王美華+翁秋燕

[摘要] 目的 通過(guò)對(duì)帕金森病患者各種非運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生前后的時(shí)序進(jìn)行分析，探討帕金森病患者非運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)早晚的臨床特征。 方法 對(duì)40例帕金森病患者進(jìn)行“帕金森病常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀問(wèn)卷”結(jié)合部分常見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)癥狀進(jìn)行調(diào)查，并結(jié)合性別、病程等可能的影響因素對(duì)非運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生前后時(shí)序進(jìn)行排列評(píng)估。 結(jié)果 在40例帕金森病患者中，味覺(jué)或嗅覺(jué)減退或喪失是最先開(kāi)始出現(xiàn)的癥狀，在確診帕金森病前就開(kāi)始出現(xiàn)（平均發(fā)病前1.2個(gè)月出現(xiàn)），且發(fā)生率高[57.5%（23/40）]；其次出現(xiàn)時(shí)間較早的癥狀依次是皮炎、感到難以入睡或失眠、因?yàn)轭^暈或失去知覺(jué)而摔倒，這3個(gè)癥狀平均在確診后半年內(nèi)出現(xiàn)，發(fā)生率相對(duì)較低[分別為12.5%（5/40），27.5%（11/40），5.0%（2/40）]；較晚出現(xiàn)的癥狀有幻覺(jué)（看到或聽(tīng)到一些你知道或者被告知并不存在的事情）、發(fā)聲困難或異常、有不明原因的疼痛（并非已知原因?qū)е氯珀P(guān)節(jié)炎）、流涎、色覺(jué)異常，這5個(gè)癥狀平均在確診發(fā)病6年以后才出現(xiàn)。結(jié)論 帕金森病患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀中，首先出現(xiàn)的是味覺(jué)或嗅覺(jué)的減退，且早于運(yùn)動(dòng)癥狀；其次是皮炎，睡眠障礙，頭暈，較晚出現(xiàn)的是幻覺(jué)、發(fā)聲困難或異常、不明原因的關(guān)節(jié)疼痛、流涎、色覺(jué)異常。

[關(guān)鍵詞] 帕金森?。环沁\(yùn)動(dòng)癥狀；時(shí)序性；發(fā)生率

[中圖分類號(hào)] R742.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）08-0094-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical characteristics of non-motor symptoms onset in patients with Parkinson's disease by analyzing the timing of various non-motor symptoms in patients with Parkinson's disease. Methods 40 patients with Parkinson's disease were investigated "Parkinson's disease common non-motor symptom questionnaire" combined with some common symptoms of motor.And the timing of non-motor symptoms was assessed with the combination of sex， duration and other possible factors. Results In 40 patients with Parkinson's disease， taste or smell diminishment or loss were the first symptoms to appear， which happened before the diagnosis of Parkinson's disease （1.2 months before the onset on average） and had a high incidence [57.5% （23/40）]. The following symptoms were dermatitis， feeling hard to fall asleep or insomnia，falling down because of dizziness or loss of consciousness， and the three symptoms occurs in the six months after the initial diagnosis on average with relatively low incidence [12.5% （5/40）， 27.5% （11/40）， 5.0%（2/40）]. Symptoms appearing later were illusions to see or hear something you know or are told that does not exist，dysphonia or abnormality， and unexplained pain which is not known to cause arthritis， salivation and abnormal color vision. The above symptoms were seen only after 6 years of diagnosis. Conclusion Among the non-motor symptoms in Parkinson's disease patients， the first appearance is the taste or smell of decline， which is earlier than the movement symptoms， followed by dermatitis，sleep disorders，dizziness. And hallucinations， dysphonia or abnormalities， unexplained joint pain， salivation and abnormal color vision appear late.

