安麗麗，黃文正，張新梅，王繼紅

(1.冀中能源峰峰集團(tuán)總醫(yī)院邯鄲院區(qū)內(nèi)一科，河北 邯鄲 056002；2.冀中能源峰峰集團(tuán)總醫(yī)院邯鄲院區(qū)骨二科，河北 邯鄲 056002)

·論 著·

氯沙坦鉀氫氯噻嗪聯(lián)合葉酸片治療H型高血壓效果觀察

安麗麗1，黃文正2，張新梅1，王繼紅1

(1.冀中能源峰峰集團(tuán)總醫(yī)院邯鄲院區(qū)內(nèi)一科，河北 邯鄲 056002；2.冀中能源峰峰集團(tuán)總醫(yī)院邯鄲院區(qū)骨二科，河北 邯鄲 056002)

目的觀察氯沙坦鉀氫氯噻嗪聯(lián)合葉酸片治療H型高血壓效果及對(duì)血清同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、葉酸、高敏C反應(yīng)蛋白(hyper sensitive C-reactive protein，hs-CRP)、β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)、胱抑素C(cystatin C，CysC)的影響。方法將H型高血壓患者126例隨機(jī)分為對(duì)照組63例和觀察組63例。對(duì)照組口服氯沙坦鉀氫氯噻嗪治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合口服葉酸片治療，8周后，比較2組降壓療效及Hcy、葉酸、hs-CRP、β2-MG、CysC指標(biāo)變化情況。結(jié)果2組降壓療效和總有效率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后2組收縮壓、舒張壓、血清Hcy、hs-CRP、β2-MG、CysC水平較治療前顯著降低，且觀察組低于對(duì)照組，治療后2組葉酸較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論應(yīng)用氯沙坦鉀氫氯噻嗪聯(lián)合葉酸片治療H型高血壓患者，臨床療效顯著，可有效降低血壓，改善血清Hcy、葉酸、hs-CRP、β2-MG、CysC各指標(biāo)水平。

高血壓；氫氯噻嗪；葉酸

H型高血壓是指伴有血同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)升高的原發(fā)性高血壓。中國(guó)腦卒中一級(jí)預(yù)防研究(China Stroke Primary Prevention Trial，CSPPT) 人群中H 型高血壓比例高達(dá)80.3%[1]。研究證實(shí)Hcy升高是心腦血管疾病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。近期有研究表明，依那普利聯(lián)合葉酸片治療H型高血壓，能顯著改善患者血壓，降低Hcy水平，改善血管內(nèi)皮功能，控制炎性反應(yīng)[3-4]。本研究旨在觀察氯沙坦鉀氫氯噻嗪聯(lián)合葉酸片治療H型高血壓效果及對(duì)血清Hcy、葉酸、高敏C反應(yīng)蛋白(hyper sensitive C-reactive protein，hs-CRP)、β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)、胱抑素C(cystatin C，CysC)的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年8月—2015年8月我院內(nèi)一科住院的H型高血壓患者126例。入選標(biāo)準(zhǔn)符合《中國(guó)高血壓防治指南(2010年修訂版)》中H型高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：伴Hcy升高(血Hcy>10 μmol/L)的高血壓。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性高血壓，并發(fā)重度心力衰竭、惡性腫瘤、免疫疾病的患者，治療過(guò)程中不按規(guī)定用藥，自行加服其他藥物影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果者。將126例患者采用隨機(jī)雙盲法分為觀察組及對(duì)照組各63例。觀察組男性38例，女性25例，年齡50～74歲，平均(60.2±8.2)歲，病程(8.5±2.3)年。對(duì)照組男性42例，女性21例，年齡50～75歲，平均(59.1±8.8)歲，病程(9.0±1.9)年。2組性別、年齡、病程差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

本研究經(jīng)冀中能源峰峰集團(tuán)總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對(duì)照組每日早晨7：00左右口服氯沙坦鉀氫氯噻嗪(杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn)，每片含氯沙坦鉀50 mg和氫氯噻嗪12.5 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20059631)，1片/d，連續(xù)治療8周。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上每日早晨7：00左右聯(lián)合口服葉酸片(北京斯利安藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，每片0.4 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H10970079)，0.8 mg/d，連續(xù)治療8周。8周后，比較2組降壓療效及血清Hcy、葉酸、hs-CRP、β2-MG、CysC指標(biāo)變化情況。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前后應(yīng)用24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀，監(jiān)測(cè)24 h、白天(清醒活動(dòng))、夜間(睡眠)的平均收縮壓(systolic blood pressure，SBP)與舒張壓(diatolic blood pressure,DBP)水平。白天測(cè)壓間隔時(shí)間為30 min，夜間測(cè)壓間隔時(shí)間為1 h，血壓讀數(shù)應(yīng)達(dá)到應(yīng)測(cè)次數(shù)的80%以上?；颊弑苊鈩×一顒?dòng)。

