劉群軼，余國政，楊廣寧，張琴陽，邱發(fā)凱，李超偉，潘厲波

冷循環(huán)微波消融聯(lián)合肝動脈灌注化療栓塞治療原發(fā)性肝癌患者療效及安全性研究

劉群軼，余國政，楊廣寧，張琴陽，邱發(fā)凱，李超偉，潘厲波

目的探討冷循環(huán)微波消融聯(lián)合肝動脈灌注化療栓塞（TACE）治療原發(fā)性肝癌患者的療效和安全性。方法將72例原發(fā)性肝癌患者隨機(jī)分成觀察組和對照組，每組36例。給予觀察組冷循環(huán)微波消融聯(lián)合TACE治療，對照組行單純TACE治療，比較總有效率、生存率、血清甲胎蛋白（AFP）變化和不良反應(yīng)。結(jié)果在治療后6個月，觀察組總有效率（88.9%）顯著高于對照組（69.4%，x2=4.12，P=0.04）；觀察組2 a生存率（66.7%）顯著高于對照組（41.7%，x2=4.5，P=0.03）；觀察組血清AFP下降率（83.3%）顯著高于對照組（61.1%，P＜0.05）；所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。結(jié)論冷循環(huán)微波消融聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌患者安全有效。

原發(fā)性肝癌；微波消融；介入化療栓塞；療效

肝癌是我國常見的消化系統(tǒng)腫瘤，具有較高的惡性程度和致死率[1-3]。目前，臨床多采用手術(shù)切除治療肝癌，但受患者身體狀況和腫瘤情況等影響，僅20%患者能接受手術(shù)。由于肝癌進(jìn)展速度較快，就診時已處于中晚期，手術(shù)切除后復(fù)發(fā)率達(dá)到40%～60%[4，5]。隨著介入微創(chuàng)手術(shù)的快速發(fā)展，經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)（Transcatheter arterial chemoembolizati-

on，TACE）已成為治療肝癌的首選方法，但仍存在腫瘤完全壞死率低，遠(yuǎn)期療效差的缺點。據(jù)報道，TACE聯(lián)合局部肝癌治療技術(shù)，如冷循環(huán)微波消融治療肝癌患者，能夠克服單獨(dú)的TACE術(shù)治療遠(yuǎn)期療效差的缺點，同時又具有術(shù)后并發(fā)癥低，患者恢復(fù)快，療效顯著等優(yōu)勢。本研究探討了兩者聯(lián)合應(yīng)用治療原發(fā)性肝癌患者的療效和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2013年3月～2014年3月本院收治的72例原發(fā)性肝癌患者，男53例，女19例；年齡36～68歲，平均年齡（52.8±7.2）歲。所有患者均經(jīng)臨床、實驗室檢查、影像學(xué)或病理學(xué)檢查診斷，病灶直徑3～10.6 cm，平均（6.8±2.4）cm。巴塞羅那肝癌分期（BCLC）為A期27例，B期30例，C期15例；肝功能Child-Pugh A級40例，B級32例。排除嚴(yán)重感染、心腦血管疾病和合并其他腫瘤。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組，各36例，觀察組采用冷循環(huán)微波消融聯(lián)合TACE治療，對照組采用單獨(dú)的TACE術(shù)治療。兩組患者基線資料具可比性（P＞0.05，表1），且所有患者均自愿接受該研究，并簽署知情同意書。此外，本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料（n，±s）比較

表1 兩組一般資料（n，±s）比較

例數(shù)男/女年齡（歲）病灶直徑（cm）甲胎蛋白（μg/L）觀察組3627/952.8±7.26.8±2.4468.5±106.4對照組3626/1053.2±6.46.4±2.6473.2±112.5

1.2 TACE術(shù)常規(guī)消毒鋪巾，采用Seldinger技術(shù)穿刺置管，行灌注化療和栓塞?；熕幬镞x擇表阿霉素100 mg、順鉑100 mg，使用絲裂霉素C 20 mg，表柔比星20～40 mg和碘化油乳劑【表柔比星20 mg與碘化油（法國GUERBET公司）10～30 ml混勻】栓塞腫瘤血管后，對供血動脈分流量較大者，則使用明膠海綿栓塞。1次/m，連續(xù)3次。

1.3 冷循環(huán)微波消融術(shù)在TACE術(shù)后1～3周復(fù)查CT，觀察病灶數(shù)量和碘化油沉積情況，確定微波治療時間和穿刺路徑。患者取仰臥位，術(shù)前給予杜冷丁80 mg和地西泮5 mg肌肉注射，吸氧并行心電圖監(jiān)測生命體征。待體表定位標(biāo)記后在CT引導(dǎo)下確定穿刺點和路徑。采用微波消融針緩慢進(jìn)針，重復(fù)CT掃描，將消融針穿刺入預(yù)設(shè)靶點，根據(jù)腫瘤大小設(shè)置消融參數(shù)，預(yù)設(shè)功率為55～70 W，持續(xù)6～12 min。依據(jù)腫瘤大小行多點多次治療，保持消融范圍在腫瘤外緣0.5～1 cm?；颊咝g(shù)后臥床24 h，并保持吸氧、心電圖監(jiān)測生命體征。依據(jù)患者狀況，給予抗感染、止痛、保肝等對癥治療。

