丁 斌

(浙江大學(xué)金華醫(yī)院 金華市中心醫(yī)院兒二科，浙江 金華 321001)

口服布洛芬對早產(chǎn)兒PDA的療效及消化道癥狀的觀察

丁 斌

(浙江大學(xué)金華醫(yī)院 金華市中心醫(yī)院兒二科，浙江 金華 321001)

目的 觀察口服布洛芬對早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(PDA)的療效及不同奶量喂養(yǎng)下消化道癥狀的發(fā)生率。方法 收集2012年1月至2015年12月在金華市中心醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室(NICU)住院的283例胎齡≤32周出生48小時(shí)確診為PDA的早產(chǎn)兒行布洛芬治療者為布洛芬組，并選取同期入院胎齡≤32周、出生48小時(shí)床旁超聲多普勒證實(shí)存在PDA ，且PDA直徑>1.5mm ，CVD評(píng)分總分≥3分的早產(chǎn)兒78例作為對照組。布洛芬組又根據(jù)第1劑布洛芬口服時(shí)的奶量喂養(yǎng)情況，將283例患兒分為禁食組(a)、10～<20mL·kg-1·d-1組(b)、20～<50mL·kg-1·d-1組(c)、50～<80mL·kg-1·d-1組(d)、≥80mL·kg-1·d-1組(e)，并根據(jù)第1劑布洛芬口服時(shí)不同的奶量喂養(yǎng)情況，分析布洛芬口服后1周內(nèi)消化道癥狀，如消化道出血、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)、喂養(yǎng)不耐受等的發(fā)生率。結(jié)果 經(jīng)過1、2、3個(gè)療程布洛芬口服治療后，有效率分別為50.5%(143例))、20.1%(57例)和4.6%(13例)，第1個(gè)療程PDA的關(guān)閉率和有效率明顯高于第2、3療程(χ2值分別為3.87、4.17和10.14、18.60，均P<0.05)。對照組于生后第14天時(shí)復(fù)查心臟彩超，PDA關(guān)閉16例(20.5%)，好轉(zhuǎn)12例(15.4%)，手術(shù)38(48.7%)。布洛芬組與對照組比較，在PDA關(guān)閉率(χ2=18.13)、好轉(zhuǎn)率(χ2=20.23)、手術(shù)率(χ2=29.17)方面的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均P<0.05。布洛芬口服后，消化道癥狀總發(fā)生率禁食組(a組)分別與各不同奶量喂養(yǎng)組(b、c、d、e組)間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.71～40.00，均P<0.05)。結(jié)論 早產(chǎn)兒出生1周內(nèi)發(fā)現(xiàn)并予布洛芬第1個(gè)療程口服后，PDA關(guān)閉率明顯高于第2、3個(gè)療程。早期喂養(yǎng)，喂養(yǎng)量大的早產(chǎn)兒布洛芬口服后1周內(nèi)，消化道出血、NEC的發(fā)生率較少。

嬰兒；早產(chǎn)；動(dòng)脈導(dǎo)管未閉；布洛芬；消化道癥狀

動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(patent ductus arteriosus，PDA)是早產(chǎn)兒管理中常見的臨床問題，出生胎齡越小，PDA發(fā)生率越高，在出生胎齡28周以下的早產(chǎn)兒中PDA發(fā)生率高達(dá)70%[1]。PDA可加重早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征、腦室內(nèi)出血(intraventricular hemorrhage，IVH)、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizin genterocolitis，NEC)、支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)等，是影響早產(chǎn)兒存活率和后遺癥發(fā)生率的主要原因之一[2-3]。目前認(rèn)為經(jīng)動(dòng)脈導(dǎo)管(ductus arteriosus，DA)左向右分流為核心的血流動(dòng)力學(xué)改變是PDA的病理生理基礎(chǔ)，所以目前國際上常用“血流動(dòng)力學(xué)顯著的動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(hemodynamically significant PDA，hsPDA)”表示需要治療的PDA，但對口服布洛芬關(guān)閉PDA與喂養(yǎng)的關(guān)系鮮有報(bào)道。本文對早產(chǎn)兒PDA使用布洛芬情況進(jìn)行了總結(jié)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2012年1月至2015年12月金華市中心醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室(neonatal intensive care unit，NICU)收治的胎齡≤32周、出生48小時(shí)證實(shí)存在PDA的患兒283例(布洛芬組)平均胎齡為(30.8±1.2)周，平均出生體重為(1.65±0.48)kg；同時(shí)，選取同期入院胎齡≤32周、出生48小時(shí)床旁超聲多普勒證實(shí)存在PDA ，且PDA直徑>1.5mm ，CVD評(píng)分總分≥3分的早產(chǎn)兒78例，作為對照組。兩組間出生體重、性別、胎齡、日齡、Apgar評(píng)分及超低出生體重兒所占比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

