高擎 張穎冬

阿爾茨海默病的診斷研究進(jìn)展

高擎 張穎冬

張穎冬 教授

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一種以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病,病理改變主要體現(xiàn)為腦內(nèi)淀粉樣斑塊的沉積、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFTs)的形成及神經(jīng)元和突觸的丟失[1-2]。AD不僅使病人的生活質(zhì)量明顯下降,也給社會(huì)造成了巨大的負(fù)擔(dān)。因此,早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷進(jìn)而早期干預(yù)對(duì)延緩AD的病程進(jìn)展、降低發(fā)病率和死亡率具有重要意義。本文主要就AD的診斷研究進(jìn)展作一綜述。

1 AD的分型及流行病學(xué)特征

根據(jù)發(fā)病年齡可將AD分為老年前期型(早老性)和老年期型;根據(jù)有無(wú)家族史可將其分為家族型和非家族型(散發(fā)型),其中90%的AD為非家族型[3]。目前世界范圍內(nèi)約4000萬(wàn)人患有癡呆,其中大部分為>60歲的老人[4];我國(guó)≥60歲患有老年期癡呆的人群中超過(guò)半數(shù)者為AD[5]。可見(jiàn)AD已成為較常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,如不盡早采取有效的診斷和預(yù)防措施,AD必將給社會(huì)造成更嚴(yán)重的危害。

2 AD的診斷研究進(jìn)展

2.1 AD診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變情況 1984年,美國(guó)國(guó)家神經(jīng)病及語(yǔ)言障礙和卒中研究所(national institute of neurological and communicative disorders and stroke,NINCDS)和阿爾茨海默病及相關(guān)疾病協(xié)會(huì)(Alzheimer’s disease and related disorders association,ADRD)共同組成的專家組首次確立了AD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),后稱為“NINCDS-ADRDA”。這個(gè)時(shí)期對(duì)AD的診斷完全依賴于病史、臨床經(jīng)驗(yàn)及神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn),并且沒(méi)有包括AD的前驅(qū)期及無(wú)癥狀期。此后,美國(guó)國(guó)家衰老研究所(national institute of aging, NIA)和AD學(xué)會(huì)(Alzheimer’s association, AA)通過(guò)對(duì)“NINCDS-ADRDA”不斷地補(bǔ)充和完善,在2011年制定并發(fā)表了新的診斷標(biāo)準(zhǔn),簡(jiǎn)稱為“NIA-AA”。該標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)AD是一個(gè)包含輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment, MCI)在內(nèi)的動(dòng)態(tài)發(fā)展變化過(guò)程,把AD的病理過(guò)程劃分為癡呆前無(wú)癥狀期、癡呆前有癥狀期和癡呆期3個(gè)階段,并將生物學(xué)標(biāo)志物納入AD的診斷標(biāo)準(zhǔn),發(fā)現(xiàn)了一系列新的生物標(biāo)志物。2014年,國(guó)際工作組(international working group, IWG)再次對(duì)AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂,頒布了IWG-2標(biāo)準(zhǔn),將AD分為典型AD、非典型AD和混合型AD,同時(shí)也對(duì)生物標(biāo)志物的診斷應(yīng)用進(jìn)行了較大改進(jìn)。而2013年美國(guó)精神醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)(American psychiatric association, APA)推出的美國(guó)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》最新的DSM-5標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為復(fù)雜注意力、執(zhí)行功能、學(xué)習(xí)和記憶、語(yǔ)言、知覺(jué)-動(dòng)作及社會(huì)認(rèn)知功能下降是AD的標(biāo)志性特征,從而擴(kuò)大了AD的診斷范圍。目前被廣泛認(rèn)可的AD診斷指南主要包括:2014年的IWG-2標(biāo)準(zhǔn)、2013年的DSM-5標(biāo)準(zhǔn)以及2011年的NIA-AA標(biāo)準(zhǔn)。利用上述新的診斷指南,就有可能實(shí)現(xiàn)在AD前驅(qū)期對(duì)其進(jìn)行早期臨床干預(yù)以及在臨床前階段對(duì)其進(jìn)行二級(jí)預(yù)防。

