李少澍+梁世山+賴素賢

[摘要] 目的 探討應(yīng)用左旋肉堿對(duì)早產(chǎn)兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響。 方法 選取我科收治的早產(chǎn)兒127例，隨機(jī)分為兩組，實(shí)驗(yàn)組66例，對(duì)照組61例。實(shí)驗(yàn)組補(bǔ)充左旋肉堿100 mg/（kg·d），對(duì)照組不予補(bǔ)充。觀察兩組早產(chǎn)兒的進(jìn)食奶量增長(zhǎng)情況及體重增長(zhǎng)情況。 結(jié)果 實(shí)驗(yàn)組體重增長(zhǎng)高于對(duì)照組，兩組體重增長(zhǎng)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 補(bǔ)充外源性肉堿后可有效提高體內(nèi)肉堿水平，有利于早產(chǎn)兒的進(jìn)食及內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。

[關(guān)鍵詞] 早產(chǎn)兒；左旋肉堿；體重增長(zhǎng)；不良反應(yīng)；內(nèi)環(huán)境

[中圖分類號(hào)] R722.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）08-0058-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of L-carnitine on the growth and development of premature infants. Methods 127 preterm infants from the department of neonatology in our hospital were selected and randomly divided into two groups， with 66 infants in the study group， and 61 infants in the control group. The study group was supplemented with L-carnitine 100 mg/（kg·d）， and the control group was not supplemented. The increase of the volume of milk eaten by the infants and weight gain were observed in the two groups of children. Results The weight gain in the study group was higher than that in the control group. The difference of weight gain between the two groups was statistically significant（P<0.05）. Conclusion The supplementation of exogenous carnitine can effectively improve the level of carnitine in the body， which is beneficial to the feeding of the premature infants and the stability of the internal environment.

[Key words] Premature infants； L-carnitine； Weight gain； Adverse reactions； Internal environment

早產(chǎn)兒的存活由多種因素共同影響，其中早喂養(yǎng)的建立是早產(chǎn)兒存活的重要條件之一。早產(chǎn)兒的消化系統(tǒng)由于早產(chǎn)的原因發(fā)育不完善，及并存疾病的影響，吸吮能力差，消化功能低下，左旋肉堿攝入不足。因早產(chǎn)，其左旋肉堿儲(chǔ)備不足，且肝腎功能不完善，左旋肉堿的合成減少，早產(chǎn)兒存在左旋肉堿缺乏。左旋肉堿的缺乏將會(huì)導(dǎo)致一系列的代謝紊亂，從而出現(xiàn)各種臨床癥狀，如脂肪變性、高血糖、低酮血癥等[1]。故早產(chǎn)兒更需要補(bǔ)充左旋肉堿。補(bǔ)充外源性肉堿后可有效提高體內(nèi)肉堿水平，有利于早產(chǎn)兒的進(jìn)食及內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇2014年4月～2015年10月我科收治的早產(chǎn)兒（出生胎齡小于37周為早產(chǎn)兒）127例，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組66例，對(duì)照組61例，兩組的性別、胎齡、出生時(shí)間、窒息發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性（表1）。該研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，獲得患兒家屬同意并簽署同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：排除在醫(yī)院外出生、出生史不詳?shù)脑绠a(chǎn)兒；入院后所有早產(chǎn)兒均送檢血串聯(lián)質(zhì)譜（由金域檢驗(yàn)檢測(cè)），排除先天性膽堿缺乏者；排除有其他遺傳代謝性疾病的患兒；排除有特殊面容、遺傳代謝性疾病家族史、母親產(chǎn)前篩查高風(fēng)險(xiǎn)病例。

1.2 治療方法

對(duì)照組僅予常規(guī)治療。實(shí)驗(yàn)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，出生后第2天即開(kāi)始靜脈補(bǔ)充左旋肉堿，予左旋肉堿注射液0.1 g/（kg·d）靜脈滴注，用藥劑量參照靜脈注射左旋肉堿說(shuō)明書。左旋肉堿注射液由海南雙成藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)（商品名：雙成博維，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052320，1 g/5 mL），加入5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，1次/d，連續(xù)使用2周。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄兩組早產(chǎn)兒每日體重增長(zhǎng)，并對(duì)比兩組早產(chǎn)兒出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)和例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組每日體重增長(zhǎng)比較

實(shí)驗(yàn)組每日體重增長(zhǎng)大于對(duì)照組體重增長(zhǎng)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。表明靜脈補(bǔ)充左旋肉堿能有效增加體重[2]。

2.2不良反應(yīng)

