梅 昕，李志勇，沈繼斌，肖 頻#（.武警江西省總隊(duì)醫(yī)院，南昌 33000；.南昌大學(xué)第四附屬醫(yī)院，南昌33000）

局部應(yīng)用慶大霉素膠原海綿預(yù)防手術(shù)切口感染效果的Meta分析Δ

梅 昕1＊，李志勇2，沈繼斌1，肖 頻1#（1.武警江西省總隊(duì)醫(yī)院，南昌 330001；2.南昌大學(xué)第四附屬醫(yī)院，南昌330001）

目的：系統(tǒng)評價局部應(yīng)用慶大霉素膠原海綿預(yù)防手術(shù)切口感染的療效，為臨床提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫收集局部應(yīng)用慶大霉素膠原海綿（試驗(yàn)組）對比常規(guī)手術(shù)處理（對照組）預(yù)防手術(shù)切口感染的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），提取資料并按照改良的Jadad量表評價質(zhì)量后，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入16項(xiàng)RCT，合計(jì)7 752例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者手術(shù)切口感染率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.71，95%CI（0.61，0.84），P＜0.001]。亞組分析發(fā)現(xiàn)，心血管系統(tǒng)手術(shù)組患者[OR＝0.59，95%CI（0.37，0.96），P＝0.03]和皮膚軟組織手術(shù)組患者[OR＝0.34，95%CI（0.15，0.75），P＝0.008]手術(shù)切口感染率均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；消化系統(tǒng)手術(shù)組患者手術(shù)切口感染率與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.62，95%CI（0.25，1.54），P＝0.30]。術(shù)后隨訪30 d及以內(nèi)組患者手術(shù)切口感染率顯著低于對照組[OR＝0.58，95%CI（0.41，0.82），P＝0.002]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；30 d以上組患者手術(shù)切口感染率與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.86，95%CI（0.71，1.04），P＝0.13]。術(shù)后植入膠原海綿含慶大霉素高劑量組（＞100 mg）患者手術(shù)切口感染率顯著低于對照組[OR＝0.65，95%CI（0.52，0.82），P＜0.001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；低劑量組（≤100 mg）患者手術(shù)切口感染率與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.96，95%CI（0.72，1.28），P＝0.77]。結(jié)論：局部應(yīng)用慶大霉素膠原海綿可能對預(yù)防手術(shù)感染有一定作用，并且不同的手術(shù)類型、觀察時間和慶大霉素使用劑量的預(yù)防效果有差異，臨床應(yīng)結(jié)合實(shí)際謹(jǐn)慎使用。

慶大霉素；局部應(yīng)用；手術(shù)切口感染；Meta分析

手術(shù)切口感染是外科手術(shù)中常見并發(fā)癥，其在院內(nèi)感染中所占比例超過20%[1]；手術(shù)切口感染可導(dǎo)致患者住院時間延長，費(fèi)用增加，生活質(zhì)量降低[2]，而預(yù)防性使用抗菌藥物能夠顯著降低手術(shù)切口感染率。近年來有研究認(rèn)為，局部使用抗菌藥物能夠降低抗菌藥物耐藥性和不良反應(yīng)發(fā)生率[3]。抗菌藥物局部給藥劑型主要有粉劑、糊劑、洗劑；抗菌藥物浸漬的串珠因可持續(xù)10 d釋放藥物，而曾局部應(yīng)用于骨髓炎的治療，但該給藥方式在治療結(jié)束后需要手術(shù)取出而限制了其應(yīng)用?？咕幬锝n的膠原海綿可以很好地克服這個缺點(diǎn)，且能保持較長的釋藥過程[4]，因此臨床應(yīng)用較為廣泛。本研究中的慶大霉素局部應(yīng)用僅限慶大霉素膠原海綿給藥方式。雖然原衛(wèi)生部頒布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[5]中因考慮局部給藥的吸收效果及誘導(dǎo)耐藥的可能性而要求盡量避免局部應(yīng)用抗菌藥物，但臨床上關(guān)于局部預(yù)防用藥的有效性仍存在爭議；并且，國外有關(guān)局部使用慶大霉素預(yù)防手術(shù)切口感染已有較多研究報(bào)道。因此，本研究擬依照系統(tǒng)綜述和薈萃分析優(yōu)先報(bào)告的條目（Preferred reporting items for systematic reviews and Meta-analysis，PRISMA）聲明[6]收集國內(nèi)外相關(guān)的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），探討局部應(yīng)用慶大霉素膠原海綿預(yù)防手術(shù)切口感染的效果，以期為其臨床應(yīng)用及相關(guān)條例的制訂提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的RCT，無論是否采用盲法，只要組間均衡性好，結(jié)果具有可比性均納入。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 接受外科手術(shù)的患者，年齡和性別不限，手術(shù)類型亦不限。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組患者予以常規(guī)手術(shù)處理；試驗(yàn)組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上局部使用慶大霉素膠原海綿預(yù)防感染，兩組均有明確的療程。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 手術(shù)切口感染率。對手術(shù)患者愈后是否發(fā)生切口淺部、深部或涉及的器官、腔隙感染進(jìn)行隨訪和跟蹤，或?qū)植坑盟庮A(yù)防效果進(jìn)行描述或分析。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