布洛芬組根據(jù)第1劑布洛芬口服時(shí)的奶量喂養(yǎng)情況，將283例患兒分為禁食組(a)、10～ <20mL·kg-1·d-1組(b)、20～ <50mL·kg-1·d-1組(c)、50～ <80mL·kg-1·d-1組(d)、≥80mL·kg-1·d-1組(e)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：出生48小時(shí)，床旁超聲多普勒證實(shí)PDA存在，且直徑>1.5mm，左向右分流(導(dǎo)管水平有主動(dòng)脈向肺動(dòng)脈分流)，CVD評(píng)分總分≥3分，家屬均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：早產(chǎn)兒合并先天性心臟病、染色體異?；虿悸宸沂褂媒烧摺?/p>

1.3心血管灌注評(píng)分系統(tǒng)

進(jìn)行PDA的心血管灌注評(píng)分系統(tǒng)(Degree of cardio￣vascular dysfunction using a scoring system of Patent ductus arteriosus，CVD)[4]評(píng)分，見表1。根據(jù)PDA直徑及CVD評(píng)分給予布洛芬口服、手術(shù)結(jié)扎或隨訪。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 PDA的心血管灌注評(píng)分系統(tǒng)評(píng)分

Table 1 Cardiovascular perfusion scoring system score of PDA

項(xiàng)目012心率(次/分)<160160～180>180心臟雜音無收縮期連續(xù)性脈搏正常肱動(dòng)脈搏動(dòng)增強(qiáng)肱動(dòng)脈和足背動(dòng)脈搏動(dòng)增強(qiáng)心前區(qū)搏動(dòng)無可觸及看到心胸比例<0．600．60～0．65>0．65

1.4方法

布洛芬治療方法：PDA直徑>1.5mm且CVD評(píng)分總分≥3分者，給予布洛芬混懸液(規(guī)格2g/100mL，國藥準(zhǔn)字：H19980017)治療，首劑10mg/kg，第2、3劑為5mg/kg，每劑間隔24小時(shí)，為第1個(gè)療程；第1個(gè)療程結(jié)束后，予再次評(píng)估，若PDA直徑≤1.5mm或CVD總分<3分，予隨訪，若PDA直徑>1.5mm或CVD總分≥3分，即予第2個(gè)療程；第2個(gè)療程結(jié)束后，行第3次評(píng)估，若PDA直徑≤1.5mm且CVD總分<3分，予隨訪，若PDA直徑>1.5mm或CVD總分≥3分，予手術(shù)，若PDA直徑>1.5mm且CVD總分<3分，即予第3個(gè)療程。第2、3個(gè)療程用法如第1個(gè)療程。布洛芬口服期間暫不加奶，口服后酌情加奶。觀察布洛芬口服后1周內(nèi)各組消化道癥狀：消化道出血、NEC、喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生情況。在用布洛芬關(guān)閉PDA的療程中，若發(fā)生消化道出血、NEC及嚴(yán)重喂養(yǎng)不耐受者，立即停止口服布洛芬，待消化道癥狀緩解后，根據(jù)PDA的大小、CVD評(píng)分及消化道癥狀恢復(fù)情況，酌情考慮再次予口服布洛芬關(guān)閉PDA或手術(shù)治療。

1.5結(jié)果判定

布洛芬口服治療后24小時(shí)，臨床癥狀消失，超聲提示PDA關(guān)閉者，判定為PDA關(guān)閉；布洛芬口服治療后24小時(shí)，CVD<3分或PDA直徑≤1.5mm者，判定為好轉(zhuǎn)；布洛芬口服治療后24小時(shí)，CVD≥3分或PDA直徑>1.5mm需手術(shù)結(jié)扎者，判定為無效。對照組則于生后第14天復(fù)查心彩超，判定標(biāo)準(zhǔn)如布洛芬組。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 18.0軟件包進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)及率表示；計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，分類變量采取χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1臨床情況及結(jié)局