治療過(guò)程中，實(shí)驗(yàn)組出現(xiàn)嘔吐、腹脹、腹瀉和NEC等并發(fā)癥與對(duì)照組相當(dāng)，兩組間不良反應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

3.1研究的出發(fā)點(diǎn)

早產(chǎn)兒出生后身體的各項(xiàng)器官功能低下，左旋肉堿儲(chǔ)存不足，自身?xiàng)l件差。早產(chǎn)兒出生后存活與諸多條件相關(guān)，如是否出現(xiàn)呼吸窘迫綜合征、嚴(yán)重畸形、嚴(yán)重先天性心臟病、喂養(yǎng)建立、嚴(yán)重黃疸、低血糖、顱內(nèi)出血、腦白質(zhì)軟化等均對(duì)早產(chǎn)兒的存活有重要影響。早產(chǎn)兒喂養(yǎng)的建立是早產(chǎn)兒能夠存活的重要條件之一。早產(chǎn)兒喂養(yǎng)的建立與諸多因素相關(guān)，及早開(kāi)奶是早產(chǎn)兒喂養(yǎng)建立的關(guān)鍵。早產(chǎn)兒的吸吮、消化功能與孕周相關(guān)，孕周越小，吸吮消化能力越差，開(kāi)奶的時(shí)間往往會(huì)延后?；純耗赣H若存在嚴(yán)重疾病，影響患兒的宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育，亦會(huì)使開(kāi)奶時(shí)間延長(zhǎng)。早開(kāi)奶后奶量漸增加，如果增加奶量順利，迅速達(dá)到全量喂養(yǎng)，可減少早產(chǎn)兒靜脈營(yíng)養(yǎng)時(shí)間，從而減少膽汁淤積的發(fā)生，且利于體重的增長(zhǎng)。延遲開(kāi)奶導(dǎo)致患兒胃腸黏膜萎縮，消化功能下降，對(duì)開(kāi)奶后的加奶不利。本研究的出發(fā)點(diǎn)在于，在同等的條件下，通過(guò)補(bǔ)充左旋肉堿，促進(jìn)早產(chǎn)兒喂養(yǎng)的建立，做到早開(kāi)奶，順利增加奶量，早期實(shí)現(xiàn)足量經(jīng)口喂養(yǎng)，使早產(chǎn)兒體重增長(zhǎng)滿意，減少早產(chǎn)兒靜脈營(yíng)養(yǎng)時(shí)間，減少膽汁淤積發(fā)生，并可平衡內(nèi)環(huán)境，改善早產(chǎn)兒的能量供給，從而降低并發(fā)癥的發(fā)生、減少住院時(shí)間、減少母嬰隔離時(shí)間、減少住院費(fèi)用、節(jié)約醫(yī)療成本、節(jié)約社會(huì)成本。

3.2 左旋肉堿的重要性

左旋肉堿是一種特殊氨基酸，是構(gòu)成細(xì)胞的基本成分[3，4]，作為人體內(nèi)脂肪酸代謝的關(guān)鍵物質(zhì)，在調(diào)節(jié)體內(nèi)能量代謝方面發(fā)揮著重要作用[5]。左旋肉堿作為長(zhǎng)鏈脂肪酸的載體透過(guò)線粒體內(nèi)膜，通過(guò)脂肪酸代謝生成細(xì)胞，維持生理活動(dòng)所需的能量[6]。左旋肉堿以脂酰肉堿形式將長(zhǎng)鏈脂肪酸從線粒體膜外轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體膜內(nèi)，在線粒體內(nèi)進(jìn)行氧化，促進(jìn)三羧酸循環(huán)，從而產(chǎn)生三磷酸腺苷，協(xié)助細(xì)胞完成正常的生理功能和能量代謝。左旋肉堿排出體內(nèi)過(guò)量或非理性的酰基團(tuán)，消除機(jī)體因酰基團(tuán)積累而造成的代謝毒性；還能促進(jìn)乙酰乙酸的氧化，在酮體的消除和利用中起作用，防止過(guò)量氨產(chǎn)生的毒性。它還能維持膜的穩(wěn)定，具有抗氧化、清除體內(nèi)自由基的作用；可促進(jìn)肝臟產(chǎn)生酮體，增加體內(nèi)氮儲(chǔ)留，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成[7，8]。臨床研究發(fā)現(xiàn)[9]，肉堿輔助治療危重早產(chǎn)兒，可以改善機(jī)體的正常代謝，消除肉堿缺乏所致的病理狀態(tài)。并且左旋肉堿可以穿過(guò)血-腦屏障[10]，并在大腦缺血再灌注損傷中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[11，12]。有研究[13]表明，心衰患者心肌細(xì)胞和血漿中左旋肉堿均明顯缺乏，足夠的左旋肉堿可以促進(jìn)心肌細(xì)胞乙酰輔酶A進(jìn)入線粒體，參與脂肪酸的氧化分解，為心臟提供充足的能量，具有心肌保護(hù)作用。通過(guò)以上的多方面作用，可以達(dá)到提高生存率、降低死亡率的作用。