重復(fù)報(bào)道的研究；慶大霉素用于治療已經(jīng)存在的感染；慶大霉素不屬于局部應(yīng)用；動物實(shí)驗(yàn)；個案報(bào)道；綜述類文獻(xiàn)；無對照組、質(zhì)量差、報(bào)道信息太少及無法利用的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫等。英文數(shù)據(jù)庫采用的檢索關(guān)鍵詞為“Surgical site infection”“Local administration”“Gentamicin”“Randomized controlled trials”等；中文數(shù)據(jù)庫采用的檢索關(guān)鍵詞為“手術(shù)部位感染”“局部給藥”“慶大霉素”“隨機(jī)對照試驗(yàn)”等。檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2015年12月。

1.4 文獻(xiàn)篩選及資料提取

由兩位評價員嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，并將篩選結(jié)果進(jìn)行交叉核對。遇有不一致時通過討論解決。從研究中提取的資料包括研究的地點(diǎn)、慶大霉素給藥時間、療程、研究結(jié)果、納入人群數(shù)、發(fā)表時間、慶大霉素局部給藥方法等，提取的資料用統(tǒng)一設(shè)計(jì)的表格進(jìn)行整理。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

采用改良后的Jadad評分量表，從以下4個方面評價納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量：1）是否采用隨機(jī)方法（恰當(dāng)2分、不清楚1分、不恰當(dāng)0分）；2）有無分配隱藏（恰當(dāng)2分、不清楚1分、不恰當(dāng)及未使用0分）；3）是否采用盲法（恰當(dāng)2分、不清楚1分、不恰當(dāng)0分）；4）是否存在失訪或退出（描述了1分、未描述0分）。總分為7分，1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。手術(shù)切口感染結(jié)果采用比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示。首先，采用χ2檢驗(yàn)對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，如果P≥0.1且I2≤50%，說明各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型（Mantel-Haenszel法）進(jìn)行合并分析；反之，說明各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行亞組分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息與質(zhì)量評價結(jié)果

PubMed獲得文獻(xiàn)350篇，EMBase 95篇，Cochrane圖書館1篇，中文數(shù)據(jù)庫15篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后合計(jì)剩下430篇；閱讀標(biāo)題與摘要后排除無關(guān)文獻(xiàn)，剩余27篇，均為英文；進(jìn)一步閱讀全文后，獲得16篇（項(xiàng)）滿足納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，包含來自美國、德國、意大利、芬蘭、挪威、瑞典、土耳其等國家共計(jì)7 752例患者[7-22]。納入研究樣本量為44～1 950例，手術(shù)類型包括汗腺術(shù)[7]、結(jié)直腸術(shù)[8，10，13，19-20]、心臟外科術(shù)[9，11，16，21]、腹股溝疝術(shù)[12]、髖關(guān)節(jié)置換術(shù)[14]、會陰術(shù)[15]、乳腺術(shù)[17]、藏毛竇術(shù)[18，22]。慶大霉素劑量為50～280 mg/d，隨訪時間為7～180 d。