布洛芬組與對照組住院期間并發(fā)癥發(fā)生情況及轉(zhuǎn)歸詳見表2。

2.2口服布洛芬后動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉情況

布洛芬口服治療3個(gè)療程后，PDA關(guān)閉134例(47.3%)，好轉(zhuǎn)79例(27.9%)，其中第1個(gè)療程后，PDA關(guān)閉93例(32.9%)，好轉(zhuǎn)50例(17.7%)；第2個(gè)療程后，PDA關(guān)閉33例(11.7%)，好轉(zhuǎn)24例(8.5%)，至上級(jí)醫(yī)院手術(shù)結(jié)扎21例(7.4%)；第3個(gè)療程后，PDA關(guān)閉8例(2.8%)，好轉(zhuǎn)5例(1.8%)，至上級(jí)醫(yī)院手術(shù)結(jié)扎32例(11.3%)。對照組于生后第14天時(shí)復(fù)查心彩超，PDA關(guān)閉16例(20.5%)，好轉(zhuǎn)12例(15.4%)，手術(shù)38(48.7%)。布洛芬組與對照組比較，在PDA關(guān)閉率、好轉(zhuǎn)率、手術(shù)率方面的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表3。

表2 布洛芬組與對照組并發(fā)癥發(fā)生情況[n(%)]

注：IVH為腦室內(nèi)出血，ROP為早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變，BPD為支氣管肺發(fā)育不良，NEC為新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎。

口服布洛芬第1個(gè)療程PDA關(guān)閉率和有效率與第2個(gè)療程相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為3.87和4.17，均P<0.05)；口服布洛芬第1個(gè)療程PDA關(guān)閉率和有效率與第3個(gè)療程相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為10.14和18.60，均P<0.05)；口服布洛芬第2個(gè)療程PDA關(guān)閉率與第3個(gè)療程相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.19，P>0.05)，而有效率相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.26，P<0.01)。

表3 布洛芬組及對照組PDA的關(guān)閉率和有效率[n(%)]

注：*為每個(gè)療程藥物關(guān)閉后無效例數(shù)，無效總數(shù)為經(jīng)3個(gè)療程藥物關(guān)閉后無效例數(shù)與手術(shù)例數(shù)總和。χ2值、P值均為布洛芬組與對照組比較的統(tǒng)計(jì)值。

2.3口服布洛芬后消化道癥狀情況

根據(jù)第1劑布洛芬口服時(shí)的奶量喂養(yǎng)情況分為的a、b、c、d、e組，各組間胎齡、性別、體重、Apgar評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

口服布洛芬后1周內(nèi)，a組在發(fā)生消化道出血、NEC、喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率均較高，e組的發(fā)生率均較低，見表4。

表4 口服布洛芬不同奶量喂養(yǎng)組消化道癥狀發(fā)生情況[n(%)]

Table 4 Incidence of digestive tract symptoms in patients with different milk volume with ibuprofen[n(%)]

組別例數(shù)(n)消化道出血NEC喂養(yǎng)不耐受消化道癥狀總數(shù)禁食組(a)2912(41．4)9(31．0)5(17．2)26(89．7)10～<20mL·kg-1·d-1組(b)5215(28．8)11(21．1)8(15．3)34(65．4)20～<50mL·kg-1·d-1組(c)8913(14．6)12(13．5)14(15．7)39(43．8)50～<80mL·kg-1·d-1組(d)676(9．0)8(11．9)9(13．4)23(34．3)≥80mL·kg-1·d-1組(e)462(4．3)3(6．5)2(4．3)7(15．2)總數(shù)28348(17．0)43(15．2)38(13．4)129(45．6)

布洛芬口服后，消化道癥狀總發(fā)生率a組分別與b、c、d、e組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，b組分別與c、d、e組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；其中，消化道出血的發(fā)生率a組與b組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，a組分別與c、d、e組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，b組分別與c、d、e組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；NEC的發(fā)生率a組與b組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，a組與c、d、e組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，b組分別與c、d組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，而b組與e組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率a組分別與b、c、d、e組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，b組分別與c、d、e間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表5。

