趙媛，曹維章，房榮，張建軍，王興寧姚向波

·短篇論著·

慢性乙型肝炎患者血清suPAR 和IP-1O水平及其臨床意義

趙媛，曹維章，房榮，張建軍，王興寧姚向波

目的探討以血清可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體（suPAR）和干擾素γ誘導(dǎo)蛋白-10（IP-10）水平診斷慢性乙型肝炎肝纖維化的可能性。方法65例接受肝組織病理學(xué)檢查的慢性乙型肝炎患者，輕度肝纖維化組37例和重度肝纖維化組28例。另選擇同期20例肝移植供肝者作為對照。采用ELISA檢測血清suPAR和IP-1O水平。采用受試者工作特征曲線（ROC）分析suPAR和IP-10對慢性乙型肝炎患者重度肝纖維化的診斷價值。結(jié)果慢性乙型肝炎患者血清suPAR水平為4.5（1.8～10.5）ng/ml），顯著高于健康人（2.2（0.7～4.4）ng/ml，P＜0.05）；血清IP-10水平為255（71～455）pg/ml，顯著高于健康人（87（70～135）pg/ml，P＜0.05）；輕度纖維化患者血清suPAR和IP-10水平分別為3.5（1.7～5.5）ng/ml和215（68～408）pg/ml，顯著低于重度纖維化患者的（5.2（1.8～9.2）ng/ml和290（106～525）pg/ml（P＜0.05）；以血清suPAR＞4.2 ng/ml或IP-10＞265 pg/ml為截斷點，其診斷慢性乙型肝炎患者重度肝纖維化的曲線下面積（AUC）分別是0.742和0.698，其敏感性分別為67.86%和64.29%，特異性分別為78.34%和72.97%。結(jié)論血清suPAR和IP-10可作為慢性乙型肝炎肝纖維化的生物標(biāo)志物，有助于慢性乙型肝炎肝纖維化的早期診斷。

慢性乙型肝炎；肝纖維化；可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體；干擾素γ誘導(dǎo)蛋白-10；診斷

研究表明，可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體（suPAR）和干擾素γ誘導(dǎo)蛋白-10（IP-10）與丙型肝炎肝纖維化密切相關(guān)[1-4]，但是在慢性乙型肝炎肝纖維化研究中關(guān)注較少。本研究檢測了慢性乙型肝炎患者血清suPAR和IP-10水平，探討了其變化的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象2009年1月～2013年2月在我科住院的65例慢性乙型肝炎患者，男性41例，女性24例；年齡18～62歲，平均年齡為38.2±16.3歲。診斷符合修訂的“慢性乙型肝炎防治指南（2010年更新版）”診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。排除HCV、HDV感染者、合并細(xì)菌感染患者、HIV感染者、各種惡性腫瘤、過度飲酒者（＞40 g/d）及藥物濫用者。另外，選擇同期20例肝移植供肝者作為健康對照組，男14例，女6例；年齡20～52歲，平均年齡為32.8±12.2歲。本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者簽署知情同意書。

1.2 肝活檢入選患者均在抗病毒治療前進行肝活檢。在多普勒超聲引導(dǎo)下行經(jīng)皮肝穿刺，取得肝組織用10%甲醛溶液固定，石蠟包埋，切片，分別行HE和網(wǎng)狀纖維染色。按照2000年發(fā)布的“病毒性肝炎防治方案”中肝纖維化分期標(biāo)準(zhǔn)將全部患者分為兩組，結(jié)果38例S0～2為輕度肝纖維化組,27例S3～4為重度肝纖維化組[6]。

1.3 血清學(xué)檢測使用全自動生化分析儀（Olympus AU2700，日本Olympus公司）檢測肝功能指標(biāo)；使用全自動血凝儀（Sysmex CA510，日本Sysmex公司）檢測凝血功能指標(biāo)；采用ELISA法檢測HBV血清標(biāo)志物（河南九華生物科技有限公司）；采用PCR法檢測HBV DNA（湖南圣湘生物科技有限公司）；采用放射免疫法檢測血清肝纖維化指標(biāo)（XH-6080型放免測量儀，試劑購自北方生物技術(shù)研究所）。采用ELISA法檢測血清suPAR（丹麥ViroGates公司）和IP-10（美國R&D systems公司）含量。計算AST/ALT比值（AAR）[7]和AST/血小板比值指數(shù)（APRI）[8]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件分析，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，對非正態(tài)分布的計量資料以M（IQR）表示，采用Mann-Whitney U檢驗。應(yīng)用受試者工作特征曲線（ROC）分析suPAR和IP-10診斷慢性乙型肝炎重度肝纖維化的價值。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 慢性乙型肝炎患者與健康人血清suPAR和IP-10水平比較慢性乙型肝炎患者血清suPAR和IP-10水平顯著高于健康人（P＜0.05，表1）。