2.2 AD的生物學(xué)標(biāo)志物 AD病人在出現(xiàn)典型臨床癥狀前的數(shù)十年里,腦中即可產(chǎn)生神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)及神經(jīng)病理的變化[6-8],因此生物學(xué)標(biāo)志物可對(duì)AD的早期發(fā)現(xiàn)提供可靠幫助。

2.2.1 腦脊液生物學(xué)標(biāo)志物:腦脊液中的核心生物學(xué)標(biāo)志物包括可提示皮層淀粉樣蛋白沉積的Aβ42,反映神經(jīng)變性嚴(yán)重程度的總tau蛋白(t-tau)以及與NFTs相關(guān)的磷酸化tau蛋白(p-tau)[9]。這些核心標(biāo)志物在診斷有癡呆癥狀的AD病人及最終發(fā)展為AD的MCI病人中的敏感性和特異性可達(dá)85%～90%[10],在AD的臨床前期這三者含量也有明顯變化[11-13]。同時(shí)有研究顯示,tau蛋白標(biāo)志物的異常與疾病的發(fā)生聯(lián)系更為緊密,且可提示AD發(fā)展的嚴(yán)重程度[12-13]。作為IWG-2及NIA-AA中的新增標(biāo)準(zhǔn)之一,腦脊液核心標(biāo)志物不僅為AD的各個(gè)階段提供診斷價(jià)值,而且可為病人提供針對(duì)這些病理變化的藥物選擇依據(jù)以及療效判斷,從而在AD藥物的臨床研究中起到重要作用[14]?；诖饲熬?歐洲藥品管理局已批準(zhǔn)將腦脊液Aβ42及tau蛋白水平應(yīng)用于臨床試驗(yàn),并認(rèn)可伴有腦脊液高t-tau蛋白水平及低Aβ42水平的MCI病人有發(fā)展為AD癡呆期的高危風(fēng)險(xiǎn)[15]。美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局最近也頒布了有關(guān)AD癡呆前期病人臨床試驗(yàn)的指南草案(http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidance Compliance Regulatory Information/Guidances/UCM338287.pdf),草案認(rèn)為生物學(xué)標(biāo)志物尚沒(méi)有足夠證據(jù)單獨(dú)作為藥物臨床獲益的指標(biāo),但可以與臨床表現(xiàn)結(jié)合共同判斷疾病的變化情況。

除外核心標(biāo)志物,腦脊液中還發(fā)現(xiàn)了可以為AD提供診斷幫助的新型生物標(biāo)志物Aβ寡聚物及突觸標(biāo)志物。Aβ寡聚物在AD病人腦脊液中普遍升高,但由于其含量極低難以發(fā)現(xiàn),限制了其在腦脊液診斷中的應(yīng)用[16]。神經(jīng)顆粒素(一種樹(shù)突蛋白)參與長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)和記憶鞏固[17],其在腦脊液中的高水平預(yù)示MCI病人的病程進(jìn)展,且與認(rèn)知功能快速惡化相關(guān)[18]。突觸前蛋白SNAP25也被發(fā)現(xiàn)在癡呆前期的AD病人腦脊液中升高[19]。然而由于腦脊液檢查屬于有創(chuàng)檢查,存在絕對(duì)及相對(duì)禁忌證,不易被病人接受,使其臨床應(yīng)用受限。

