崔毓輝+王娟

[摘要] 目的 探究心理干預(yù)及癌痛規(guī)范化治療對(duì)癌癥患者T細(xì)胞表面PD-1、Tim-3的影響。方法 方便選取2015年6月—2016年11月該院接受規(guī)范化鎮(zhèn)痛治療的80例癌痛患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，每組40例。兩組患者均接受規(guī)范化癌痛治療，對(duì)照組實(shí)施常規(guī)護(hù)理，研究組接受心理醫(yī)師的心理干預(yù)。采用疼痛強(qiáng)度數(shù)字分級(jí)法（NRS）評(píng)價(jià)兩組患者治療前后的疼痛情況；流式細(xì)胞儀檢驗(yàn)兩組患者治療前后外周血CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞表面PD-1和Tim-3表達(dá)情況。結(jié)果 NRS評(píng)分統(tǒng)計(jì)顯示，研究組與對(duì)照組治療前分別為（4.76±1.10）分和（4.75±0.91）分，治療后分別為（1.31±0.42）分和（2.03±0.71）分，治療后研究組患者的NRS評(píng)分顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后研究組患者CD4+T細(xì)胞表面PD-1、Tim-3表達(dá)水平顯著低于對(duì)照組，CD8+T細(xì)胞表面PD-1水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 心理干預(yù)聯(lián)合癌痛規(guī)范化治療能夠有效的減輕患者的疼痛程度，同時(shí)能夠影響T細(xì)胞亞群的分布，降低癌痛患者外周血中Tim-3+、PD-1+表達(dá)的T細(xì)胞數(shù)量，提高患者的免疫力，減輕患者的疼痛。

[關(guān)鍵詞] 癌癥；免疫細(xì)胞；PD-1；Tim-3；規(guī)范化治療；心理干預(yù)

[中圖分類號(hào)] R714 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2017）03（b）-0037-04

[Abstract] Objective To study the effect of mental intervention and standardized treatment of cancer pains on the T cell surface PD-1 and Tim-3 of cancer patients. Methods Convenient selection 80 cases of cancer pain patients treated with standardized analgesia in our hospital from June 2015 to November 2016 were selected and randomly divided into two groups with 40 cases in each， both groups received the standardized treatment of cancer pains， the control group adopted the routine nursing， while the research group adopted the mental intervention of psychologists， and the pain degree before and after treatment of the two groups was evaluated by NRS， and the peripheral blood CD4+T cell and expression of CD8+T cell surface PD-1 and Tim-3 before and after treatment of the two groups was tested by the flow cytometer. Results The NRS score in the research group and in the control group before treatment was respectively （4.76±1.10）points and （4.75±0.91）points and （1.31±0.42 ）points and （2.03±0.71）points after treatment， and the NRS score in the research group was obviously lower than that in the control group after treatment， and the difference had statistical significance（P<0.05）， after treatment， the expression level of CD4+T cell surface PD-1 and Tim-3 in the research group was obviously lower than that in the control group， and the CD8+T cell surface PD-1 level was obviously lower than that in the control group， and the difference had statistical significance（P<0.05）. Conclusion The mental intervention and standardized treatment of cancer pains can effectively relieve the pains degree of patients， influence the distribution of T cell subgroups and decrease the T cell number of Tim-3+ and PD-1+ in the peripheral blood， improve the immunity of patients and relieve the pains of patients.

