李 濤

(四川省成都市婦女兒童中心醫(yī)院，四川 成都，610000)

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥孕婦的胎兒不良結(jié)局的危險(xiǎn)因素分析

李 濤

(四川省成都市婦女兒童中心醫(yī)院，四川 成都，610000)

目的 探討妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)孕婦的胎兒不良結(jié)局的危險(xiǎn)因素。方法 將2014年1月至2016年6月在成都市婦女兒童中心醫(yī)院產(chǎn)科住院治療的471例ICP孕婦納入研究，采取回顧性分析方法分析ICP孕婦的胎兒不良結(jié)局的危險(xiǎn)因素。結(jié)果 單因素分析中，ICP孕婦的孕周(χ2=38.834，P=0.000)、發(fā)病時(shí)間(χ2=21.470，P=0.000)、多胎妊娠(χ2=19.529，P=0.000)、合并高血壓(χ2=10.963，P=0.001)、合并糖尿病(χ2=7.098，P=0.008)、合并乙肝(χ2=5.879，P=0.015)、ICP既往史(χ2=7.193，P=0.007)、生化指標(biāo)(TBA：χ2=23.410，P=0.000；ALT、AST：χ2=6.114，P=0.013；TBIL：χ2=8.204，P=0.004；DBIL：χ2=5.361，P=0.021)水平與胎兒不良結(jié)局的發(fā)生率具有相關(guān)性；進(jìn)一步經(jīng)多因素Logistic回歸分析，孕婦發(fā)病時(shí)間(OR=2.92，95%CI=1.37～6.22)、多胎妊娠(OR=2.29，95%CI=1.42～3.71)、合并高血壓(OR=2.41，95%CI=1.09～5.33)、合并糖尿病(OR=1.95，95%CI=1.07～3.56)、TBA水平(OR=2.05，95%CI=1.05～4.01)是ICP孕婦的胎兒不良結(jié)局的高危因素，其中發(fā)病孕周是ICP最重要的危險(xiǎn)因素。結(jié)論 孕婦發(fā)病時(shí)間、多胎妊娠、合并高血壓、合并糖尿病、TBA水平是ICP孕婦的胎兒不良結(jié)局的高危因素，早期發(fā)現(xiàn)，對(duì)ICP孕婦的胎兒加強(qiáng)監(jiān)護(hù)及采取治療，結(jié)合孕周、病情變化評(píng)估是否需要終止妊娠和合適的分娩方式，可改善孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒結(jié)局。

妊娠期；肝內(nèi)膽汁淤積癥；不良結(jié)局；危險(xiǎn)因素

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是特發(fā)于妊娠中、晚期的并發(fā)癥，主要臨床癥狀表現(xiàn)為全身皮膚瘙癢、黃疸，伴有血清膽汁酸和膽紅素升高，輕度肝功能損害，主要危害圍產(chǎn)兒，易引起胎兒窘迫、早產(chǎn)、羊水污染、新生兒窒息等胎兒不良結(jié)局，甚至發(fā)生難以預(yù)料的胎兒突然死亡[1]。ICP的病因及發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，可能與雌激素代謝異常和高雌激素敏感性、孕婦免疫功能失調(diào)、遺傳與環(huán)境等有關(guān)[2]。劉翠等[3]對(duì)ICP圍產(chǎn)結(jié)局研究得出，羊水污染率、早產(chǎn)率、新生兒窒息率、圍產(chǎn)兒病死率分別為38.54%、32.81%、30.73%、60.77%。以上數(shù)據(jù)均提示早期發(fā)現(xiàn)ICP孕婦的危險(xiǎn)因素，早期進(jìn)行預(yù)防和治療對(duì)降低胎兒發(fā)生不良結(jié)局的重要性。本研究對(duì)近年來(lái)成都市婦女兒童中心醫(yī)院471例ICP的臨床病例進(jìn)行回顧性分析，分析致 ICP孕婦的胎兒不良結(jié)局的危險(xiǎn)因素，對(duì)臨床早期發(fā)現(xiàn)相關(guān)危險(xiǎn)因素，減少ICP孕婦的胎兒不良結(jié)局的發(fā)生提供理論依據(jù),現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象