[Key words] Parkinson's disease； Non-motor symptom； Timing； Incidence rate

近年來(lái)，隨著對(duì)帕金森病認(rèn)識(shí)的逐步提高，除運(yùn)動(dòng)癥狀被關(guān)注外，其非運(yùn)動(dòng)癥狀如精神癥狀、自主神經(jīng)功能癥狀、感覺(jué)異常等也越來(lái)越被關(guān)注。非運(yùn)動(dòng)癥狀復(fù)雜多變，且部分帕金森病患者在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前已有非運(yùn)動(dòng)癥狀，這增加了帕金森病早期診斷的困難，導(dǎo)致漏診及誤診。國(guó)內(nèi)外已有不同學(xué)者對(duì)帕金森病患者非運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)率[1-5]和非運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)的發(fā)生率（17%～100%）[6-8]的相關(guān)研究，但對(duì)于各項(xiàng)非運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)的前后時(shí)間尚未見(jiàn)報(bào)道?，F(xiàn)對(duì)40例帕金森病患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)的前后時(shí)序進(jìn)行分析總結(jié)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2015年9月～2016年5月在上海同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診治的帕金森病患者40例。其中男27例（67.5%），女13例（32.5%），年齡30～83歲，平均（66.53±8.74）歲。疾病發(fā)病年齡最小28歲，最大78歲，平均（59.80±9.15）歲。疾病持續(xù)時(shí)間最短1年，最長(zhǎng)21年，平均（6.98±4.67）年。入組標(biāo)準(zhǔn)：符合英國(guó)PD協(xié)會(huì)腦庫(kù)（UKPDBB）的帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：癡呆（MMSE≤23分）、嚴(yán)重心肺肝腎功能不全，腦血管病、惡性腫瘤及其他不能配合調(diào)查的患者。

1.2 方法

1.2.1 一般資料采集 采用自行設(shè)計(jì)表格記錄患者的一般信息，包括姓名、性別、年齡、電話、起病時(shí)間、調(diào)查時(shí)間、家族史、合并疾病、服藥情況等。

1.2.2 參考NMSQuest[9]自制臨床癥狀調(diào)查問(wèn)卷 29項(xiàng)非運(yùn)動(dòng)癥狀，10項(xiàng)運(yùn)動(dòng)癥狀。29項(xiàng)非運(yùn)動(dòng)癥狀包括感覺(jué)癥狀、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能紊亂、神經(jīng)精神及行為障礙等。具體為：色覺(jué)異常，復(fù)視，入睡困難，睡眠時(shí)哭鬧或拳打腳踢，夜間易醒或早醒，有非常生動(dòng)的或可怕的夢(mèng)境，白天常在一些場(chǎng)合打盹，疲勞或者無(wú)力以致影響白天的活動(dòng)，不寧腿綜合征，味覺(jué)或嗅覺(jué)減退或喪失，便秘或需用力排便或有排便不凈感，尿頻、尿急或夜間排尿次數(shù)增多，多汗，皮炎，體位性低血壓，因頭暈或失去知覺(jué)而摔倒，有不明原因的身體疼痛，有不明原因的體重改變，性欲改變，焦慮，抑郁，淡漠，喜怒無(wú)常、情緒化，幻覺(jué)，妄想，健忘，對(duì)近期發(fā)生的事情記憶有困難，反應(yīng)遲鈍（計(jì)算、思考、表達(dá)變慢），做事難以集中精力。10項(xiàng)運(yùn)動(dòng)癥狀：震顫，跌倒，軀干前屈，流涎，吞咽困難或嗆咳，發(fā)聲困難或異常，書(shū)寫(xiě)困難，走路時(shí)擺臂減少，起床、翻身、轉(zhuǎn)身時(shí)動(dòng)作緩慢，行走過(guò)程中雙腿突然不能抬起。答案為：無(wú)；有，出現(xiàn)時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)描述，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和頻率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)描述；癥狀的發(fā)生率采用發(fā)生百分比表示，癥狀發(fā)生時(shí)間采用平均發(fā)生時(shí)間表示。