表5 口服布洛芬不同奶量喂養(yǎng)組消化道癥狀發(fā)生率的比較結(jié)果(χ2值)

Table 5 Comparison of the incidence of digestive tract symptoms in different milk volume group with oral ibuprofen(χ2)

組別比較消化道出血NEC喂養(yǎng)不耐受消化道癥狀總數(shù)a比b1．320．980．055．71?a比c9．39?4．61?0．0118．57?a比d13．97?5．06?0．0324．79?a比e16．06?7．95?2．1440．00?b比c4．18?1．410．0036．11?b比d7．97?1．850．0911．32?b比e10．22?4．27?3．2425．24?

注：*為P<0.05。

3討論

3.1背景與爭議

動(dòng)脈導(dǎo)管在胎兒期被動(dòng)開放是血液循環(huán)的重要通道，足月兒出生后，大約15小時(shí)即發(fā)生功能性關(guān)閉，有80%在生后3個(gè)月解剖性關(guān)閉；但早產(chǎn)兒因?yàn)楦鞣N因素持續(xù)開放是導(dǎo)致早產(chǎn)兒心力衰竭的主要原因之一，胎齡越小，體重越低，則PDA發(fā)生率越高，如處理不及時(shí)，可導(dǎo)致死亡[5]。對于早產(chǎn)兒和低出生體重兒進(jìn)行PDA布洛芬干預(yù)的時(shí)機(jī)、指征存在很大爭議。有專家認(rèn)為，即使是短期的導(dǎo)管水平分流，也可能對器官功能尤其是肺功能產(chǎn)生不利影響，加上早產(chǎn)兒和低出生體重兒中動(dòng)脈導(dǎo)管自行關(guān)閉率較低，重新開放率較高，故最好在出生后24小時(shí)內(nèi)，甚至數(shù)小時(shí)內(nèi)進(jìn)行預(yù)防性治療，即給予布洛芬或吲哚美辛治療[6-7]，但該觀點(diǎn)尚缺乏證據(jù)支持，有待研究證實(shí)。一項(xiàng)薈萃分析研究顯示，對早產(chǎn)兒和低出生體重兒進(jìn)行PDA預(yù)防性布洛芬干預(yù)，雖可提高早期PDA關(guān)閉率，減少后期補(bǔ)救性應(yīng)用非甾體類藥物和手術(shù)結(jié)扎的風(fēng)險(xiǎn)，但在死亡率和遠(yuǎn)期合并癥如BPD、NEC等方面并無差異，而且顯著增加了肺動(dòng)脈高壓、消化道出血及穿孔的風(fēng)險(xiǎn)[8]。目前認(rèn)為直徑在1.5mm以下的小型導(dǎo)管分流量較小，可由心臟完全代償，臨床常無明顯表現(xiàn)。分流量較大較粗的導(dǎo)管可因左向右分流導(dǎo)致肺充血，并引起外周臟器灌注不足，臨床上可出現(xiàn)一系列表現(xiàn)。對于hsPDA需積極處理，而非hsPDA可僅行觀察。但在hsPDA的定義上，尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。Yeh等(1981年)早期采用CVD評(píng)分總分≥3分作為hsPDA的標(biāo)準(zhǔn)。