[Key words] Cancer； Immune cell； PD-1； Tim-3； Standardized treatment； Mental intervention

癌痛是癌癥晚期患者最常見(jiàn)的癥狀，相關(guān)研究顯示[1]，新發(fā)癌癥患者中約有30%～60%的患者伴有不同程度的疼痛，癌痛的發(fā)生率及程度也隨著癌癥進(jìn)展而逐漸增高。在疼痛的影響下，患者往往伴隨有不同程度的焦慮、抑郁、憤怒、孤獨(dú)、絕望等負(fù)面情緒；這些負(fù)面情緒和疼痛互為影響，如果不能有效控制往往會(huì)形成惡性循環(huán)，嚴(yán)重的影響患者的生存質(zhì)量[2]。近年來(lái)的研究顯示[3]，過(guò)強(qiáng)的疼痛或長(zhǎng)期慢性病理性疼痛刺激將導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生不良的應(yīng)激反應(yīng)， 從而引起機(jī)體一系列病理生理變化及免疫功能的改變。相關(guān)研究表明[4]，癌痛抑制免疫功能的機(jī)制可能是癌痛應(yīng)激引起機(jī)體促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素分泌增多，作用于神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。引起血循環(huán)中淋巴細(xì)胞重新分布到淋巴組織，致使淋巴細(xì)胞對(duì)絲裂原的反應(yīng)明顯降低，出現(xiàn)免疫功能抑制。因此通過(guò)適當(dāng)?shù)男睦砀深A(yù)，消除心理因素對(duì)癌痛患者的影響，或許可以對(duì)患者的免疫功能起到一定的調(diào)節(jié)作用。該文以此入手，就心理干預(yù)及癌痛規(guī)范化治療對(duì)2015年6月—2016年11月該院接受規(guī)范化鎮(zhèn)痛治療的80例癌癥患者T細(xì)胞表面PD-1、Tim-3的影響進(jìn)行了研究分析，以期為癌痛的心理干預(yù)治療提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象方便選取為該院接受規(guī)范化鎮(zhèn)痛治療的80例癌痛患者，包括非小細(xì)胞肺癌33例，胃癌29例，食管癌12例，肝癌6例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，每組40例；研究組中，男22例，女18例，年齡（62.3±7.5）歲，病程（1.0±0.5）年；對(duì)照組中，男23例，女17例，年齡（62.5±7.2）歲，病程（1.0±0.4）年。兩組患者的年齡、性別、病程、癌癥類型等一般資料方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。該次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患者均知情同意。

1.2 方法

采用疼痛強(qiáng)度數(shù)字分級(jí)法（NRS）[5]對(duì)患者的疼痛程度進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)估，每日填寫(xiě)癌痛評(píng)估表，輕度疼痛1 d評(píng)估2次，中重度疼痛每1～4 h評(píng)估1次；NRS量表將疼痛分為4級(jí)，總分0～10分，分值越高則說(shuō)明疼痛程度越高。兩組患者均接受規(guī)范化癌痛治療，24 h內(nèi)阿片類藥物用量根據(jù)患者的癌痛程度評(píng)估結(jié)果進(jìn)行計(jì)算確定，按照q 12 h的方式服用。止痛藥的用量依據(jù)疼痛程度適當(dāng)調(diào)整，直到達(dá)到止痛滿意劑量為止。以滿意劑量進(jìn)行維持止痛治療，達(dá)到無(wú)痛者可逐漸停用止痛藥。以此規(guī)范化治療為基礎(chǔ)，對(duì)照組采用常規(guī)護(hù)理措施，包括基礎(chǔ)護(hù)理、?？谱o(hù)理、用藥護(hù)理、健康指導(dǎo)等，密切觀察患者治療期間的不良反應(yīng)情況，遵醫(yī)囑進(jìn)行止痛藥物用藥劑量調(diào)節(jié)；研究組則采取心理干預(yù)措施。心理干預(yù)治療從入院第1天開(kāi)始，共進(jìn)行6周；采用兩階段模式。前4周為第1階段，第1周進(jìn)行心理干預(yù)2次，第2～4周每周1次；每次的心理干預(yù)內(nèi)容包括心理評(píng)估、認(rèn)知干預(yù)、止痛訓(xùn)練。后兩周為第2階段，患者病情穩(wěn)定出院后，培訓(xùn)患者及家屬集體學(xué)習(xí)心理情緒調(diào)控方法，從家屬的心理狀態(tài)入手來(lái)側(cè)面影響患者的心理狀態(tài)，穩(wěn)定患者的心理；同時(shí)為患者創(chuàng)造一個(gè)良好的社會(huì)支持環(huán)境，減輕患者的心理壓力。