收集成都市婦女兒童中心醫(yī)院2014年1月至2016年6月產(chǎn)科住院治療的ICP孕婦，排除中央型前置胎盤、慢性肝膽疾病病例，共納入研究者471例，記錄納入研究孕產(chǎn)婦的一般情況、孕期癥狀和體征、既往疾病史和家族史、實(shí)驗(yàn)室檢查等一般情況。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

研究對(duì)象均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組制定的ICP診療指南(2015)診斷標(biāo)準(zhǔn)。診斷要點(diǎn)：①出現(xiàn)是其他原因無(wú)法解釋的皮膚瘙癢，瘙癢主要涉及手掌和腳掌。但皮膚瘙癢嚴(yán)重導(dǎo)致的皮膚抓痕需要與其他妊娠期皮膚疾病相鑒別。②空腹血總膽汁酸(TBA)水平≥10μmol/L可診斷為ICP。③膽汁酸水平正常，但伴有其他原因無(wú)法解釋的肝功能異常，主要是血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)值有輕、中度的升高，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)水平也可升高，可伴有血清膽紅素(TBIL)水平升高，以直接膽紅素(DBIL)升高為主。④皮膚瘙癢多在產(chǎn)后1～2天消退，肝功能指標(biāo)在產(chǎn)后4～6周恢復(fù)正常。

1.3觀察指標(biāo)

產(chǎn)科因素： ICP患者的年齡、ICP家族史、孕次、產(chǎn)次、孕周、發(fā)病時(shí)間、分娩方式、單胎或多胎、皮膚瘙癢、合并高血壓、合并糖尿病、合并乙肝，既往ICP疾病史、相關(guān)生化指標(biāo)(包括膽汁酸、轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、直接膽紅素濃度等，生化指標(biāo)記錄最高的一次)。

胎兒不良結(jié)局：早產(chǎn)、胎兒窘迫、出生窒息、羊水污染、圍產(chǎn)兒死亡5種不良結(jié)局。

1.4 胎兒不良結(jié)局診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1早產(chǎn)

胎齡為28周～37周。

1.4.2胎兒窘迫

①胎動(dòng)、宮縮間歇期聽診 2 次以上，胎心率<120次/分鐘或>160次/分鐘；②胎心電子監(jiān)測(cè)異常；③胎兒心率基線變異頻率<5次/分鐘；④無(wú)應(yīng)激試驗(yàn)(NST)反應(yīng)型：持續(xù)胎心監(jiān)護(hù)20分鐘，胎動(dòng)時(shí)胎心率≤15 次/分鐘，持續(xù)時(shí)間≤15s；⑤羊水Ⅲ度污染；⑥胎動(dòng)繼而轉(zhuǎn)弱及次數(shù)減少，進(jìn)而消失。具備任意一項(xiàng)即可診斷。

1.4.3新生兒窒息

出生時(shí)Apgar 評(píng)分：1分鐘≤3分，5 分鐘≤7分，倒評(píng)分者，具備任意一項(xiàng)即可診斷。

1.4.4羊水污染

產(chǎn)時(shí)可見Ⅱ～Ⅲ度羊水污染。Ⅱ度：羊水深綠色，質(zhì)較厚，可污染胎兒皮膚，胎膜和臍帶，即羊水中度胎糞污染；Ⅲ度：羊水呈褐綠色，質(zhì)厚，呈糊狀，可污染胎膜、臍帶、胎盤，甚至被胎兒吸入呼吸道。

1.4.5圍產(chǎn)兒死亡

孕滿28周或出生體重1 000g及以上的死胎，死產(chǎn)至出生后7天內(nèi)的早期新生兒死亡。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0軟件處理分析，計(jì)數(shù)資料用率表示，單因素分析采用χ2方法，多因素相關(guān)性分析采用多因素Logistic回歸分析，以P<0.05差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 ICP孕婦危險(xiǎn)因素與胎兒不良結(jié)局的單因素分析

ICP 胎兒發(fā)生不良結(jié)局共174例(36.9%)，其中早產(chǎn)57例，占32.76%，胎兒窘迫32例，占18.39%，出生窒息48例，占27.59%，羊水污染31例，占17.82%，圍產(chǎn)兒死亡6例，占3.45%。單因素分析中，孕婦的孕周、發(fā)病時(shí)間、多胎妊娠、合并高血壓、合并糖尿病、合并乙肝、ICP既往史、生化指標(biāo)(TBA、ALT、AST、TBIL、DBIL)水平與胎兒不良結(jié)局的發(fā)生率有相關(guān)性(P<0.05)；而產(chǎn)婦的年齡、ICP家族史、孕次、產(chǎn)次、分娩方式、皮膚瘙癢與胎兒不良結(jié)局的發(fā)生率無(wú)明顯差異(P>0.05)，見表1。