2.2.2 血液生物學(xué)標(biāo)志物:相對(duì)于腦脊液檢查的弊端,血液生物學(xué)標(biāo)志物由于采樣簡(jiǎn)便、檢測(cè)手段易于操作,在診斷AD的發(fā)生、發(fā)展及療效評(píng)價(jià)中具有良好的應(yīng)用前景。血液生物學(xué)標(biāo)志物主要包括小分子或親脂性的蛋白及可經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白運(yùn)輸通過(guò)血腦屏障的大分子蛋白。正常生理?xiàng)l件下,由于腦中Aβ的產(chǎn)生和沉積及外周血液中血小板的共同作用,腦內(nèi)Aβ維持在穩(wěn)定水平,因此個(gè)體的腦內(nèi)Aβ含量可以由外周血中的Aβ含量間接反映,外周血Aβ42/Aβ40的比值變化已被證實(shí)對(duì)AD具有診斷價(jià)值[20]。不少研究證實(shí),AD病人血漿中磷脂質(zhì)含量低于正常水平;原本認(rèn)知正常者發(fā)展為MCI或AD的個(gè)體在2～3年內(nèi)磷脂質(zhì)水平也明顯降低,且統(tǒng)計(jì)學(xué)上的關(guān)聯(lián)性可達(dá)90%[21]。新近出現(xiàn)的血液生物學(xué)標(biāo)志物還包括膽固醇、同型半胱氨酸及炎癥因子諸如C反應(yīng)蛋白、白介素1β(IL-1β)、IL-6、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β等。盡管血液生物學(xué)標(biāo)志物在AD的臨床診斷中具有很好的前景,但由于面臨不同實(shí)驗(yàn)室之間操作程序的不同而帶來(lái)的誤差等問(wèn)題,其作為AD的診斷學(xué)研究方向之一仍然任重道遠(yuǎn)。

2.2.3 其他體液生物學(xué)標(biāo)志:AD相關(guān)神經(jīng)絲蛋白(Alzheimer associated neuronal thread protein, AD7c-NTP)大量存在于NFTs中,主要與誘發(fā)神經(jīng)炎癥及細(xì)胞死亡有關(guān)。不少學(xué)者在早期及病情較重的AD病人腦脊液和尿液樣本中檢測(cè)到了升高的AD7c-NTP,且其水平與癡呆的嚴(yán)重程度相關(guān)。而尿液AD7c-NTP含量的增高對(duì)于診斷AD的特異性和敏感性較高[22-23]。

2.3 影像學(xué)檢查

2.3.1 磁共振成像(MRI):MRI應(yīng)用于AD診斷較為普遍,既可以結(jié)構(gòu)成像又可以功能成像。結(jié)構(gòu)磁共振成像(structural MRI, sMRI)能夠測(cè)量?jī)?nèi)嗅皮質(zhì)、海馬、內(nèi)側(cè)顳葉邊緣系統(tǒng)等的體積,判斷AD受累腦區(qū)的腦萎縮改變。早發(fā)性AD病人主要表現(xiàn)為楔前葉、海馬、扣帶回萎縮,而遲發(fā)性病人主要呈現(xiàn)右側(cè)顳葉、海馬及小腦萎縮[24-25]。從認(rèn)知功能正常到記憶力下降、再進(jìn)展到臨床診斷AD,海馬和內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)在不斷萎縮[26],可作為MCI發(fā)展為AD的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,準(zhǔn)確性達(dá)60%～70%[27]。部分研究已證明某些sMRI標(biāo)志物可用于鑒別診斷。如最終轉(zhuǎn)化為遲發(fā)性AD的有記憶缺失癥狀的MCI病人腦中海馬及顳橫回萎縮程度明顯高于未轉(zhuǎn)化者[28-29];又如胼胝體的萎縮程度有助于鑒別AD與額顳葉癡呆[29]。磁共振彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)主要顯示組織中水分子擴(kuò)散的變化,以此判斷大腦各部分連接的結(jié)構(gòu)完整性。MCI及AD病人腦中部分區(qū)域的白質(zhì)完整性均有改變,且白質(zhì)纖維的病理改變可通過(guò)DTI定量檢測(cè),此可作為一種生物標(biāo)志物檢測(cè)AD的病理生理進(jìn)程[30]。自旋標(biāo)記灌注成像技術(shù)(arterial spin labeling, ASL)顯示AD病人楔前葉、扣帶回、頂下小葉等腦區(qū)的灌注較無(wú)癡呆癥狀者明顯降低,以此可將MCI病人與AD病人區(qū)分開(kāi)來(lái),并部分程度上預(yù)測(cè)MCI病人發(fā)展為AD的可能性[31]。