治療前后抽取晨起空腹靜脈血4 mL，離心機(jī)離心出血清，應(yīng)用日立公司生產(chǎn)的7600全自動(dòng)生化分析儀，其中采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清Hcy，電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)葉酸水平，乳膠顆粒增強(qiáng)免疫比濁法檢測(cè)hs-CRP、CysC，免疫透射比濁法檢測(cè)β2-MG。

1.4 療效評(píng)定 顯效：DBP下降大于10 mmHg以上降至正常范圍，或下降20 mmHg以上，單純收縮期高血壓則SBP下降30 mmHg以上。有效：DBP下降在10 mmHg以內(nèi)，但在正常范圍，或DBP下降幅度為10～20 mmHg，單純收縮期高血壓則SBP下降20～30 mmHg。無(wú)效：血壓有所下降，但未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料比較分別采用成組設(shè)計(jì)的t檢驗(yàn)和配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組降壓療效比較 2組降壓療效和總有效率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組降壓療效比較Table 1 Comparison of antihypertensive effect between the two groups (n=63，例數(shù)，%)

2.2 2組治療前后SBP、DBP、血清Hcy、葉酸、hs-CRP、β2-MG、CysC水平比較 治療前2組SBP、DBP、血清Hcy、葉酸、hs-CRP、β2-MG、CysC水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組SBP、DBP、血清Hcy、hs-CRP、β2-MG、CysC水平較治療前顯著降低，且觀察組低于對(duì)照組，治療后2組葉酸較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05) 。見表2。

表2 2組治療前后SBP、DBP、Hcy、葉酸、hs-CRP、β2-MG、CysC水平比較Table 2 Comparison of SBP，DBP，Hcy，folic acid，hs-CRP，β2-MG，CysC between the two groups before and after treatment

*P<0.05與治療前比較(配對(duì)t檢驗(yàn))

3 討 論

高血壓與高Hcy在導(dǎo)致心腦血管事件上具有協(xié)同作用[5]。Hcy導(dǎo)致心腦血管病的機(jī)制主要包括損害內(nèi)皮細(xì)胞、氧化應(yīng)激反應(yīng)、改變脂質(zhì)代謝及促進(jìn)血栓形成等[6]。血液中Hcy升高與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，機(jī)制可能與其導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙、促進(jìn)血管平滑肌增殖等有關(guān)[7]。同時(shí)，Hcy水平升高和高血壓的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，高Hcy通過(guò)抑制體內(nèi)內(nèi)源性硫化氫的生成活化血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，產(chǎn)生血管緊張素Ⅱ作用于血管緊張素Ⅰ型受體，從而導(dǎo)致血壓的升高及血管增生等一系列病理過(guò)程[6]。

大量臨床研究證實(shí)，H型高血壓是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度密切相關(guān)[8-10]。吳琳等[11]研究表明，中老年冠心病患者Hcy水平明顯高于健康人群，且Hcy升高是中年人群冠心病發(fā)生的危險(xiǎn)因素。血Hcy水平對(duì)于心血管事件的發(fā)生具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，特別是當(dāng)血漿Hcy水平為24.83 μmol/L時(shí)，靈敏度為69.31%，特異度為78.95%，均達(dá)到最大[12]。

中國(guó)人群前瞻性調(diào)查研究顯示，高血壓、Hcy升高同時(shí)存在，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加11.7倍[13]。鄭穎煒[14]研究顯示，H型高血壓患者腦動(dòng)脈狹窄發(fā)生率及顱內(nèi)外血管同時(shí)病變的發(fā)生率顯著高于單純高血壓患者，H型高血壓是腦動(dòng)脈狹窄的危險(xiǎn)因素。蔡倩等[15]研究提示，H型高血壓患者缺血性腦卒中患病率明顯高于單純高血壓，H型高血壓是缺血性腦卒中的重要危險(xiǎn)因素。段勇[16]研究提示，急性腦梗死與Hcy的升高和載脂蛋白(a)密切相關(guān)，兩者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)預(yù)后療效觀測(cè)有重要意義。高Hcy血癥與原發(fā)性高血壓、頸動(dòng)脈粥樣硬化有顯著相關(guān)性，早期干預(yù)高Hcy血癥有可能延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[17]。以上大量研究證實(shí)中國(guó)預(yù)防腦卒中要從干預(yù)H型高血壓開始。另外，近年來(lái)研究還發(fā)現(xiàn)，高Hcy水平受多因素影響，其濃度變化與血糖、血脂有相關(guān)性，高Hcy與糖尿病大血管病變明顯相關(guān)，高Hcy是導(dǎo)致老年性骨折的一個(gè)重要因素[18-20]。