2 結(jié)果

2.1 40例帕金森病患者常見(jiàn)癥狀出現(xiàn)頻數(shù)及發(fā)生率比較

調(diào)查結(jié)果顯示：具備任何一種癥狀的總發(fā)生率為100%（40/40），其中震顫的發(fā)生率為60%（24/40），是最高的、最常見(jiàn)的，其次發(fā)生率較高的依次為疲勞乏力[57.5%（23/40）]、味覺(jué)或嗅覺(jué)減退或喪失[57.5%（23/40）]、便秘（大便1周少于3次或需要用力排便）[57.5%（23/40）]、在晚上或休息時(shí)感到腿部不適并感到需要活動(dòng)下肢[55%（22/40）]、起床時(shí)動(dòng)作緩慢[55%（22/40）]、最近有記憶困難或遺忘的癥狀[52.5%（21/40）]、走路時(shí)手臂擺動(dòng)減少[52.5%（21/40）]等（表1）。

2.2 40例帕金森病患者常見(jiàn)癥狀出現(xiàn)的時(shí)間先后順序

據(jù)統(tǒng)計(jì)，味覺(jué)或嗅覺(jué)減退或喪失是最先開(kāi)始出現(xiàn)的癥狀，在未確診前就開(kāi)始出現(xiàn)這一癥狀（平均在發(fā)病前1.2個(gè)月出現(xiàn)），且該癥狀的發(fā)生率高，達(dá)到57.5%（23/40）；其次出現(xiàn)時(shí)間較早的癥狀依次是皮炎、感到難以入睡或失眠、因?yàn)轭^暈或失去知覺(jué)而摔倒，這3個(gè)癥狀平均在發(fā)病后半年內(nèi)出現(xiàn)，不過(guò)這3個(gè)癥狀的發(fā)生率相對(duì)較低；然后發(fā)病后1～2年內(nèi)出現(xiàn)的癥狀有便秘（大便1周少于3次或需要用力排便）、多汗、感到悲傷情緒低落或憂郁、白天打盹，這4個(gè)癥狀的發(fā)生率相對(duì)來(lái)說(shuō)比較高，發(fā)生率均超過(guò)了40%；較晚出現(xiàn)的癥狀有幻覺(jué)（看到或聽(tīng)到一些你知道或者被告知并不存在的事情）、發(fā)聲困難或異常、有不明原因的疼痛（并非已知原因?qū)е氯珀P(guān)節(jié)炎）、流涎、色覺(jué)異常，這5個(gè)癥狀平均在發(fā)病6年以后才出現(xiàn)，且有不明原因的疼痛（并非已知原因?qū)е氯珀P(guān)節(jié)炎）的發(fā)生率比較高，達(dá)到40%（表2）。

為了直觀的查看各種癥狀出現(xiàn)的先后順序，繪制各種癥狀出現(xiàn)的先后順序圖，從封三圖2可以直觀地看出：味覺(jué)或嗅覺(jué)減退或喪失是最先出現(xiàn)的癥狀，然后是皮炎、感到難以入睡或失眠，最晚出現(xiàn)的癥狀是色覺(jué)異常，平均在發(fā)病9年后才出現(xiàn)此癥狀。

3 討論

帕金森病是神經(jīng)內(nèi)科僅次于阿爾茨海默病的第二大常見(jiàn)神經(jīng)退行性疾病，以往帕金森病被定義為運(yùn)動(dòng)障礙疾病，近年來(lái)隨著對(duì)該病的深入研究，發(fā)現(xiàn)非運(yùn)動(dòng)癥狀是帕金森病前驅(qū)期的核心臨床癥狀[10]，且已被納入帕金森病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]。

