范麗萍，焦園園，王睿晴，2，張艷華#（.北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所藥劑科/惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 0042；2.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部臨床藥學(xué)與藥事管理系，北京 009）

我院華法林與抗腫瘤藥物及輔助用藥相互作用的醫(yī)囑分析

范麗萍1，2＊，焦園園1，王睿晴1，2，張艷華1#（1.北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所藥劑科/惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100142；2.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部臨床藥學(xué)與藥事管理系，北京 100191）

目的：分析和總結(jié)華法林與抗腫瘤藥物和相關(guān)輔助藥物的相互作用，為臨床安全用藥提供參考。方法：采用回顧性分析的方法，通過醫(yī)院信息管理系統(tǒng)調(diào)取2006年1月－2015年12月我院住院患者使用華法林的醫(yī)囑，提取患者基本信息、適應(yīng)證、華法林用法用量、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）等，并依據(jù)MICROMEDEX 2.0數(shù)據(jù)庫(kù)中的藥物相互作用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)予以總結(jié)，并查閱相關(guān)文獻(xiàn)予以確證。結(jié)果：共納入72條醫(yī)囑，合計(jì)56例患者，其中14條醫(yī)囑在抗腫瘤治療過程中華法林的用藥劑量有調(diào)整，推斷可能發(fā)生了相互作用。MICROMEDEX 2.0評(píng)價(jià)共有17種藥物與華法林存在相互作用，等級(jí)為“嚴(yán)重”的有厄洛替尼、氟尿嘧啶、卡培他濱、依托泊苷、卡鉑、長(zhǎng)春新堿、布洛芬。結(jié)論：華法林與多種抗腫瘤藥物和相關(guān)輔助藥物存在相互作用。臨床在華法林與腫瘤化療藥物和相關(guān)輔助藥物聯(lián)用時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者INR值，做好預(yù)防措施，保障患者的用藥安全。

華法林；抗腫瘤藥物；輔助用藥；相互作用

早在19世紀(jì)60年代，人們就認(rèn)識(shí)到惡性腫瘤易并發(fā)靜脈血栓性疾病。據(jù)報(bào)道，15%左右的惡性腫瘤患者會(huì)出現(xiàn)靜脈血栓栓塞癥（Venous thromboembolism，VTE），約為非腫瘤患者的4～7倍，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2～6倍[1]。華法林為一種香豆素類口服抗凝藥，可用于預(yù)防和治療VTE，包括深靜脈血栓形成（Deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（Pulmonary embolism，PE）及心臟瓣膜置換術(shù)、人工血管移植術(shù)、心房顫動(dòng)導(dǎo)致的血栓形成。國(guó)內(nèi)相關(guān)指南指出，治療靜脈血栓的方案為低分子肝素聯(lián)合華法林至國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（International normalized ratio，INR）維持在2～3時(shí)停用低分子肝素，華法林維持治療1年以上或至腫瘤穩(wěn)定[2]。然而在臨床實(shí)踐過程中發(fā)現(xiàn)，華法林的治療窗窄（用藥劑量不足易發(fā)生血栓栓塞，使抗凝治療失??；用藥過量則導(dǎo)致出血，嚴(yán)重者將危及生命），治療時(shí)個(gè)體差異大，易受基因、代謝過程及其他藥物等多種因素的影響，因此需嚴(yán)格控制用藥劑量，定期監(jiān)測(cè)INR值，避免發(fā)生藥物相互作用。近年來國(guó)內(nèi)也有研究報(bào)道，惡性腫瘤患者在同時(shí)服用華法林與抗腫瘤藥物和相關(guān)輔助藥物時(shí)會(huì)發(fā)生相互作用，進(jìn)而影響華法林的抗凝作用[3-6]。因此，本研究通過回顧性分析的方法總結(jié)了華法林與抗腫瘤藥物和相關(guān)輔助藥物聯(lián)用的醫(yī)囑，依據(jù)美國(guó)Thomson Healthcare按臨床應(yīng)用需求制作的綜述型事實(shí)數(shù)據(jù)庫(kù)（MICROMEDEX 2.0）制定的“藥物相互作用”判定標(biāo)準(zhǔn)，并查閱相關(guān)文獻(xiàn)確定這些藥物之間是否可能發(fā)生相互作用，旨在為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

從醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（HIS）調(diào)取我院2006年1月－2015年12月住院患者使用華法林的醫(yī)囑，提取患者的基本信息、適應(yīng)證、華法林用法用量、INR檢查結(jié)果、其他用藥情況（包括抗腫瘤藥物及抑酸、保肝、止吐、鎮(zhèn)痛等輔助藥物）等信息，采用Excel軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理診斷確診為惡性腫瘤，性別與年齡不限，腫瘤類型和分期不限；②患者在住院期間服用華法林的同時(shí)也使用了抗腫瘤藥物（包括腫瘤化療藥物和靶向藥物）治療；③抗腫瘤藥物的給藥方式為靜脈注射或口服。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非腫瘤患者；②華法林用藥期間未進(jìn)行腫瘤化療藥物或靶向藥物治療的患者；③胸、腹腔灌注等進(jìn)行局部抗腫瘤治療的患者；④僅采用中藥注射劑治療的患者。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

根據(jù)美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National comprehensive cancer network，NCCN）腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥指南[7]，應(yīng)用華法林最佳的抗凝強(qiáng)度為INR 2.0～3.0。因此，在查閱病歷期間，若發(fā)現(xiàn)患者化療或靶向治療過程中INR值不在上述范圍（INR＜2.0或者INR＞3.0），且華法林用藥劑量進(jìn)行了相應(yīng)的調(diào)整，則懷疑此患者應(yīng)用華法林期間發(fā)生了藥物相互作用。

MICROMEDEX 2.0中對(duì)藥物相互作用有明確的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，包括對(duì)藥物相互作用相關(guān)文獻(xiàn)證據(jù)等級(jí)的評(píng)價(jià)以及對(duì)藥物相互作用嚴(yán)重性的評(píng)價(jià)，詳見表1。

2 結(jié)果

2.1 患者基本信息

本次調(diào)取的全院使用華法林的醫(yī)囑共計(jì)263條，通過篩選，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)囑有72條，合計(jì)56例患者?；颊叩哪挲g分布主要為60～69歲（35.71%），腫瘤類型以肺癌多見（33.93%），腫瘤患者服用華法林的原因不同，多以靜脈血栓和PE為主，詳見表2、表3、表4。

2.2 與華法林存在相互作用的藥物

72條醫(yī)囑中，有14條醫(yī)囑在抗腫瘤治療過程中華法林的用藥劑量有調(diào)整記錄，且患者INR＜2.0或INR＞3.0。提取有效信息并分類整理，懷疑與華法林存在相互作用的藥物有靶向藥物、化療藥物、抗酸藥和鎮(zhèn)痛藥，詳見表5。

2.3 華法林與抗腫瘤藥物和相關(guān)輔助藥物的相互作用

表1 MICROMEDEX 2.0中對(duì)藥物相互作用的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)Tab 1 Evaluation standard of drug interactions in MICROMEDEX 2.0

表2 患者年齡分布Tab 2 Age distribution of patients

表3 患者腫瘤類型Tab 3 Types of patients

表4 華法林用藥原因Tab 4 Reasons for using warfarin

表5 與華法林存在相互作用的藥物Tab 5 Drugs interacted with warfarin

將72條醫(yī)囑中與華法林同時(shí)使用的抗腫瘤藥物和相關(guān)輔助藥物歸納整理，輸入MICROMEDEX 2.0中，查看這些藥物是否與華法林存在相互作用，以及相互作用的嚴(yán)重程度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，共有17種藥物與華法林理論上存在相互作用，其中7種抗腫瘤藥物和1種輔助藥物（布洛芬）與華法林存在嚴(yán)重的相互作用，詳見表6、表7。（23.22%），二者是由腫瘤高凝狀態(tài)引起的；其他應(yīng)用華法林的原因可能與患者的其他疾病相關(guān)。