3.3早產(chǎn)兒補(bǔ)充左旋肉堿的必要性

新生兒出生前依靠母體獲得葡萄糖糖，通過(guò)糖氧化代謝供能，出生后轉(zhuǎn)變?yōu)橐揽恐狙趸x提供能量。脂肪氧化代謝過(guò)程中，左旋肉堿起著關(guān)鍵作用，可促進(jìn)細(xì)胞完成能量代謝，產(chǎn)生三磷酸腺苷供能。新生兒出生前，體內(nèi)肉堿主要來(lái)源于母體，而早產(chǎn)兒從母體獲得肉堿的時(shí)間短，出生后肉堿的儲(chǔ)存量少。肉堿的儲(chǔ)存量與胎齡呈比例，即孕周越小，其出生后早產(chǎn)兒體內(nèi)自母體獲得的肉堿更少。Shenal JP等[14]對(duì)臨床新生兒組織中肉堿水平進(jìn)行測(cè)定后觀察得出：隨著胎齡的增加，胎兒肉堿儲(chǔ)備不斷增加；早產(chǎn)兒體內(nèi)肉堿水平低于足月兒，且胎齡越低，差距越明顯。早產(chǎn)兒出生后各臟器系統(tǒng)供能不完善，胃腸道功能差、胃酸分泌少、胃腸動(dòng)力差、蛋白酶活性低、消化道黏膜消化吸收功能低下、吸吮無(wú)力等均致左旋肉堿攝入不足。早產(chǎn)兒的肝、腎功能低下，合成左旋肉堿的能力差，合成左旋肉堿不足。

同時(shí)，早產(chǎn)兒出生后易并發(fā)多種嚴(yán)重疾病，如肺動(dòng)脈高壓、新生兒膿毒癥、缺氧缺血性腦病、新生兒呼吸窘迫綜合征等，種種疾病均會(huì)使左旋肉堿消耗增加，從而導(dǎo)致早產(chǎn)兒體內(nèi)的左旋肉堿更加缺乏，易出現(xiàn)低肉堿血癥[15]。如果出現(xiàn)肉堿缺乏時(shí)，會(huì)影響機(jī)體脂肪氧化供能，從而引發(fā)一系列能量代謝紊亂的綜合征。及時(shí)補(bǔ)充外源性左旋肉堿，提高體內(nèi)左旋肉堿水平，維持機(jī)體的正常代謝，促進(jìn)早產(chǎn)兒喂養(yǎng)的建立，使奶量增長(zhǎng)順利，完成進(jìn)食。進(jìn)食量增長(zhǎng)，盡快實(shí)現(xiàn)全量經(jīng)口喂養(yǎng)，帶來(lái)體重增長(zhǎng)滿意，從而達(dá)到減少早產(chǎn)兒住院時(shí)間，減少早產(chǎn)兒常見(jiàn)并發(fā)癥的發(fā)生如膽汁淤積、AUGR、新生兒感染等。有研究指出，新生兒可因多種原因出現(xiàn)體內(nèi)肉堿水平不足或缺乏，未給予補(bǔ)充外源性肉堿的新生兒在生后1周內(nèi)體內(nèi)肉堿水平將逐漸下降，而在補(bǔ)充外源性肉堿后可有效提高體內(nèi)肉堿水平。