功能磁共振(functional MRI, fMRI)是一種血氧水平依賴(BOLD)的MRT技術(shù),通過(guò)測(cè)量腦組織的血流動(dòng)力學(xué)變化,反映靜息狀態(tài)與任務(wù)狀態(tài)下特定的腦區(qū)功能活動(dòng)。很多研究已經(jīng)證實(shí),AD病人相較健康對(duì)照組在執(zhí)行認(rèn)知工作時(shí)其內(nèi)側(cè)顳葉、頂葉及海馬區(qū)的BOLD水平明顯降低[32]。另有一些研究證明MCI病人與正常人在執(zhí)行任務(wù)時(shí)腦內(nèi)神經(jīng)元活動(dòng)模式也存在差異[33]。已有學(xué)者利用靜息態(tài)fMRI發(fā)現(xiàn)AD病人腦功能網(wǎng)絡(luò)的局部效率較正常對(duì)照者明顯減低,提示靜息態(tài)fMRI可用于研究AD病人腦功能連接的受損情況。與此結(jié)論一致的是已有證據(jù)表明靜息態(tài),fMRI可為AD病人與MCI病人、MCI病人與正常人提供鑒別診斷價(jià)值[34]。近期有研究者發(fā)現(xiàn)fMRI可顯示海馬區(qū)乙酰膽堿酯酶抑制劑誘導(dǎo)的腦連接功能提升,并與病人的認(rèn)知功能改善相關(guān)[35]。這提示通過(guò)BOLD水平還可將fMRI應(yīng)用于藥理學(xué)研究中評(píng)價(jià)藥物療效。

磁共振波譜也屬于磁共振功能成像的一種,AD病人的波譜呈現(xiàn)N-乙酰天門(mén)冬氨酸/肌酸的比值降低、肌醇/肌酸的比值升高,這種腦內(nèi)代謝物的變化先于海馬體積萎縮發(fā)生,有助于AD的早期發(fā)現(xiàn)[36]。

此外,磁共振新技術(shù)——擴(kuò)散峰度成像(DKI)以人體組織內(nèi)水分子擴(kuò)散呈非高斯分布為基礎(chǔ),可同時(shí)計(jì)算擴(kuò)散參數(shù)及峰度參數(shù),能更精確地反映腦組織微觀結(jié)構(gòu)的變化特點(diǎn)[37],故而可為MCI和AD的早期鑒別和診斷提供一定的影像學(xué)依據(jù)。

2.3.2 正電子發(fā)射斷層顯像(PET)及單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT):PET通過(guò)反映葡萄糖代謝率的顯像劑(18F-FDG)顯示出AD病人病灶的腦功能變化18F-FDG PET顯像。AD病人18F-FDG PET顯像表現(xiàn)為皮質(zhì)代謝降低,且下降的程度與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[38]。18F-FDG PET顯像通過(guò)研究?jī)?nèi)嗅皮質(zhì)和海馬葡萄糖代謝率的減低可預(yù)測(cè)認(rèn)知功能正常向輕度認(rèn)知障礙的轉(zhuǎn)變,從而對(duì)臨床前期AD病人的發(fā)現(xiàn)具有重要意義。另外,18F-FDG PET顯像在不同癡呆類型中有不同的腦代謝變化,因而通過(guò)特征性的皮質(zhì)代謝改變,可將不同類型的癡呆鑒別開(kāi)來(lái)[39]。

淀粉樣蛋白(18C-PIB)PET顯像。腦組織中Aβ沉積是AD的病理特征之一,18C-PIB可選擇性與Aβ相結(jié)合。18C-PIB PET顯像研究顯示,AD病人相較正常人腦組織中有明顯的Aβ沉積,且在出現(xiàn)認(rèn)知功能受損之前即可觀察到,這提示Aβ的PET顯像可應(yīng)用于臨床前診斷[39]。18FAV-45是新型的可與Aβ結(jié)合的顯像劑,相較PIB有相似的結(jié)合部位及更長(zhǎng)的半衰期,可將AD病人與正常人及其他類型癡呆病人相鑒別,且具有較高的敏感性與特異性[40]。