1.3 T細(xì)胞表面PD-1和Tim-3表達(dá)狀況檢測(cè)

分別采集兩組患者治療前和治療后清晨空腹靜脈血2 mL，抗凝；加入FITC-抗CD3、PE-抗CD4、APC-抗CD8、PI-抗PD1、PerCP-抗Tim3，4℃孵育30 min，加入紅細(xì)胞裂解液裂解紅細(xì)胞。用流式細(xì)胞儀檢測(cè)患者外周血中CD4+PD1+T、CD4+Tim3+T、CD4+PD1+Tim3+T；CD8+PD1+T、CD8+Tim3+T、CD8+PD1+ Tim3+T的百分率。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，并采用 t 檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 心理干預(yù)對(duì)對(duì)癌痛患者疼痛程度的影響

癌痛規(guī)范法治療前兩組患者的NRS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后研究組及對(duì)照組患者的NRS評(píng)分均有降低；研究組降低更為明顯，低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 心理干預(yù)對(duì)對(duì)癌痛患者T細(xì)胞表面PD-1和Tim-3表達(dá)的影響

治療前兩組患者外周血CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞表面PD-1和Tim-3表達(dá)水平對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后研究組患者CD4+T細(xì)胞表面PD-1和Tim-3表達(dá)水平顯著低于對(duì)照組，CD8+T細(xì)胞表面PD-1水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

癌癥是困擾人類健康和生存的一類重要疾病，癌痛作為癌癥最常見(jiàn)的癥狀嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。隨著癌痛研究的深入，癌痛已引起臨床醫(yī)生的高度重視，治療理念也從簡(jiǎn)單的疼痛控制轉(zhuǎn)變?yōu)樘弁垂芾?；癌痛?guī)范化治療在臨床亦普遍開(kāi)展。大量循證醫(yī)學(xué)研究表明[6-7]，癌痛患者的心理因素和生理因素互為影響，病痛產(chǎn)生的不良心理狀態(tài)會(huì)進(jìn)一步影響患者的生理機(jī)能，甚至影響患者的生存質(zhì)量。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明適度疼痛應(yīng)是機(jī)體不可缺少的預(yù)警系統(tǒng)，通過(guò)引發(fā)人體的感覺(jué)避免機(jī)體進(jìn)一步遭受傷害；然而過(guò)強(qiáng)的疼痛或長(zhǎng)期慢性病理性疼痛容易觸發(fā)機(jī)體不良的應(yīng)激反應(yīng)，從而引起機(jī)體一系列病理生理變化及免疫功能的改變[8]。在機(jī)體抗腫瘤免疫過(guò)程中，效應(yīng)性T細(xì)胞發(fā)揮極為重要的作用；某些活化的T細(xì)胞表面存在著者程序性細(xì)胞死亡受體1（programmed death-1，PD-1）和T細(xì)胞免疫球蛋白3（T cell immunoglobulin and mucin-domain-containing molecule 3，Tim-3），它們作為共刺激分子家族中最重要的負(fù)性調(diào)控信號(hào)分子與相應(yīng)配體結(jié)合后可抑制T細(xì)胞活化、甚至誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡；由于腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)PD-L1，所以，可通過(guò)與PD-1的結(jié)合下調(diào)宿主的抗腫瘤免疫效應(yīng)。研究顯示癌組織中浸潤(rùn)T細(xì)胞表面PD-1和Tim-3表達(dá)明顯升高，顯著高于周圍正常組織及外周血液，進(jìn)一步驗(yàn)證了PD-1和Tim-3表達(dá)與抗癌免疫之間的密切相關(guān)[9]。此外，CD4+T 細(xì)胞中Tim-3 的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肺癌晚期相關(guān)；在黑色素瘤患者中，可檢測(cè)到TIM-3與PD-1共表達(dá)導(dǎo)致腫瘤中CD8+T細(xì)胞的大量損耗；部分實(shí)性腫瘤的治療中，聯(lián)合抑制Tim-3和PD-1 的效果優(yōu)于單獨(dú)抑制療法；提示T細(xì)胞表面PD-1和Tim-3的表達(dá)水平可能與機(jī)體抗腫瘤的細(xì)胞免疫功能狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)。