16項(xiàng)研究均為RCT，其中12項(xiàng)采用了合理的隨機(jī)方法[9-14，16，18-22]，9項(xiàng)采取了分配隱藏[9-10，13-14，16，19-22]，7項(xiàng)研究采用了安慰劑對照的雙盲試驗(yàn)[9-10，13，16，19-20，22]，8項(xiàng)描述了失訪和退出情況[9-13，19，21-22]。改良Jadad評分屬于高質(zhì)量研究有8篇[9-10，13-14，16，19-21]，其余均為低質(zhì)量研究。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 手術(shù)切口感染率 16項(xiàng)研究均報(bào)道了手術(shù)切口感染率[7-22]，各項(xiàng)研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.001，I2＝67%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，詳見圖1。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者手術(shù)切口感染率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.71，95%CI（0.61，0.84），P＜0.001]。

圖1 兩組患者手術(shù)切口感染率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of surgical incision infection in 2 groups

2.2.2 不同手術(shù)類型的預(yù)防效果 依據(jù)手術(shù)部位不同分為消化系統(tǒng)手術(shù)組（共1 581例）、心血管系統(tǒng)手術(shù)組（共4 714例）和皮膚軟組織手術(shù)組（共5 80例），進(jìn)行亞組分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，心血管系統(tǒng)手術(shù)組患者[OR＝0.59，95%CI（0.37，0.96），P＝0.03]和皮膚軟組織手術(shù)組患者[OR＝0.34，95%CI（0.15，0.75），P＝0.008]手術(shù)切口感染率均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；消化系統(tǒng)手術(shù)組患者手術(shù)切口感染率與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.62，95%CI（0.25，1.54），P＝0.30]。

圖2 不同手術(shù)類型手術(shù)切口感染率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of incision infection for different surgeries

2.2.3 不同隨訪時間的預(yù)防效果 按照術(shù)后隨訪時間的不同對全部研究進(jìn)行亞組分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，術(shù)后隨訪30 d及以內(nèi)組患者手術(shù)切口感染率顯著低于對照組[OR＝0.58，95%CI（0.41，0.82），P＝0.002]；30 d以上組患者手術(shù)切口感染率與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.86，95%CI（0.71，1.04），P＝0.13]。

2.2.4 不同劑量慶大霉素的預(yù)防效果 根據(jù)術(shù)后植入的膠原海綿所含慶大霉素劑量進(jìn)行亞組分析[高劑量組（＞100 mg），低劑量組（≤100 mg）]，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，高劑量組患者手術(shù)切口感染率顯著低于對照組[OR＝0.65，95%CI（0.52，0.82），P＜0.001]；低劑量組患者手術(shù)切口感染率與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.96，95%CI（0.72，1.28），P＝0.77]。

2.3 不良反應(yīng)

圖3 不同隨訪時間手術(shù)切口感染率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of incision infection for different follow-up time

圖4 慶大霉素不同給藥劑量手術(shù)切口感染率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of incision infection for different dose of gentemicin

納入的16項(xiàng)研究中，有7項(xiàng)研究報(bào)道兩組均未出現(xiàn)與膠原海綿植入相關(guān)的不良事件[7-8，10-11，13，15-16]，有2項(xiàng)研究報(bào)道患者出現(xiàn)切口再次出血，但兩組患者切口再次出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21-22]。提示慶大霉素膠原海綿預(yù)防手術(shù)切口感染的安全性較好，但由于數(shù)據(jù)樣本小，未進(jìn)行系統(tǒng)評價，此結(jié)論需謹(jǐn)慎對待。