Tau蛋白PET顯像。除了β淀粉樣蛋白沉積外,AD的另一個(gè)病理特征為NFTs, 其主要組成部分為磷酸化的tau蛋白。近年來(lái),越來(lái)越多的研究焦點(diǎn)放在了tau蛋白PET顯像上。18F-FDDNP是一種可與NFTs和淀粉樣變性斑塊特異性結(jié)合的顯像劑,有研究已證實(shí)AD病人腦中病理改變區(qū)18F-FDDNP可出現(xiàn)不同程度的升高[41]。其他新近在臨床施行研究tau蛋白顯像劑還包括[18F]AV-1451、[18F]THK-5117、[18F]THK-5351、[11C]PBB3和[18F]RO6958948[42]。Tau蛋白PET顯像有望在人腦中tau蛋白沉積的定量檢測(cè)上發(fā)揮重要作用[42]。

SPECT可反映腦血流灌注、能量代謝、神經(jīng)受體等改變,研究表明,MCI病人及AD病人SPECT可呈現(xiàn)不同的血流灌注變化,這些改變?cè)诩膊≡缙诩纯审w現(xiàn),因而有助于AD的早期診斷及療效觀察[43]。但由于PET及SPECT檢查價(jià)格昂貴,臨床難以常規(guī)開(kāi)展。

2.4 基因檢測(cè) 遺傳和環(huán)境因素共同決定著AD的發(fā)病,AD相關(guān)的基因檢測(cè)也已在臨床實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展。很多研究結(jié)果已證明,AD的發(fā)生與載脂蛋白E4基因(ApoE4)及其等位基因密切相關(guān),但由于其在其他類型癡呆病人中也可檢測(cè)到,因而缺乏特異性,

其他新近發(fā)現(xiàn)的與AD發(fā)生相關(guān)的基因還包括MS4A4A基因、CD2AP基因、CD33基因等。已有大型國(guó)際基因組研究表明,基因標(biāo)記物組合后能相對(duì)較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)AD易感性[44]。

2.5 神經(jīng)心理學(xué)量表及相關(guān)的電生理檢測(cè) 認(rèn)知功能檢查量表是臨床工作中篩查與診斷AD最常用、最簡(jiǎn)便的手段。用于AD篩查的量表主要有簡(jiǎn)明精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination, MMSE)、長(zhǎng)谷川癡呆量表(Hastgawa dementia scale, HDS)、認(rèn)知能力篩查量表(cognitive abilities screening instrument, CASI);用于AD診斷的量表主要有韋氏智力量表(Wechsler adult intelligence scale, WAIS)及韋氏記憶量表(Wechsler memory scale, WMS);用于AD鑒別診斷的量表主要有Hachinski缺血記分法(Hachinski ischemic score, HIS)和阿爾茨海默型癡呆臨床特征調(diào)查表(inventory of diagnostic clinical features-dementia of the Alzheimer type, IDCF-DAT)[45]。

在電生理檢測(cè)中,事件相關(guān)電位(event-related potentials,ERP)與人的記憶、推斷、分析等認(rèn)知功能有關(guān),因此被用來(lái)評(píng)判認(rèn)知功能及早期發(fā)現(xiàn)AD。P300與認(rèn)知功能的受損程度基本平行,也是AD輔助診斷較為可靠的指標(biāo)[46]。

3 結(jié)語(yǔ)

AD作為老年性癡呆的主要類型,嚴(yán)重影響老年人的身心健康及生活質(zhì)量,成為日趨嚴(yán)峻的全球問(wèn)題。目前對(duì)于AD的治療尚缺乏有效的手段,因此對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較高的人群進(jìn)行篩查、早期診斷、早期干預(yù)顯得尤為重要。生物標(biāo)志物和分子影像的引入為AD的早期和準(zhǔn)確診斷提供了重要手段。AD的診斷正從傳統(tǒng)臨床診斷思維向運(yùn)用生物標(biāo)志物和分子影像進(jìn)行診斷和鑒別診斷的方向發(fā)展。

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