3):334-335.

[5] 趙辨. 臨床皮膚病學(xué) [M]. 3版. 南京: 江蘇科學(xué)技術(shù)出版社, 2001:768.

[6] 趙慶利, 張莉, 劉 雯. 甲砜霉素甘草酸酯治療泛發(fā)性膿皰型銀屑病療效觀察 [J]. 中國麻風皮膚病雜志, 2012, 28(6):208-210.

[7] 王剛. 重癥銀屑病的治療 [J]. 皮膚病與性病, 2011, 33(6):327-328.

[8] 李潔思, 吳華紅, 潘健楷, 等. 87 例泛發(fā)性膿皰型銀屑病住院患者臨床分析 [J]. 中國醫(yī)刊, 2015, 50(5):63-64.

Observation of the curative effect of thiamphenicol combined with compound glycyrrhizin and NB-UVB in the treatment of generalized pustular psoriasis

WANG Song-fen，SHEN Chen，HU Zong-hou
Rizhao Institute of Dermatology, Rizhao 276800,China

ObjectiveTo observe the eff cacy and safety of thiamphenicol combined with compound glycyrrhizin and NB-UVB in the treatment of generalized pustular psoriasis (GPP).MethodsA total of 66 cases with GPP were divided into two groups. Fortythree cases were treated with thiamphenicol orally, and the other 23 cases were treated with acitretin capsules. Intravenous infusion of compound glycyrrhizin and NB-UVB treatment were given to the all patients. After 4 weeks, the effect of the treatment and adverse reactions were evaluated. Psoriasis area and severity index (PASI) score and the adverse reactions were recorded and compared.ResultsAt the end of the 4 weeks treatment, the eff cacy were 95.3% and 86.9% respectively in the treatment and control group, showing no significant difference(P＞0.05). Less adverse reactions were observed in treatment group, the mean extinction time of pustula was (3.79±0.97) d, dry, redness and other adverse reactions were more observed in control group, the mean extinction time of the treatment group was (8.35±1.58)d, and there was a signif cant difference between the two groups(P＜0.05).ConclusionOrally thiamphenicol treatment for generalized psoriasis pustulosa is effective and safe.

Psoriasis，pustulosa；Thiamphenicol；Compound glycyrrhizin；NB-UVB

R711.74

A

1674-1293(2017)02-0091-03

2016-11-04

2016-12-13）

（本文編輯 耿建麗）

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20170209

276800，日照市皮膚病防治所（王松芬，申琛，胡宗厚）

王松芬，碩士研究生，研究方向：銀屑病與皮膚腫瘤，E-mail: rzwangsongfen@163.com