2.4 敏感性分析

異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，可供敏感性分析的因素包括：試驗(yàn)設(shè)計(jì)的嚴(yán)謹(jǐn)性、盲法實(shí)施情況、試驗(yàn)研究規(guī)模（是否多中心研究）等。根據(jù)這3個因素進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果見表1。由表1可知，局部使用慶大霉素膠原海綿能夠降低心血管手術(shù)及皮膚軟組織手術(shù)切口感染率，而對消化系統(tǒng)手術(shù)切口感染無明顯效果；當(dāng)手術(shù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)越趨向嚴(yán)謹(jǐn)，文獻(xiàn)質(zhì)量越高時，慶大霉素的預(yù)防效果越趨向不明顯；同時，多中心研究及雙盲試驗(yàn)結(jié)果顯示局部應(yīng)用慶大霉素對預(yù)防手術(shù)切口感染無顯著影響，提示單中心研究與非雙盲試驗(yàn)可能夸大了預(yù)防作用。

2.5 發(fā)表偏倚分析

以手術(shù)切口感染率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，詳見圖5。由圖5可知，16項(xiàng)研究的散點(diǎn)未能均勻分布在直線兩側(cè)，呈稍向左的偏峰分布，提示有發(fā)表偏倚存在。

表1 敏感性因素分析Tab 1 Sensitivity analysis

圖5 手術(shù)切口感染率的倒漏斗圖Fig 5 Inverted funnel plot of the incidence of surgical incision infection

3 討論

切口手術(shù)主要感染病原菌為金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌，慶大霉素因?qū)@些致病菌具有抗菌活性而被應(yīng)用于預(yù)防手術(shù)切口感染。慶大霉素膠原海綿在給藥后24 h內(nèi)能達(dá)到170 μg/mL的組織濃度，且保持高于最低抑菌濃度長達(dá)10 d，因此慶大霉素膠原海綿預(yù)防手術(shù)切口感染在理論上具備可行性。在進(jìn)行心血管系統(tǒng)手術(shù)切口感染率亞組分析時發(fā)現(xiàn)，Bennett-cuerrero E等[21]的多中心研究得出局部應(yīng)用慶大霉素對預(yù)防切口感染無效，與Schimmer C、Friberg O等[9，16]的單中心研究結(jié)果矛盾，原因之一可能是細(xì)菌耐藥情況在各地區(qū)可能不同而導(dǎo)致慶大霉素在不同醫(yī)院所發(fā)揮的預(yù)防效果有差異，另一個原因可能是慶大霉素膠原海綿的給藥方式存在差異[23]。LoveringAM等[24]發(fā)現(xiàn)，采用預(yù)浸處理的膠原海綿釋藥速度較快，并且在預(yù)浸的過程中也會損失部分藥物，從而影響預(yù)防效果。同時，隨訪時間對于研究結(jié)果也有明顯影響，Rutten HJ等[8]的研究證實(shí)，局部應(yīng)用慶大霉素對預(yù)防手術(shù)切口感染具有顯著效應(yīng)，但在該研究中隨訪時間未明確提及；而Bennett-Guerrero E等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在手術(shù)3周后，試驗(yàn)組患者手術(shù)切口感染率反而高于對照組。

本研究存在以下局限性：（1）納入的16篇文獻(xiàn)均為英文，使用的均為慶大霉素膠原海綿釋藥材料，但使用的材料生產(chǎn)廠家不同，藥物含量及釋藥速度不同可造成結(jié)果的差異；（2）為追求Meta分析納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，本研究僅觀察了慶大霉素膠原海綿的預(yù)防效果，對于其他劑型未進(jìn)行分析，可能對結(jié)果造成偏倚；（3）涉及的研究對象均為國外人群，缺乏針對國內(nèi)患者的試驗(yàn)結(jié)果，所得結(jié)論對指導(dǎo)國內(nèi)臨床實(shí)際使用的價值存疑。慶大霉素膠原海綿對中國人群的預(yù)防效果仍需開展更多高質(zhì)量的對照試驗(yàn)研究，以獲得理想的指導(dǎo)意見。