2.2 不同性別及HBeAg陽性與陰性慢性乙型肝炎患者有關(guān)指標(biāo)比較見表2。

表1 兩組人群血清suPAR和IP-10水平【M（IQR）】比較

表2 不同性別及HBeAg陽性與陰性慢性乙型肝炎患者有關(guān)指標(biāo)【（±s）或M（IQR）】比較

表2 不同性別及HBeAg陽性與陰性慢性乙型肝炎患者有關(guān)指標(biāo)【（±s）或M（IQR）】比較

與男性患者比，①P＞0.05；與HBeAg陽性患者比，P＞0.05

例數(shù)suPAR（ng/ml）IP-10（pg/ml）MPV（fl）ALT（U/l）APRIAAR男性414.2（1.7～10.6）241（70～435）11.8（7.5～14.8）92.0（29.0～1176）1.2±1.80.7（0.4～1.7）女性244.7（1.9～10.4）①252（70～455）①10.9（8.5～13.2）①88（35～1106）①0.9±1.5②0.7（0.3～1.4）①HBeAg陽性354.6（1.8～10.8）251（80～435）11.7（7.1～14.8）89.0（30.0～1106）1.1±1.60.7（0.3～1.5）HBeAg陰性304.4（1.8～10.7）①245（68～415）①11.5（7.6～13.7）①92（32～1184）①1.0±1.8②0.8（0.5～1.4）①

2.3 不同肝纖維化程度患者有關(guān)指標(biāo)比較見表3。

表3 不同肝纖維化程度患者有關(guān)指標(biāo)【（±s）或M（IQR）】比較

表3 不同肝纖維化程度患者有關(guān)指標(biāo)【（±s）或M（IQR）】比較

與輕度纖維化比，P＜0.05

例數(shù)suPAR（ng/ml）IP-10（pg/ml）APRIAAR輕度纖維化373.5（1.7～5.5）215（68～408）0.8±0.50.6（0.3～1.2）重度纖維化285.2（1.8～9.2）①290（106～525）①1.3±1.70.7（0.4～1.6）①

2.4 血清suPAR和IP-10診斷慢性乙型肝炎肝纖維化程度的效能分析以血清suPAR＞4.2 ng/ml或IP-10＞265 pg/ml為截斷點，診斷慢性乙型肝炎患者重度肝纖維化的曲線下面積（AUC）分別是0.742和0.698（P＜0.05，表4和圖1）。

表4 血清suPAR和IP-10診斷慢性乙型肝炎患者重度肝纖維化的效能（%）分析

圖1 suPAR和IP-10診斷慢性乙型肝炎重度肝纖維化的ROC曲線

3 討論

近年研究顯示，suPAR在多種感染、炎癥、自身免疫系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤等疾病中表達顯著升高，并與這些疾病病理過程及預(yù)后評估密切相關(guān)，可作為一種新型疾病生物標(biāo)記物。Chounta隨訪267例輕微肝臟疾病患者7年，發(fā)現(xiàn)當(dāng)suPAR＞9.6ng/ml時，患者發(fā)展成原發(fā)性肝癌的敏感性和特異性分別為76%和90.4%，陽性和陰性預(yù)測值分別為54.3%和96.2%，suPAR可作為潛在的HCC早期診斷生物標(biāo)志物[9，10]。Berres，發(fā)現(xiàn)suPAR在伴有嚴(yán)重程度肝纖維化的慢性丙型肝炎患者血清中顯著升高，suPAR對慢性丙型肝炎患者不同肝纖維化分期診斷具有高度診斷特異性和敏感性，可作為診斷慢性丙型肝炎肝纖維化非創(chuàng)傷性生物標(biāo)志物[3]。本研究發(fā)現(xiàn)慢性乙型肝炎患者suPAR顯著高于健康人，其中重度肝纖維化患者suPAR顯著高于輕度肝纖維化患者。

IP-10與慢性丙型肝炎研究較多。研究表明，IP-10在慢性丙型肝炎患者外周血和肝內(nèi)表達升高，且外周血IP-10與患者肝臟炎癥壞死程度相關(guān)[11]。You發(fā)現(xiàn)慢性丙型肝炎患者中重度肝纖維化者血清IP-10顯著高于輕度肝纖維化者，血清IP-10與慢性丙型肝炎患者重度肝纖維化顯著相關(guān)[4]。楊華[12]發(fā)現(xiàn)慢性乙型肝炎患者肝組織IP-10表達高于正常組，隨著肝組織炎癥及纖維化程度的加重，肝組織IP-10逐漸上升，但肝組織IP-10與肝臟炎癥程度相關(guān)性更大。近期，趙亞娟等發(fā)現(xiàn)慢性乙型肝炎患者血清及肝組織中IP-10基因和蛋白水平顯著高于健康健康人，且與肝纖維化程度密切相關(guān)[13]。

suPAR和IP-10可作為慢性乙型肝炎肝纖維化程度的診斷標(biāo)志物，輔助診斷慢性乙型肝炎肝纖維化。由于肝纖維化發(fā)生機制尚不明確，深入了解suPAR和IP-10在不同肝纖維化程度患者的表達規(guī)律，明確suPAR和IP-10與肝纖維化發(fā)生的關(guān)系，對今后肝纖維化診斷具有重要作用。

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（收稿：2016-10-01）

（本文編輯：陳宗炳）

Clinical significance of serum suPAR and IP-10 levels in patients with chronic hepatitis B

Zhao Yuan，Cao Weizhang，F(xiàn)angRong，et al.Department of Infectious Disease，People's Hospital，Yanan 716000，Shaanxi Province

Hepatitis B；Liver fibrosis；Soluble urokinase plasminogen activator receptor Soluble urokinase plasminogen activator receptor；IP-10；Diagnosis

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.03.022

716000陜西省延安市人民醫(yī)院感染病科(趙媛，曹維章，房榮，張建軍)；延安大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗科(王興寧)；西安市第八醫(yī)院肝病三科（姚向波）

趙媛，女，33歲,大學(xué)本科，主治醫(yī)師。E-mail: zhaoyuan168a@163.com

姚向波，E-mail：yaoxiangbo1978@126.com