3.2 華法林與抗腫瘤藥物和相關(guān)輔助藥物的相互作用分析

華法林有R型和S型兩種異構(gòu)體，其中S型是消旋華法林片劑的主要成分，85%的S型通過肝藥酶CYP2C9代謝，而R型經(jīng)過肝藥酶CYP1A2和CYP3A4代謝。因此，能夠影響上述酶活性的藥物均可影響華法林的代謝進(jìn)而影響其抗凝作用，導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)或血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)增高。另外，與華法林競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合血漿蛋白也是其他藥物影響華法林作用的途徑之一，華法林與血漿蛋白的結(jié)合率高達(dá)98%～99%。因此，與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，可以競(jìng)爭(zhēng)性地抑制華法林與血漿蛋白結(jié)合，從而使血漿中游離的華法林增加，進(jìn)而凝血作用增強(qiáng)，甚至引起出血風(fēng)險(xiǎn)。

MICROMEDEX 2.0中藥物相互作用評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，大部分抗腫瘤藥物與華法林理論上存在相互作用，尤其是厄洛替尼、氟尿嘧啶、卡培他濱、依托泊苷、環(huán)磷酰胺、卡鉑、長(zhǎng)春新堿等，這類藥物與華法林存在嚴(yán)重的相互作用；而相關(guān)輔助藥物中除了布洛芬為嚴(yán)重相互作用外，其余藥物（包括西咪替丁、奧美拉唑、泮托拉唑、曲馬多）的相互作用程度均為中等。文獻(xiàn)證據(jù)等級(jí)分類多為良好或卓越，可見這些藥物的相互作用證據(jù)較為可靠。藥物相互作用的評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，大部分為INR值升高和/或出血風(fēng)險(xiǎn)增加，因此在用藥過程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的INR值以及出血相關(guān)癥狀。

查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，文獻(xiàn)中早有關(guān)于腫瘤患者應(yīng)用華法林的過程中分別與卡培他濱[8]、厄洛替尼[9]、依托泊苷[10]、卡鉑[11]、非甾體抗炎藥[12]等藥物發(fā)生相互作用導(dǎo)致INR值異常升高甚至出現(xiàn)皮疹和出血的報(bào)道。分析華法林與上述藥物發(fā)生相互作用的機(jī)制發(fā)現(xiàn)，目前各類藥物相互作用機(jī)制均尚未明確：Camidge R等[8]認(rèn)為，華法林與卡培他濱發(fā)生相互作用，可能與卡培他濱在肝臟代謝的過程中可抑制華法林的代謝酶CYP2C9的活性有關(guān)；而對(duì)于華法林和厄洛替尼，可能是由于二者的血漿蛋白結(jié)合率都很高，分別為99%、92%～95%，厄洛替尼競(jìng)爭(zhēng)華法林的蛋白結(jié)合位點(diǎn)，使血漿中游離的華法林濃度增加，進(jìn)而使抗凝作用增強(qiáng)，發(fā)生出血等不良反應(yīng)[9]；而鉑類藥物可能是由于與華法林競(jìng)爭(zhēng)蛋白質(zhì)的結(jié)合位點(diǎn)，引起INR值升高有關(guān)[11]；Juel J等[12]認(rèn)為，非甾體抗炎藥本身具有抑制血小板凝集的作用，加之布洛芬和華法林都是通過CYP2C9代謝，因此加劇了患者的出血

表6 華法林與抗腫瘤藥物的相互作用關(guān)系Tab 6 Drug interaction between warfarin and antitumor drugs

表7 華法林與抗腫瘤相關(guān)輔助藥物的相互作用關(guān)系Tab 7 Drug interaction between warfarin and antitumor adjunctive drugs

3 討論

3.1 患者基本信息分析

從患者的基本信息可以看出，年齡40～79歲的伴有惡性腫瘤的患者應(yīng)用華法林進(jìn)行抗凝治療的較多，在這種情況下往往需要聯(lián)合多種藥物治療，從而增加了藥物發(fā)生相互作用的機(jī)會(huì)，因此臨床需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者情況。另外，此次研究的患者中肺癌患者居首位，其次是腸癌、腎癌患者，這可能與腫瘤本身的發(fā)病率有關(guān)。華法林的用藥原因主要為靜脈血栓（60.71%）和PE風(fēng)險(xiǎn)。

盡管MICROMEDEX 2.0和相關(guān)文獻(xiàn)都指出某些抗腫瘤藥物與華法林存在相互作用，但在本研究的部分醫(yī)囑中這些藥物同時(shí)使用時(shí)并沒有發(fā)生理論上的相互作用。72條醫(yī)囑中共有14條醫(yī)囑（19.44%）INR值出現(xiàn)異常升高，可能出現(xiàn)相互作用，而調(diào)整華法林劑量后并沒有發(fā)生威脅生命的不良反應(yīng)，可見這些相互作用的發(fā)生還受其他因素的影響，尚需進(jìn)一步研究。