3.4 關(guān)于實(shí)驗(yàn)過(guò)程及數(shù)據(jù)收集

我們根據(jù)早產(chǎn)兒的體重給予相應(yīng)的奶粉喂養(yǎng)。體重小于2000 g予早產(chǎn)兒液態(tài)奶喂養(yǎng)，每天喂養(yǎng)12次，每2小時(shí)1次。早產(chǎn)兒奶分普通早產(chǎn)兒奶，提供80 Kcal能量，以及高熱卡的早產(chǎn)兒奶，提供110 Kcal能量，還有高蛋白早產(chǎn)兒奶。早產(chǎn)兒過(guò)渡奶喂養(yǎng)體重2000 g以上、2500 g以下的早產(chǎn)兒，提供的熱卡為70 Kcal能量，每天喂養(yǎng)8次，每3小時(shí)喂養(yǎng)1次。對(duì)于體重超過(guò)2500 g的早產(chǎn)兒，喂養(yǎng)配方奶，配方奶可提供64 Kcal的能量。配方奶每天喂養(yǎng)7次，約3小時(shí)喂養(yǎng)1次。對(duì)于某些特殊的情況，如喂養(yǎng)量不足、加奶不順利的患兒，喂養(yǎng)方式會(huì)采取少量多次。進(jìn)食順利，一般按照15～20 mL/（kg·d）進(jìn)行加奶。若出現(xiàn)喂養(yǎng)后儲(chǔ)留或嘔吐，會(huì)減緩加奶，停奶1餐，甚至減奶、禁食。對(duì)于禁食后重新開(kāi)奶的患兒加奶量會(huì)適當(dāng)放寬。出院標(biāo)準(zhǔn)：奶量能達(dá)到150～160 mL/（kg·d），體重超過(guò)2000 g，不依賴氧，沒(méi)有其他嚴(yán)重疾病。

新生兒出生后會(huì)出現(xiàn)體重下降，有的早產(chǎn)兒出現(xiàn)生理性體重下降后還未恢復(fù)到出生體重就因多種原因（如經(jīng)濟(jì)因素、母親情緒等）自動(dòng)出院，這部分患者的數(shù)據(jù)有偏差。在觀察病例里有1例是先天性食道閉鎖的患兒，診斷明確后因患兒家屬放棄治療后死亡。該患兒未開(kāi)奶，在數(shù)據(jù)整理時(shí)未剔除該患兒。

3.5本研究的結(jié)果

本研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)早期補(bǔ)充左旋肉堿，可以使早產(chǎn)兒進(jìn)食奶量、加奶過(guò)程更加順利，體重增長(zhǎng)較對(duì)照組滿意。兩者不良反應(yīng)發(fā)生無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過(guò)協(xié)方差分析+逐步回歸分析后發(fā)現(xiàn)，多種因素對(duì)早產(chǎn)兒體重增長(zhǎng)也有明顯的影響，包括孕周、禁食、CKMB、PPHN、末梢血糖、NEC、消化道出血、呼吸支持。早產(chǎn)兒的成熟度與孕周相關(guān)，并且與孕周大小相關(guān)，即孕周越小，其體重增長(zhǎng)越不滿意，因孕周低，出生體重低，各系統(tǒng)發(fā)育越不成熟，消化吸收功能差，并常并發(fā)多種嚴(yán)重疾病，影響體重的增長(zhǎng)。而禁食時(shí)間長(zhǎng)的患者往往存在嚴(yán)重疾病或消化道出血，這部分患者的消化道可能存在先天發(fā)育異常，或出生后消化道應(yīng)激出血而不能早期開(kāi)奶。禁食時(shí)間常會(huì)導(dǎo)致新生兒的腸黏膜萎縮，腸上皮細(xì)胞凋零，使開(kāi)奶后消化吸收功能低下，不利于奶量的順利增加，故體重增加不滿意。早產(chǎn)兒出生后常并存先天性心臟病及心臟功能損害，PPHN會(huì)導(dǎo)致患兒氧合功能下降，動(dòng)脈氧分壓下降，耗能增加，影響體重增長(zhǎng)，并存在全身血液重新分配，腸道的氧供不足，影響消化吸收功能，這部分患者的開(kāi)奶時(shí)間和加奶量會(huì)有所下降。部分患兒會(huì)出現(xiàn)壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）。NEC的發(fā)生原因可能是感染因素，也可能因?yàn)橄忍彀l(fā)育異常，部分是因?yàn)檫M(jìn)食量增加過(guò)快導(dǎo)致。出現(xiàn)NEC后評(píng)估患兒的情況，對(duì)NEC進(jìn)行分期，禁食、抗生素使用，會(huì)影響進(jìn)食的建立及體重的增長(zhǎng)。禁食后重新開(kāi)奶，會(huì)顧慮到可能出現(xiàn)NEC后的腸道狹窄，加奶的速度會(huì)比未存在NEC的早產(chǎn)兒慢。有出現(xiàn)NEC的早產(chǎn)兒可能會(huì)再出現(xiàn)NEC，或出現(xiàn)加奶困難，加到一定的奶量再增加不易。出生末梢血糖低的早產(chǎn)兒往往存在孕周小、并發(fā)其他嚴(yán)重疾病導(dǎo)致肝糖原儲(chǔ)備低下，這部分早產(chǎn)兒很多都存在開(kāi)奶延后、加奶不順、其他疾病導(dǎo)致的耗能過(guò)多等情況，體重增長(zhǎng)不滿意。大部分早產(chǎn)兒出生后出現(xiàn)呻吟、呼吸急促，通氣、換氣、彌散功能障礙，如果出現(xiàn)PPHN+PDA或心力衰竭，需要進(jìn)行呼吸支持。呼吸支持包括NCPAP，還有常頻機(jī)械通氣及高頻通氣，主要的呼吸支持方式是NCPAP。使用NCPAP時(shí)部分氣體會(huì)進(jìn)入消化道，引起腹脹，使加奶速度減慢。呼吸支持的早產(chǎn)兒存在低氧血癥，會(huì)增長(zhǎng)耗能，這部分早產(chǎn)兒體重增長(zhǎng)不滿意。