以往觀點(diǎn)認(rèn)為，帕金森病起源于黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的變性。Braak等[12]按照腦內(nèi)路易小體出現(xiàn)的先后順序?qū)⑴两鹕〔±磉M(jìn)展過(guò)程分為6期。1期累及嗅球及前嗅核、舌咽/迷走神經(jīng)背側(cè)運(yùn)動(dòng)核，2期伴有延髓及腦橋被蓋部受累，涉及中縫核、巨細(xì)胞網(wǎng)狀核及藍(lán)斑-藍(lán)斑下區(qū)復(fù)合體。3期、4期累及中腦黑質(zhì)，此期出現(xiàn)典型的運(yùn)動(dòng)癥狀。該理論提示了嗅覺(jué)障礙、睡眠障礙及自主神經(jīng)功能紊亂等非運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)在帕金森病運(yùn)動(dòng)前期。有研究[13]發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者發(fā)病前5～10年的便秘發(fā)生率明顯高于健康人群。一項(xiàng)國(guó)外研究[14]結(jié)果顯示，嗅覺(jué)喪失在早期帕金森病患者中較為常見(jiàn)，甚至早于運(yùn)動(dòng)癥狀。并且這些癥狀可預(yù)測(cè)帕金森病，甚至輔助帕金森病早期診斷[15-19]。在本研究可見(jiàn)嗅覺(jué)減退或喪失、感到難以入睡或失眠、便秘、多汗、感到悲傷情緒或低落等非運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)時(shí)間早于震顫等帕金森典型運(yùn)動(dòng)癥狀，證實(shí)嗅覺(jué)障礙、睡眠障礙和自主神經(jīng)功能紊亂等非運(yùn)動(dòng)癥狀可用于預(yù)測(cè)或輔助早期帕金森病的診斷。

2015年國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)（MDS）公布了修訂版的最新診斷標(biāo)準(zhǔn)[20]，與英國(guó)腦庫(kù)標(biāo)準(zhǔn)相比，增加了非運(yùn)動(dòng)癥狀在診斷中的作用，并且對(duì)診斷的確定性進(jìn)行了分類：確診帕金森病和很可能帕金森病。其中其支持性標(biāo)準(zhǔn)中有一條，存在嗅覺(jué)喪失。發(fā)病時(shí)間及發(fā)生率在我們此次臨床研究所得結(jié)果相一致。其診斷中一警示征象是：早期出現(xiàn)球部功能障礙：發(fā)病5年內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重的發(fā)音困難或構(gòu)音障礙或嚴(yán)重的吞咽困難。我們此項(xiàng)研究中，發(fā)音困難平均在發(fā)病6.8年后出現(xiàn)。另一警示征象是：即使是病程到了5年也不出現(xiàn)任何一種常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀，包括睡眠障礙（保持睡眠障礙性失眠、日間過(guò)度嗜睡、快速眼動(dòng)期睡眠行為障礙），自主神功能障礙（便秘、日間尿急、癥狀性體位性低血壓）、嗅覺(jué)減退、精神障礙（抑郁、焦慮、或幻覺(jué)）。本研究的睡眠障礙出現(xiàn)在平均發(fā)病5年內(nèi)，其中日間過(guò)度嗜睡平均1.9年，自主神經(jīng)功能障礙方面，便秘出現(xiàn)在平均發(fā)病1.3年，日間尿急出現(xiàn)在平均發(fā)病3.2年，精神障礙抑郁出現(xiàn)在平均發(fā)病1.8年，焦慮2.1年。

綜上，本研究帕金森病患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀中，首先出現(xiàn)的是味覺(jué)或嗅覺(jué)的減退，且早于運(yùn)動(dòng)癥狀；其次是皮炎，睡眠障礙，頭暈，較晚出現(xiàn)的是幻覺(jué)、發(fā)聲困難或異常、不明原因的關(guān)節(jié)疼痛、流涎、色覺(jué)異常。本研究存在樣本數(shù)偏少的問(wèn)題，進(jìn)一步可擴(kuò)大樣本量以完善統(tǒng)計(jì)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 陳生弟， 陳偉. 帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀的識(shí)別與處理：從忽視到重視[J]. 中華神經(jīng)科雜志，2012，45（6）：361-363.