表1 ICP孕婦危險(xiǎn)因素與胎兒不良結(jié)局的單因素分析[(n=471),n(%)]

Table 1 Risk factors of ICP pregnant women and single factor analysis of abnormal fetuses[(n=471),n(%)]

(轉(zhuǎn)下表)

(續(xù)上表)

危險(xiǎn)因素例數(shù)(n)不良結(jié)局χ2P轉(zhuǎn)氨酶ALT、AST(IU/L) <1007619(25．00)6．1140．013 ≥100395155(39．24)總膽紅素TBIL(μmol/L) <17．1273(11．11)8．2040．004 ≥17．1444171(38．51)直接膽紅素DBIL(μmol/L) <7．0184(22．22)5．3610．021 ≥7．0453170(37．53)

2.2胎兒不良結(jié)局的多因素相關(guān)性分析

將單因素分析中孕婦的孕周、發(fā)病時(shí)間(≤34孕周孕婦)、多胎妊娠、皮膚瘙癢、合并高血壓、合并糖尿病、合并乙肝、ICP既往史、生化指標(biāo)等有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，其中發(fā)病時(shí)間、多胎妊娠、合并高血壓、合并糖尿病、TBA水平與胎兒不良結(jié)局的發(fā)生呈正相關(guān)關(guān)系(P<0.05)，是胎兒發(fā)生不良結(jié)局的高危因素，見表2。

表2 胎兒不良結(jié)局的多因素相關(guān)性分析

Table 2 Multiple factor analysis of abnormal fetuses

危險(xiǎn)因素βPOR(95%CI)發(fā)病時(shí)間(≤34孕周)1．070．002．92(1．37～6．22)多胎妊娠0．830．022．29(1．42～3．71)合并高血壓0．880．012．41(1．09～5．33)合并糖尿病0．670．031．95(1．07～3．56)高TBA水平(≥40μmol/L)0．720．022．05(1．05～4．01)

3討論

3.1發(fā)病時(shí)間對(duì)ICP孕婦的胎兒不良結(jié)局的影響

本研究根據(jù)2015年妊娠期ICP診療指南按照34孕周為界限來(lái)劃分發(fā)病時(shí)間，統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果說(shuō)明發(fā)病時(shí)間與胎兒不良結(jié)局存在正相關(guān)，從本研究的數(shù)據(jù)表明發(fā)病時(shí)間越早、病程越長(zhǎng)發(fā)生胎兒不良結(jié)局的可能性越大，是造成胎兒早產(chǎn)、胎兒窘迫、出生窒息、羊水污染、圍產(chǎn)兒死亡等不良結(jié)局的高危因素。與Geenes等[4]的研究“早發(fā)的ICP孕婦使胎兒不良結(jié)局的發(fā)生率明顯高于晚發(fā)型”的結(jié)果一致。分析原因可能為ICP孕婦發(fā)病時(shí)間越早，病程越長(zhǎng)，膽汁酸的毒害時(shí)間越長(zhǎng)，無(wú)法將胎盤大量生成的16-a-羥基-去氫表雄酮(DHAS) 轉(zhuǎn)化為雌三醇，造成胎盤的功能下降，易造成胎兒不良結(jié)局的發(fā)生。也可能因?yàn)镮CP孕婦早期由于母體細(xì)胞免疫功能增強(qiáng)，其輔助細(xì)胞亞群分泌的細(xì)胞因子增多，對(duì)胎兒及胎盤組織造成損害，引起胎兒不良結(jié)局。目前ICP 的發(fā)病機(jī)制雖還不明確，但病程長(zhǎng)顯然是影響胎兒結(jié)局的一個(gè)重要因素，早期診斷、嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)是必要的，并通過(guò)早期治療可降低甘膽酸水平，改善肝臟功能，降低胎兒不良結(jié)局的發(fā)生率。