3.2結(jié)果分析

本研究納入布洛芬組283例患兒均于出生1周內(nèi)給予布洛芬第1個(gè)療程口服治療，結(jié)果顯示，口服布洛芬后，PDA關(guān)閉率、有效率明顯高于未口服布洛芬的對照組，手術(shù)率明顯低于對照組，且布洛芬口服第1個(gè)療程PDA關(guān)閉率、有效率明顯高于第2、3個(gè)療程。提示對于PDA直徑>1.5mm且CVD評(píng)分總分≥3分的早產(chǎn)兒應(yīng)予布洛芬口服關(guān)閉，且出生早期第1個(gè)療程布洛芬口服關(guān)閉PDA具有重要意義。給予布洛芬口服后，禁食組及少量喂養(yǎng)組(10～<20mL·kg-1·d-1)消化道出血發(fā)生率明顯高于較多量喂養(yǎng)組；禁食組NEC發(fā)生率高于各喂養(yǎng)組，少量喂養(yǎng)組(10～<20mL·kg-1·d-1)NEC發(fā)生率高于大量喂養(yǎng)組(≥80mL·kg-1·d-1)；禁食組及少量喂養(yǎng)組(10～ <20mL·kg-1·d-1)消化道癥狀總發(fā)生率明顯高于較多量喂養(yǎng)組；并提示早期喂養(yǎng)、喂養(yǎng)量大的早產(chǎn)兒布洛芬口服關(guān)閉PDA后，消化道出血、NEC的發(fā)生率少。一方面與早產(chǎn)兒病情及早期喂養(yǎng)相關(guān)，另一方面或許與早產(chǎn)兒胃腸激素、胃腸道血供及局部環(huán)境相關(guān)，這有待于進(jìn)一步研究明確。同時(shí)，有國外學(xué)者報(bào)道，布洛芬口服后會(huì)增加消化道癥狀發(fā)生率[9]，在臨床應(yīng)用中需警惕。

總之，PDA管理還存在諸多的困惑與爭議，隨著研究的不斷深入，對PDA的診療必將從爭議走向趨同。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：艾 婷]

Observation of effect and digestive tract symptoms of oral ibuprofen in premature infants with patent ductus arteriosus

DING Bin

(SecondDepartmentofPediatrics,JinhuaHospitalofZhejiangUniversity,CentralHospitalofJinhuaCity,ZhejiangJinhua321001,China)

Objective To observe the effect of oral ibuprofen on premature infants with patent ductus arteriosus (PDA) and the incidence of digestive tract symptoms under different milk volume. Methods Totally 283 preterm infants diagnosed with PDA within 48 hours after birth and their gestational age≤32 weeks were collected in ibuprofen group with treatment of ibuprofen. They were admitted in neonatal intensive care unit (NICU) of Central Hospital of Jinhua City during January 2012 to December 2015. Another 78 preterm infants with gestational age≤32 weeks admitted in the same period were selected in control group. They were confirmed with PDA (diameter>1.5mm and CVD score≥3) by ultrasound Doppler 48 hours after birth. According to milk volume in taking orally the first dose of ibuprofen, the cases in ibuprofen group were divided into fasting group ( group a), 10-<20mL/(kg·d) group(group b), 20- <50mL/(kg·d) group (group c), 50- <80mL/(kg·d) group(group d)and ≥80mL/(kg·d) group(group e). Meanwhile, the incidence of digestive tract symptoms [digestive tract hemorrhage, neonatal necrotizing enterocolitis (NEC), and feeding intolerance] in 1 week after oral ibuprofen was analyzed according to the different milk volume in taking orally the first dose of ibuprofen. Results After 1, 2, 3 courses of oral ibuprofen treatment, the effective rate was 50.5% (143 cases), 20.1% (57 cases) and 4.6% (13 cases), respectively. The PDA closure rate and effective rate in the first course were significantly higher than those in the second and third course (χ2value was 3.87, 4.17, 10.14 and 18.60, respectively, allP<0.05). Echocardiography performed again at 14 day after birth for cases in the control group showed that there were 16 cases with PDA closure (20.5%), 12 cases with improvement (15.4%) and 38 cases undergoing surgery (48.7%). There were significant differences in closure rate, improving rate and surgery rate between ibuprofen group and control group (χ2value was 18.13, 20.23 and 29.17, respectively, allP<0.05). After oral administration of ibuprofen, there were significant differences in incidence of digestive tract symptoms between group a and other groups (b, c, d, e) (χ2value ranged 5.71 to 40.00, allP<0.05). Conclusion PDA closure rate of infants diagnosed as PDA within 1 week after birth and provided with oral ibuprofen in the first course is significantly higher than that in the second and third course. The incidences of digestive tract hemorrhage and NEC within one week after orally taking ibuprofen are less in premature infants who are fed early and with large volume.

infant; premature; patent ductus arteriosus (PDA); ibuprofen; digestive tract symptoms

2016-07-18

丁 斌(1977-)，男，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事新生兒專業(yè)的研究。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.02.022

R722.6

A

1673-5293(2017)02-0167-04