1.4 觀察指標(biāo)使用64排螺旋CT掃描儀（德國西門子公司）檢查病灶變化和碘油沉積情況。采用化學(xué)發(fā)光法（UniCel DxI800全自動化學(xué)發(fā)光分析儀，貝克曼庫爾特商貿(mào)有限公司）檢測血清AFP水平（試劑盒、定標(biāo)液、質(zhì)控和輔助試劑均由Beckman Coulter公司提供）。根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[6]，分為完全緩解：癌灶減少大于50%，維持4周以上，未發(fā)現(xiàn)病灶有任何進(jìn)展；部分緩解：癌灶減少50%以下；穩(wěn)定：癌灶體積變化不足25%，未出現(xiàn)新病灶；進(jìn)展：癌灶大小增加大于25%，或病情明顯惡化。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用SPSS 17.0軟件存儲和處理原始數(shù)據(jù)，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以百分率（%）表示，采用x2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效情況兩組均順利完成治療。在治療6個月后，觀察組總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

2.2 兩組患者AFP水平比較見表3。

表2 兩組治療效果[n（%）]比較

表3 兩組治療前后甲胎蛋白水平（±s）比較

表3 兩組治療前后甲胎蛋白水平（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數(shù)AFP（μg/L）觀察組治療前36468.5±106.4治療后36128.6±75.4①對照組治療前36473.2±112.5治療后36198.6±88.2

2.3生存率和不良反應(yīng)情況兩組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，但均有不同程度的肝區(qū)疼痛、發(fā)熱和出汗，部分患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲下降等，經(jīng)處理后均緩解；觀察組2 a生存率為66.7%，顯著高于對照組的41.7%，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（x2=4.5，P=0.03）。

2.4 典型病例治療結(jié)果見圖1。

圖1 腹部CT表現(xiàn)患者男，65歲，肝右葉原發(fā)性肝癌，乙型肝炎肝硬化

3 討論

據(jù)統(tǒng)計，原發(fā)性肝癌在發(fā)展中國家中的死亡率超過80%以上，3年內(nèi)患者的生存率較低[7，8]。多數(shù)肝癌患者確診時已經(jīng)是中晚期，失去了最佳手術(shù)時機(jī)，部分患者不愿接受手術(shù)治療，因此尋找有效的非手術(shù)治療方法有重要的臨床意義。

TACE是非手術(shù)治療肝癌的重要方法，通過阻塞腫瘤血供，使其缺氧、缺血，達(dá)到促進(jìn)腫瘤壞死的目的。單純使用TACE治療肝癌的臨床效果并不肯定，部分患者病灶可能進(jìn)一步發(fā)展[9-11]。本研究對照組單純應(yīng)用該方法治療后總有效率為69.4%，甲胎蛋白下降率為61.1%，系病灶內(nèi)血管較為復(fù)雜，碘油栓塞并不能徹底阻斷其血供。另該療法需反復(fù)進(jìn)行，可能造成肝損傷。冷循環(huán)微波刀是一種微創(chuàng)介入療法，通過微波電池來產(chǎn)生熱量，使局部組織固化，進(jìn)而快速殺滅腫瘤細(xì)胞。相關(guān)研究[12-15]指出，該方法可增強(qiáng)免疫功能，對腫瘤的摧毀作用類似外科手術(shù)。有報道[16]指出單純使用微波消融治療也不能達(dá)到徹底清除病灶的目的。一方面是微波刀頭凝固病灶不徹底；另一方面因腫瘤內(nèi)部豐富的血流使消融不完全。本研究觀察組聯(lián)合應(yīng)用兩種非手術(shù)療法治療，取得了較好的臨床效果。具體方案為先通過TACE來阻塞供血動脈，清除動脈血流，增加冷卻效應(yīng)。栓塞后局部pH值下降，也有利于熱量的產(chǎn)生和傳遞，對凝固范圍有擴(kuò)展作用，為微波消融更大范圍地殺滅病灶提供了基礎(chǔ)。碘油栓塞可作為化療藥物的載體，具有緩釋作用，延長藥物半衰期，增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的殺滅效果[17]。兩者聯(lián)合使用的另一個目的是減少TACE次數(shù)，因TACE在阻塞血供的同時對正常肝組織同樣存在傷害，微波消融能較好地彌補(bǔ)這種不足，兩者有較好的互補(bǔ)性。