3.2多胎妊娠對(duì)ICP孕婦的胎兒不良結(jié)局的影響

ICP常發(fā)生于妊娠中、晚期，至今發(fā)病機(jī)制仍未闡明，高雌激素敏感性是目前大部分學(xué)者認(rèn)同的一個(gè)因素[5]。而多胎妊娠雌激素的合成多于單胎妊娠，兩者并發(fā)對(duì)孕婦及胎兒的危害更大。本研究中多胎妊娠合并ICP孕婦的胎兒不良結(jié)局的發(fā)生率明顯增高，對(duì)于妊娠早期多胎妊娠的管理經(jīng)加強(qiáng)胎兒監(jiān)護(hù)，密切觀察孕婦與胎兒情況，一旦胎兒成熟或監(jiān)護(hù)中發(fā)現(xiàn)異常則及時(shí)終止妊娠，從而減少孕婦與胎兒并發(fā)癥，改善不良結(jié)局。

3.3合并高血壓對(duì)ICP孕婦的胎兒不良結(jié)局的影響

在本研究中，合并高血壓的37例ICP 病例發(fā)生不良結(jié)局23例(62.2%)，回歸系數(shù)為0.88，OR值為2.41，與其不良結(jié)局呈正相關(guān)，表明ICP合并高血壓是胎兒不良結(jié)局的高危因素。妊娠期高血壓作為妊娠期常見的并發(fā)癥，基本的病理改變主要是全身的小動(dòng)脈痙攣，導(dǎo)致供氧的減少，進(jìn)一步引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，造成心、腦多器官損害。而當(dāng)ICP與高血壓合并時(shí)，兩者互相影響，小動(dòng)脈的痙攣會(huì)加重膽汁酸的淤積，胎盤供養(yǎng)功能下降，胎兒生長(zhǎng)受限，出現(xiàn)宮內(nèi)缺氧、胎兒窘迫，嚴(yán)重時(shí)造成胎兒宮內(nèi)死亡或者新生兒死亡等不良結(jié)局。黃滿輝在研究中提到，如果臨床上ICP和妊娠期高血壓并發(fā)，則會(huì)大幅度增加新生兒窒息和胎兒死亡的概率[6]，所以在臨床上要及時(shí)治療ICP患者的高血壓，從而最大限度的降低胎兒不良結(jié)局的發(fā)生率。

3.4合并糖尿病對(duì)ICP孕婦的胎兒不良結(jié)局的影響

妊娠期糖尿病是妊娠期常見并發(fā)癥，是由于對(duì)妊娠后發(fā)現(xiàn)或發(fā)病的不同程度的糖耐量異?；蛴捎谔悄虿∫鸬牟煌潭鹊母哐牵l(fā)生率為1.5%～%14%[7]。由于孕婦體內(nèi)糖代謝紊亂，常導(dǎo)致死亡率升高、巨大兒、胎兒畸形等胎兒不良結(jié)局。當(dāng)ICP合并糖尿病時(shí)，一方面，胎兒高胰島素血癥可能具有拮抗腎上腺素作用，肺泡表面活性物質(zhì)合成受到抑制，可延遲胎肺成熟。另一方面妊娠期糖尿病患者高血糖水平使凝血、血小板激活的程度及纖維蛋白原的水平增高，可致血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、基底膜增厚、管腔狹窄，導(dǎo)致微血管病變。上述胎盤病理變化可影響胎盤血流灌注減少，致早產(chǎn)、羊水污染、新生兒窒息、呼吸窘迫綜合征的發(fā)生率升高，使得臨床處理更加困難，新生兒結(jié)局無(wú)法預(yù)料。因此，適齡妊娠、控制孕前與孕期體重、及時(shí)發(fā)現(xiàn)妊娠期糖尿病并嚴(yán)格控制血糖也是防止ICP孕婦的胎兒不良結(jié)局發(fā)生的關(guān)鍵。