[2] 陳蘇毅，張險(xiǎn)平. 帕金森病患者非運(yùn)動(dòng)癥狀的研究進(jìn)展[J]. 臨床與病理雜志， 2015， 35（11）：2013-2017.

[3] 李振光，于占彩，于成勇，等. 早期帕金森病患者非運(yùn)動(dòng)癥狀的臨床表現(xiàn)[J]. 中華神經(jīng)科雜志，2015，48（8）：672-676.

[4] 張勇，盧祖能，董紅娟，等. 帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀及其治療的流行病學(xué)調(diào)查[J]. 卒中與神經(jīng)疾病，2016（5）：343-347.

[5] 李靜，陳為安，張旭，等. 早期與中晚期帕金森病患者非運(yùn)動(dòng)癥狀的比較研究[J]. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2016，19（34）：4201-4204.

[6] 梁波，黃磊，李雪蓮，等. 帕金森病患者非運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)的臨床特點(diǎn)[J]. 臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2015（3）：188-191.

[7] 楊軍，艾清龍. 帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀的特點(diǎn)與處理[J]. 國(guó)際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志， 2010，37（1）：66-70.

[8] 干靜，任肖玉，魏雅榮，等. 帕金森病患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀三年隨訪[J]. 中華神經(jīng)科雜志， 2012，45（6）：364-368.

[9] Chaudhuri KR，Martinez-Martin P，Schapira AH，et al. International multicenter pilot study of the first comprehensive self-completed nonmotor symptoms questionnaire for Parkinson's disease：The NMSQuest study[J]. Movement Disorders，2006，21（7）：916-923.

[10] Daniela B，Postuma RB，Adler CH，et al. MDS research criteria for prodromal Parkinson's disease[J]. Movement Disorders Official Journal of the Movement Disorder Society，2015，30（12）：1600.

[11] Tomlinson CL，Stowe R，Patel S，et al. Systematic review of levodopa dose equivalency reporting in Parkinson's disease[J]. Movement Disorders Official Journal of the Movement Disorder Society，2010，25（15）：2649.

[12] Braak H. Parkinson's disease：Lesions in dorsal horn layer I，involvement of parasympathetic and sympathetic pre-and postganglionic neurons[J]. Acta Neuropathologica，2007，113（4）：421-429.

[13] Mollenhauer B. Prediagnostic presentation of Parkinson's disease in primary care：A case-control study[J]. Movement Disorders，2015，30（6）：787-787.

[14] Breen KC，Drutyte G. Non-motor symptoms of Parkinsons disease：The patients perspective[J]. Journal of Neural Transmission，2013，120（4）：531-535.

[15] 李鑫，馮濤. 帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀治療國(guó)際指南解讀和比較[J]. 中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2011，（11）：838-840.

[16] Khoo TK，Yarnall AJ，Duncan GW，et al. The spectrum of nonmotor symptoms in early Parkinson disease[J]. Neurology，2013，80（3）：276-281.

[17] Pablo Martinez-Martin PhD MD，F(xiàn)abrizio Stocchi MD，Kapil Sethi MD FRCP，et al. Prevalence of nonmotor symptoms in Parkinson's disease in an international setting； Study using nonmotor symptoms questionnaire in 545 patients[J]. Movement Disorders，2007，22（11）：1623-1629.

[18] Gordon W. Duncan MBChB MRCP，Tien K. Khoo PhD MRCP，Alison J. Yarnall MBBS MRCP，et al. Health-related quality of life in early Parkinson's disease：The impact of nonmotor symptoms[J]. Movement Disorders，2014， 29（2）：195-202.

[19] Gan J，Zhou M，Chen W，et al. Non-motor symptoms in Chinese Parkinson's disease patients[J]. Journal of Clinical Neuroscience Official Journal of the Neurosurgical Society of Australasia，2014，21（5）：751-754.

[20] Postuma RB，Berg D，Stern M，et al. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson's disease[J]. Movement Disorders Official Journal of the Movement Disorder Society，2015，30（12）：1591-1601.