3.6 本實(shí)驗(yàn)的不足

本實(shí)驗(yàn)依據(jù)隨機(jī)分組開(kāi)展實(shí)驗(yàn)，存在實(shí)驗(yàn)進(jìn)行時(shí)間不夠長(zhǎng)，觀察的例數(shù)還不夠多，對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能有一定影響。在后續(xù)實(shí)驗(yàn)應(yīng)進(jìn)一步增加觀察例數(shù)，分組研究，并對(duì)并存的主要疾病進(jìn)行分組分析。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Crill CM，Christensen ML，Storm MC，et al. Relative bioavailability of carnitine supplementation in premature neonates[J]. JPEN J Parenter Enteral Nutr，2006，30（5）：421-425.

[2] Wang SM，Han C，Lee SJ，et al.A review of current evidence for ac-etyl-l-carnitine in the treatment of depression[J].J Psychiatr Res，2014，53（1）：30-37.

[3] Shang XJ，Wang LL，Mo DS，et al.Effect and safety of L-carnitine in the treatment of idiopathic oligoasthenozoospermia：A systemic review[J].Zhonghua Nan Ke Xue，2015，21（1）：65-73.

[4] 李盛楠，荊凡波，蘊(yùn)秋.左卡尼汀對(duì)擴(kuò)張型CM 患者體內(nèi)卡尼汀群的代謝影響[J].中國(guó)藥房，2013，24（4）：325-328.

[5] Guo WY，Yang Y， Jia GL，et al.Effect of L-carnitine on apoptosis and oxidant damage of cardiomyocytes induced by hypoxia/reoxygenation in vitro[J]. Chinese Journal of Pathophysiology，2005，21（1）：72-76.

[6] 盛俞，俞杰，郭飛.左卡尼汀對(duì)新生兒窒息致心肌損害的療效[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2009，28（4）：625-627.

[7] 劉志勤.肉堿佐治危重早產(chǎn)兒96例臨床分析[J].中國(guó)實(shí)用兒科臨床雜志，2001，16（2）： 754.

[8] Petruzzella V，Baggetto LG，Penin F，et al.In vivo effect of acetyl-l-carnitine on succinate oxidation，adenine nucleotide pool and lipid composition of synaptic and non-synaptic mito-chondria from cerebral hemispheres of senescent rats[J].Arch Gerontol Geriatr，1992，14（2）：131-144.

[9] Martin E，Rosenthal RE，F(xiàn)iskum G.Pyruvate dehydrogenase complex：Metabolic link to ischemic brain injury and target of oxidative stress[J].J Neurosci Res，2005，79（1-2）： 240-247.

[10] Liu K，Sun Y，Gu Z，et al.Mitophagy in ischaemia/reperfusion induced cerebral injury[J]. Neurochem Res，2013， 38（7）：1295-1300.

[11] 王旭，孟曉萍.左卡尼汀治療慢性心力衰竭患者的有效性及其與劑量相關(guān)性[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志，2014，34（2）：517-518.

[12] Sharma S， Sud N， Wiseman DA， et al. Altered carnitine homeostasis is associated with decreased mitochondrial function and altered nitric oxide signaling in lambs with pulmonary hypertension[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2008，294（1）：L46-56.

[13] Wainwright MS，Kohli R，Whitington PF，et al.Carnitine treatment inhibits increase in cerebral carnitine esters and glutamate detected by mass spectrometry after hypoxia-Ischemia in newborn rats[J]. Stroke，2006，37（2）：524-530.

[14] Shenal JP，Bo rum PR，Mohan P，et al.Carnitine status at birth of newborn infants of varying gestation[J].Pediatr Res，1978，17（7）：5792582 .

[15] Whitfield J，Smith T，Sollohub H，et al.Clinical effects of L-carnitine supplementation on apnea and growth in very low birth weight infants[J].Pediatrics，2003，111（3）：477-482.