3.5 TBA水平對(duì)ICP孕婦的胎兒不良結(jié)局的影響

TBA是臨床診斷ICP 最重要的依據(jù)，是診斷ICP最有意義的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)。本研究TBA分組主要參考了2015年妊娠期ICP診療指南診斷標(biāo)準(zhǔn)分成輕度ICP組(TBA水平≥10～40μmol/L)、重度ICP組(TBA水平≥40μmol/L)，結(jié)果顯示TBA水平越高，胎兒發(fā)生不良結(jié)局的可能性越大，回歸系數(shù)為0.72，OR值為2.05，TBA水平≥40μmol/L 的胎兒不良結(jié)局的發(fā)生率高達(dá)57.3%，TBA是ICP孕婦的胎兒不良結(jié)局的高危因素。目前的研究證實(shí)，高TBA水平可對(duì)母體和胎兒都產(chǎn)生毒性：①ICP的孕婦的膽鹽分泌不足，維生素K的吸收量減少，使肝臟凝血因子合成收到抑制，易出現(xiàn)產(chǎn)后出血；②TBA水平升高，使血管內(nèi)皮及滋養(yǎng)細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受到抑制，影響胎盤血管形成及胎兒多種器官組織細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育；使胎盤絨毛表面血管痙攣，絨毛靜脈血管阻力增加；促進(jìn)胎兒腸蠕動(dòng)，使羊水污染率增加；同時(shí)膽汁酸還可促進(jìn)前列腺素的釋放，誘發(fā)ICP孕婦提前分娩[8]。總之，TBA值是反映ICP孕婦的胎兒不良結(jié)局的關(guān)鍵指標(biāo)之一，故臨床上對(duì)TBA水平異常的ICP患者，應(yīng)給予早期積極治療，最大可能性的減少不良結(jié)局的發(fā)生。

綜上所述，孕婦發(fā)病時(shí)間、多胎妊娠、合并高血壓、合并糖尿病、TBA水平是ICP孕婦的胎兒不良結(jié)局的高危因素，臨床中需早期發(fā)現(xiàn)，對(duì)ICP孕婦胎兒加強(qiáng)監(jiān)護(hù)及采取臨床治療，結(jié)合孕周、病情變化評(píng)估合適的分娩方式或是否需要終止妊娠，改善孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒結(jié)局。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：楊文方]

Risk factor analysis of abnormal fetuses caused by ICP in pregnant women

LI Tao

(SichuanChengduWomen’sandChildren’sCentralHospital,SichuanChengdu610000,China)

Objective To investigate the risk factors of abnormal fetuses caused by ICP in pregnant women during pregnancy. Methods Totally 471 ICP pregnant women were selected in Chengdu Women’s and Children’s Central Hospital from January 2014 to June 2016, and retrospective analysis was conducted to analyze the risk factors of abnormal fetuses of ICP pregnant women. Results Single factor analysis showed that gestational weeks of ICP pregnant women (χ2=38.834，P=0.000), occurrence time (χ2=21.470,P=0.000), multiple pregnancy (χ2=19.529,P=0.000), complicated by hypertension (χ2=10.963,P=0.001), gestational diabetes mellitus (χ2=7.098,P=0.008), complicated by hepatitis b (χ2=5.879,P=0.015), ICP previous history (χ2=7.193,P=0.007), biochemical indexes(TBA:χ2=23.410,P=0.000; ALT, AST:χ2=6.114,P=0.013; TBIL:χ2=8.204,P=0.004; DBIL:χ2=5.361,P=0.021) had relationship with occurrence rate of abnormal fetuses. Further multiple Logistic regression analysis revealed that occurrence time (OR=2.92, 95%CI:1.37-6.22), multiple pregnancy (OR=2.29, 95%CI:1.42-3.71), complicated by hypertension (OR=2.41, 95%CI:1.09-5.33), gestational diabetes mellitus (OR=1.95, 95%CI:1.07-3.56), TBA level (OR=2.05,95%CI:1.05-4.01) were high risk factors of abnormal fetuses of ICP pregnant women. And gestational age of onset was the most important risk factor. Conclusion Occurrence time, multiple pregnancy, complicated by hypertension, gestational diabetes mellitus and TBA level are high risk factors of abnormal fetuses. Early detection, extensive monitoring and therapy for fetuses of ICP pregnant women, assessing whether pregnancy should be terminated and choosing suitable delivery mode according to gestational weeks and disease can improve maternal and perinatal outcomes.

gestation period; intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP); poor outcomes; risk factors

2016-08-12

李 濤(1970-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事產(chǎn)科臨床工作。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.02.010

R714.2

A

1673-5293(2017)02-0128-03