由于華法林用藥后個(gè)體差異較大，與其他藥物的相互作用較多，加之腫瘤患者的化療藥物本身毒副作用大，使患者身體虛弱、免疫力降低，且腫瘤患者化療過程中往往合用多種藥物（包括腫瘤化療藥物、腫瘤輔助藥物、基礎(chǔ)疾病用藥等），最終導(dǎo)致腫瘤患者發(fā)生藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)更高。因此，在化療前臨床藥師應(yīng)該查閱相關(guān)資料對(duì)多種藥物可能存在的相互作用及不良反應(yīng)進(jìn)行預(yù)判：華法林若與厄洛替尼、氟尿嘧啶、卡培他濱、依托泊苷、環(huán)磷酰胺、卡鉑、長(zhǎng)春新堿、布洛芬等藥物合用時(shí)，發(fā)生嚴(yán)重相互作用的可能性較大，需及時(shí)與醫(yī)師溝通，必要時(shí)協(xié)助醫(yī)師對(duì)用藥方案進(jìn)行調(diào)整。同時(shí)，在華法林用藥過程中，也應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的INR值，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

此外，本研究還存在以下不足：（1）本研究為回顧性分析，提取的數(shù)據(jù)和信息全都來自醫(yī)囑，有一定的局限性，可能因?yàn)榉N種原因?qū)е逻@些信息與實(shí)際情況略有出入；（2）本研究只分析了納入的醫(yī)囑中存在的抗腫瘤藥物，可能有其他抗腫瘤藥物未涉及到。

綜上所述，華法林與多種抗腫瘤藥物和相關(guān)輔助藥物存在相互作用。臨床在華法林與腫瘤化療藥物和相關(guān)輔助藥物聯(lián)用時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者INR值，做好預(yù)防措施，保障患者的用藥安全。

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（編輯：申琳琳）

Medical Orders’Analysis of Drug Interaction of Warfarin with Antitumor Drugs and Adjunctive Medication in Our Hospital

FAN Liping1，2，JIAO Yuanyuan1，WANG Ruiqing1，2，ZHANG Yanhua1[1.Dept.of Pharmacy，Peking University Cancer Hospital&Beijing Institute for Cancer Research/Key Lab of Carcinogenesis and Translational Research （Ministry of Education），Beijing 100142，China；2.Dept.of Clinical Pharmacy and Pharmacy Administration，Peking University Health Science Center，Beijing 100191，China]

OBJECTIVE：To analyze and summarize the drug interaction of warfarin with antitumor drugs and adjunctive drugs，and to provide reference for safety of clinical drug use.METHODS：By retrospective analysis，medical orders of inpatient receiving warfarin were collected from hospital information system during Jan.2006－Dec.2015.General information of patients，indications，usage and dosage of warfarin，INR values were extracted and summarizcd according to drug interacien evaluation criteria of MICROMEDEX 2.0 database，and then confirmed by reviewing related literatures.RESULTS：Totally 72 medical orders were included，involving 56 patients.Dosage of warfarin in 14 medical orders had adjusted in antitumor treatment.MICROMEDEX 2.0 evaluation involved drug interaction of 17 drugs with warfarin.Among them，erlotinib，fluorouracil，capecitabine，etoposide，carboplatin，vincristine and ibuprofen would seriously interact with warfarin.CONCLUSIONS：Warfarin interacts with a variety of antitumor drugs and adjunctive drugs.When warfarin combine with antitumor drugs and adjunctive drugs，medical workers should closely monitor INR values，and complete the prevention measures to ensure the safety of drug use.

Warfarin；Antitumor drug；Adjunctive medication；Drug interaction

R979.1

A

1001-0408（2017）12-1616-04

2016-06-17

2017-02-13）

＊碩士研究生。研究方向：臨床藥學(xué)、腫瘤藥物。電話：010-88196338。E-mail：fanliping28@126.com

#通信作者：主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。電話：010-88196206。E-mail：zyh8812@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.12.10