國內(nèi)常局部應(yīng)用慶大霉素注射劑預(yù)防手術(shù)感染[25]，但此種方式的局部藥物濃度與釋藥方式以及維持時間均不穩(wěn)定，預(yù)防效果也缺乏系統(tǒng)評價論證。本次系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，局部應(yīng)用慶大霉素膠原海綿可能對降低心血管系統(tǒng)及皮膚軟組織術(shù)后感染有一定效果，而對消化系統(tǒng)術(shù)后感染無顯著作用；高劑量慶大霉素膠原海綿能夠發(fā)揮更佳的預(yù)防效果，但隨著隨訪時間不斷延長，試驗(yàn)設(shè)計(jì)更加嚴(yán)謹(jǐn)、雙盲試驗(yàn)更加嚴(yán)格、多中心觀察例數(shù)增加，這種預(yù)防外科手術(shù)感染效果更趨向于不明顯。

綜上所述，局部應(yīng)用慶大霉素膠原海綿可能對預(yù)防手術(shù)感染有一定作用，并且不同的手術(shù)類型、觀察時間和慶大霉素使用劑量的預(yù)防效果有差異，臨床應(yīng)結(jié)合實(shí)際謹(jǐn)慎使用。

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Meta-analysis of the Effect of Local Application of Gentamicin Collagen Sponge in the Prevention of Surgical Incision Infection

MEI Xin1，LI Zhiyong2，SHEN Jibin1，XIAO Pin1（1.Armed Police Jiangxi Corps Hospital，Nanchang 330001，China；2.The Fourth Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang 330001，China）

OBJECTIVE：To systematically evaluate therapeutic efficacy of local application of gentamicin collagen sponge in the prevention of surgical incision infection，and to provide evidenced-reference for clinical treatment.METHODS：Retrieved from PubMed，EMBase，Cochrane Library，CBM，CJFD，VIP and Wanfang databases，randomized controlled trials（RCTs）about local application of gentamicin collagen sponge（trial group）vs.routine surgery disposal（control group）in the prevention of surgical incision infection were collected.After data extraction and quality evaluation with modified Jadad scale，Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 statistical software.RESULTS：A total of 16 literatures were included，involving 7 752 patients.The results of Meta-analysis showed that the incidence of surgical incision infection in trial group was significantly lower than control group，with statistical significance[OR＝0.71，95%CI（0.61，0.84），P＜0.001].The packet statistics showed that the incidence of surgical incision infection in cardiovascular surgery group[OR＝0.59，95%CI（0.37，0.96），P＝0.03]and skin soft tissue operation group[OR＝0.34，95%CI（0.15，0.75），P＝0.008]were significantly lower than control group.There was no statistical significance in the incidence of incision infection between digestive system operation group and control group[OR＝0.62，95%CI（0.25，1.54），P＝0.30].The incidence of surgical incision infection in≤30 d group was significantly lower than control group[OR＝0.58，95%CI （0.41，0.82），P＝0.002]；there was no statistical significance between more than 30 d group and control group[OR＝0.86，95%CI （0.71，1.04），P＝0.13].The incidence of surgical incision infection[OR＝0.65，95%CI（0.52，0.82），P＜0.001]in gentamicin high-dose group（＞100 mg）was significantly lower than control group；there was no statistical significance between gentamicin low-dose group（≤100 mg）and control group[OR＝0.96，95%CI（0.72，1.28），P＝0.77].CONCLUSIONS：Local application of gentamicin collagen sponge may have certain effect on the prevention of surgical infection.Different types of surgery，observation time and dose have different prevention effects.It should be used carefully according to clinical practice.

Gentamicin；Local application；Surgical incision infection；Meta-analysis

R735.3

A

1001-0408（2017）12-1660-05

2016-06-07

2017-02-21）

（編輯：申琳琳）

江西省衛(wèi)生計(jì)生委普通科技計(jì)劃資助項(xiàng)目（No.20143110）

＊主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0791-85279319

#通信作者：副主任藥師。研究方向：藥事管理與臨床藥學(xué)。E-mail：mitfx1987@sina.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.12.22