Hcy是蛋氨酸的中間代謝產(chǎn)物，是一種含有巰基的毒性氨基酸。Hcy有3種代謝途徑：第一個(gè)反應(yīng)由維生素B6依賴的胱硫醚β合成酶催化，Hcy通過(guò)該轉(zhuǎn)硫途徑轉(zhuǎn)變?yōu)榘腚装彼?；Hcy亦可被甜菜堿Hcy甲基轉(zhuǎn)移酶再甲基化成為蛋氨酸，甜菜堿作為甲基供體；Hcy還可由蛋氨酸合酶催化成蛋氨酸，維生素B12是該酶的輔酶，5-甲基四氫葉酸作為底物。MTHFR還原5，10-亞甲基四氫葉酸為5-甲基四氫葉酸。因此，葉酸在Hcy代謝過(guò)程中起著重要作用,葉酸缺乏時(shí)造成5-甲基四氫葉酸合成不足，Hcy向蛋氨酸轉(zhuǎn)換發(fā)生障礙,導(dǎo)致Hcy增高[21]。MTHFR活性降低也會(huì)導(dǎo)致Hcy水平的升高。MTHFR編碼基因上存在著一個(gè)單核苷酸基因多態(tài)性-C677T，攜帶TT基因型的個(gè)體MTHFR活性降低60%。TT基因型頻率在其他種族的人群中頻率為10%～12%，而在中國(guó)高血壓人群中高達(dá)25%[22]。因此，我國(guó)高血壓人群往往伴有Hcy升高。

hs-CRP是由炎癥因子誘導(dǎo)的一種炎性細(xì)胞因子，在肝臟合成的一種全身性炎癥反應(yīng)急性時(shí)相蛋白，是心腦血管事件危險(xiǎn)性最有力的預(yù)測(cè)因子之一[23]。β2-MG是由淋巴細(xì)胞、血小板、多形核白細(xì)胞產(chǎn)生的一種內(nèi)源性低分子量血清蛋白質(zhì)，是反映高血壓病腎功能受損的敏感指標(biāo)[24]。CysC能調(diào)節(jié)細(xì)胞外組織蛋白酶的活性，是半胱氨酸蛋白酶抑制物，參與炎癥反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化等過(guò)程，可預(yù)測(cè)心腦血管疾病的發(fā)生及發(fā)展[25]。

補(bǔ)充葉酸是降低Hcy最安全有效的方法。0.2、0.4、0.8、1.0 mg/d葉酸劑量組中，0.8 mg/d葉酸劑量具有最佳的降低Hcy療效[26]。本研究對(duì)照組給予氯沙坦鉀氫氯噻嗪1片/d，觀察組在此基礎(chǔ)上給予葉酸0.8 mg/d，連續(xù)治療8周后，2組Hcy、hs-CRP、β2-MG、CysC水平均較治療前降低，并且觀察組低于對(duì)照組。說(shuō)明對(duì)于H型高血壓患者，氯沙坦鉀氫氯噻嗪聯(lián)合葉酸口服既有效降低血壓，又顯著降低Hcy、hs-CRP、β2-MG、CysC水平，減輕動(dòng)脈粥樣硬化和血管炎癥反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能障礙，保護(hù)腎功能，降低心腦血管事件發(fā)生率。

綜上所述，氯沙坦鉀氫氯噻嗪聯(lián)合葉酸治療H型高血壓，臨床應(yīng)用價(jià)值高，值得推廣。

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(本文編輯：趙麗潔)

Observation of curative effect of losartan potassium and hydrochlorothiazide combined with folic acid tablets on H-type hypertension

AN Li-li1, HUANG Wen-zheng2, ZHANG Xin-mei1, WANG Ji-hong1

(1.TheFirstDepartmentofPhysician，HandanHospitaloftheJizhongEnergyFengfengGroupGeneralHospital,Handan056002,China； 2.TheSecondDepartmentofOrthopedics，HandanHospitaloftheJizhongEnergyFengfengGroupGeneralHospital,Handan056002,China)

Objective To observe antihypertensive effect of losartan potassium and hydrochlorothiazide combined with folic acid tablets on H-type hypertension, and to observe the effects on homocysteine(Hcy)， folic acid, hyper sensitive C-reactive protein(hs-CRP)， β2-microglobulin(β2-MG) and cystatin C(CysC). Methods A total of 126 patients with H-type hypertension were enrolled and divided into control group(n=63) and treatment group(n=63). The control group was given losartan potassium and hydrochlorothiazide. The treatment group was given losartan potassium and hydrochlorothiazide combined with folic acid tablets. After eight weeks, we observed antihypertensive effect and changes of serum levels of Hcy， folic acid，hs-CRP， β2-MG and CysC between both groups. Results There was no significant difference in antihypertensive effect and total effective rate between both groups(P>0.05). Compared to prior treatment, SBP， DBP， the serum levels of Hcy， hs-CRP，β2-MG and CysC were obviously decreased, the serum level of folic acid was rised after treatment in both groups. And the changes in the treatment group were better than those in the control group, there was statistically significant(P<0.05). Conclusion Losartan potassium and hydrochlorothiazide combined with folic acid tablets obtains an obvious efficacy on H-type hypertension. It can effectively lower blood pressure and improve the serum levels of Hcy， folic acid， hs-CRP， β2-MG and CysC.

hypertension; hydrochlorothiazide; folic acid

2017-01-11；

2017-02-04

安麗麗(1982-)，女，河北邢臺(tái)人，冀中能源峰峰集團(tuán)總醫(yī)院邯鄲院區(qū)主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事心血管內(nèi)科疾病診治研究。

R544.1

A

1007-3205(2017)05-0506-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.05.003