甲胎蛋白是人體內(nèi)重要的糖蛋白，生理狀態(tài)下其水平多在20 μg/L以下。當(dāng)患者出現(xiàn)肝臟病變后，甲胎蛋白水平多呈現(xiàn)異常升高狀態(tài)。甲胎蛋白是臨床上應(yīng)用較廣的診斷原發(fā)性肝癌的生物標(biāo)志物。研究表明，血清AFP水平診斷原發(fā)性肝癌的特異度為78%，敏感性為79%，但對小肝癌患者，其敏感度則相對降低，約在33%～65%左右[18]。在肝硬化患者，11%～47%可能出現(xiàn)血清甲胎蛋白水平升高。在慢性肝炎患者，15%～58%可能出現(xiàn)甲胎蛋白水平升高。因而，在對慢性肝病和原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行鑒別診斷時，應(yīng)重視甲胎蛋白水平的動態(tài)變化。此外，在對原發(fā)性肝癌患者的治療效果進(jìn)行評價時，甲胎蛋白是重要的評價指標(biāo)。若患者甲胎蛋白水平未出現(xiàn)顯著下降則應(yīng)及時進(jìn)行檢查，更改治療策略[19]。本組研究結(jié)果顯示，兩組患者經(jīng)治療后，甲胎蛋白水平均明顯降低，且治療后觀察組患者甲胎蛋白下降水平顯著高于對照組。分析認(rèn)為，采用冷循環(huán)微波消融聯(lián)合TACE方案對患者進(jìn)行治療時，一次TACE序貫聯(lián)合冷循環(huán)微波消融干預(yù)，可有效彌補(bǔ)TACE無法有效完全栓塞腫瘤血液供應(yīng)血管，無法使腫瘤細(xì)胞有效壞死的缺點，但與冷循環(huán)微波消融聯(lián)合使用后，可在消融前即將腫瘤血供血管栓塞，阻斷病灶區(qū)的血液供應(yīng)，減少循環(huán)血液的熱沉作用，顯著增強(qiáng)臨床療效。此外，觀察組患者在治療過程中，微波固化消融的熱效應(yīng)可進(jìn)一步增強(qiáng)化療藥物的藥效，促進(jìn)其殺傷作用，增強(qiáng)療效。

就冷循環(huán)微波消融聯(lián)合TACE治療的安全性而言，兩組在治療過程中均存在不同程度的肝區(qū)疼痛、發(fā)熱、出汗等副作用，部分患者有惡心、嘔吐、食欲下降等，與余國政[14]報道結(jié)果相符，經(jīng)過適當(dāng)處理后均可緩解，對患者的身體不會造成顯著影響。術(shù)后出現(xiàn)的惡心嘔吐和食欲下降均可能是化療藥物和栓塞藥物所致，肝區(qū)疼痛、發(fā)熱、出汗可能是微波循環(huán)消融所致。治療腫瘤的最終目的就是要延長患者生存期[20]，本研究觀察組2年內(nèi)生存率明顯高于對照組，說明聯(lián)合應(yīng)用有利于提高原發(fā)性肝癌患者的生存率，間接說明聯(lián)合用藥更好地清除了病灶。分析認(rèn)為，肝癌患者局部病灶及全身均可能出現(xiàn)復(fù)雜的、自發(fā)的免疫反應(yīng)，如腫瘤相關(guān)抗原誘發(fā)的體液反應(yīng)和T細(xì)胞反應(yīng)等。當(dāng)腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)變性壞死后會進(jìn)一步分解出抗原，誘導(dǎo)特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞的激活，導(dǎo)致體內(nèi)細(xì)胞免疫功能增強(qiáng)。腫瘤細(xì)胞在消融后會被有效殺傷，可減少免疫抑制因子的釋放。此外，在熱刺激作用下，體內(nèi)將會合成并分泌熱休克蛋白，增強(qiáng)免疫細(xì)胞的抗原呈遞能力，因而可有效提高患者免疫力，提高治療安全性。

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（收稿：2016-08-01）

（本文編輯：陳從新）

Clinicalefficacyandsafetyofcool-tipmicrowaveablationcombiningtranscatheterarterial chemoembolization in treatment of patients with primary liver cancer

Liu Qunyi，Yu Guozheng，Yang Guangning，et al.Provincial Tumor Hospital，Xi’an 710061，Shaanxi Province，China

ObjectiveTo study the clinical efficacy and safety of cool-tip microwave ablation combining transcatheter arterial chemoembolizatio（TACE）in treatment of patients with primary liver cancer（PLC）.Methods There were 72 patients with PLCin our series，and they were randomly divided into controlgroupand observation group with 36 cases in each.The patients in the two groups were treated with cool-tip microwave ablation and TACE or TACE alone.The effective rate，two-year survival rate and serum alpha fetoprotein（AFP）reduction rate were evaluated.ResultsAfter 6 months of treatment，the total effective rate was 88.9%in the combination group，much higher than that（69.4%，x2=4.12，P=0.04）in TACE group；two-year survival rate was 66.7%in the combination group，much high than that（41.7%，x2=4.5，P=0.03）in the TACE group；serum AFP reduction rate was 83.3%in the combination group，significantly high than that（61.1%，P<0.05）in TACE group；No serious adverse reaction was observed in the two groups.ConclusionCool-tip microwave ablation combined with TACE in the treatment of patients with PLC is safe and effective.

Primarylivercancer；Transcatheterarterialchemoembolization；Microwaveablation；Clinical Efficacy

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.03.015

710061西安市陜西省腫瘤醫(yī)院

劉群軼，男，39歲，大學(xué)本科，主治醫(yī)師。主要從事腫瘤微創(chuàng)介入治療。E-mail:bjzzcb88@163.com