實(shí)際上，神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫之間的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)，預(yù)示著疼痛應(yīng)激可能是影響免疫機(jī)能的一個(gè)重要因素。相關(guān)研究表明[10]，鎮(zhèn)痛良好的肝癌患者調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）表達(dá)與未經(jīng)鎮(zhèn)痛的肝癌患者存在顯著差異，盡管機(jī)制并不十分明確，但至少反應(yīng)了癌痛與免疫細(xì)胞之間的關(guān)聯(lián)，以及疼痛在一定程度上是影響機(jī)體免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致免疫抑制的一個(gè)重要因素。更為有趣的是，一定的心理干預(yù)治療能夠很好的幫助晚期癌癥患者減輕疼痛，提高生活質(zhì)量；合理的心理干預(yù)能夠改變肺癌患者各種類型T細(xì)胞的比例、提高患者的免疫力，從而減輕術(shù)后的疼痛[11]。該研究顯示，癌痛規(guī)范化治療可以明顯降低患者的NRS評(píng)分；增加心理干預(yù)治療后患者NRS評(píng)分亦明顯低于單純癌痛治療組；在充分證明癌痛規(guī)范化治療有效性基礎(chǔ)上，進(jìn)一步證實(shí)了心理干預(yù)在有效的減輕患者疼痛程度方面的積極意義。從兩組患者治療前后外周T細(xì)胞亞群的變化結(jié)果來(lái)看，規(guī)范化治療及心里干預(yù)確實(shí)在一定程度上改善了患者的免疫功能。治療前兩組患者外周血CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞表面PD-1和Tim-3表達(dá)水平對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P>0.05）。治療后研究組患者CD4+T細(xì)胞亞群中PD-1+、Tim-3+細(xì)胞群百分比中位數(shù)分別為5.71%、2.21%；CD8+T細(xì)胞亞群中PD-1+細(xì)胞群百分比中位數(shù)為6.13%。與對(duì)照組相比表達(dá)明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。這說(shuō)明在心理干預(yù)下研究組患者T細(xì)胞中的PD-1和Tim-3表達(dá)下調(diào)，一定程度上改善了患者的免疫功能。為心理干預(yù)參與癌痛患者免疫功能調(diào)節(jié)提供了依據(jù)；充分肯定了心理干預(yù)、癌痛管理在提高臨床療效方面的價(jià)值及實(shí)際意義。但也有學(xué)者研究顯示[12]癌痛患者進(jìn)行心理干預(yù)前CD4+ Tim-3+PD-1+的表達(dá)水平為（1.4±0.50），干預(yù)后表達(dá)水平降為（0.9±0.20），提示Tim-3+PD-1+雙陽(yáng)性的T細(xì)胞表達(dá)同樣與患者的心理狀況有關(guān)，但這一點(diǎn)并未在該文數(shù)據(jù)中體現(xiàn)，雖然干預(yù)后患者的Tim-3+PD-1+所有降低，但與干預(yù)前對(duì)比并無(wú)顯著差異，考慮是否與觀察時(shí)間短有關(guān)[12]。

綜上所述，心理干預(yù)聯(lián)合癌痛規(guī)范化治療能夠有效的減輕患者的疼痛程度、降低T細(xì)胞表面PD-1、Tim-3的表達(dá)，在一定程度上改善免疫機(jī)能減少疼痛所致的免疫抑制，值得在臨床上推廣和應(yīng)用。

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