吳 君李永旺

（1 大連市中心醫(yī)院技能培訓(xùn)中心，遼寧 大連 116033；2 大連市友誼醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧 大連 116001）

冠狀動脈內(nèi)聯(lián)合注射法舒地爾和替羅非班對PCI術(shù)中無復(fù)流的療效觀察

吳 君1李永旺2

（1 大連市中心醫(yī)院技能培訓(xùn)中心，遼寧 大連 116033；2 大連市友誼醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧 大連 116001）

目的 評價急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）中冠狀動脈內(nèi)聯(lián)合應(yīng)用法舒地爾及替羅非班與維拉帕米及替羅非班對急性心肌梗死無復(fù)流的療效及安全性。方法 選擇2012年1月至2014年7月我科收治的急性ST段抬高心肌梗死行急診PCI，梗死相關(guān)動脈開通后無復(fù)流患者108例，隨機分為觀察組和對照組各54例。兩組患者手術(shù)方法相同，出現(xiàn)無復(fù)流現(xiàn)象后給予替羅非班，觀察組給予法舒地爾對照組給維拉帕米。觀察兩組注射藥物后無復(fù)流恢復(fù)時間、TMPG分級、術(shù)后1 h心電圖ST段回落、左心功能及住院期間的主要心血管事件。結(jié)果 觀察組無復(fù)流恢復(fù)時間、TIMI血流分級、TMPG分級、心電圖ST段回落、左室射血分?jǐn)?shù)均高于對照組（P＜0.05），觀察組住院期間的MACE發(fā)生率低于對照組（P＜0.05）。結(jié)論 AMI行急診PCI出現(xiàn)無復(fù)流給予法舒地爾和替羅非班，可以增加STEMI患者PCI術(shù)中發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象后冠狀動脈血流和心肌組織灌注，減少術(shù)后心絞痛及MACE的發(fā)生率，且未增加圍手術(shù)期不良事件的發(fā)生。

急性心肌梗死；經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；法舒地爾；無復(fù)流

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）行PCI開通梗死相關(guān)血管，實施再灌注，挽救瀕死的心肌是目前最有效的治療方法。但是近年來越來越多研究發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后冠狀動脈造影顯示有6%～30%患者無有效再灌注，即無復(fù)流現(xiàn)象。無復(fù)流是預(yù)測急性心肌梗死預(yù)后的獨立危險因素之一[1-2]。目前認(rèn)為無復(fù)流現(xiàn)象的概念采用Kloner的意見，描述為心外膜冠狀動脈閉塞已減輕或消除后，缺血組織的微循環(huán)血流仍不能完全恢復(fù)正常被稱為無復(fù)流現(xiàn)象。其前提必須是先排除心外膜血管病變處及其遠(yuǎn)端的殘留狹窄、解剖病變、栓塞、痙攣等。Hickey、Kondo等的研究發(fā)現(xiàn)，無復(fù)流是一個隨時間而發(fā)展的過程，而不僅僅是發(fā)生于再灌注當(dāng)時的急性事件。無復(fù)流區(qū)面積隨再灌注時間延長而增加，即刻時的區(qū)域最小，以后不斷發(fā)展，到再灌注15 min時已比較明顯，部分無復(fù)流可發(fā)生于再灌注后的24、48 h。既往研究對于TIMI血流0～1級的患者冠狀動脈內(nèi)給予硝酸甘油、維拉帕米或硝普鈉可以減輕或逆轉(zhuǎn)無復(fù)流，但效果不確切。本研究探討聯(lián)合法舒地爾及替羅非班對心肌梗死PCI術(shù)后無復(fù)流的治療效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象：選擇2012年1月至2014年7月我院收治的急性ST段抬高心肌梗死行急診PCI，梗死相關(guān)動脈開通后TIMI血流0～1級患者108例，其中男性76例，女性32例，平均年齡（56.8±13.6）歲。隨機分為觀察組和對照組各54例。入選標(biāo)準(zhǔn)：持續(xù)胸痛≥30 min；心電圖相鄰2個或多個導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，肢導(dǎo)≥0.1 mV，胸導(dǎo)≥0.2 mV；發(fā)病12 h內(nèi)或12～24 h仍有心肌缺血證據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝腎功能不全及凝血功能障礙，已使用血管活性藥物者，血小板減少或活動性出血患者；有嚴(yán)重低血壓、竇性停搏、竇房傳導(dǎo)阻滯和Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯者。兩組間除用藥外其他方面具有可比性。見表1。

1.2 方法：無復(fù)流定義：PCI后冠狀動脈造影前向血流為TIMI0～1級，無內(nèi)膜下撕裂、管壁夾層、血栓栓塞、痙攣等機械性梗阻存在。兩組患者術(shù)前均口服阿司匹林300 mg、氯吡格雷600 mg，肝素1000 U/kg動脈鞘內(nèi)注入。術(shù)中出現(xiàn)無復(fù)流現(xiàn)象后均立刻經(jīng)指引導(dǎo)管冠狀動脈內(nèi)注入替羅非班（武漢遠(yuǎn)大制藥集團，欣維寧）10 g/kg，3 min注射完畢，隨后以0.075 μg/（kg·min）劑量維持靜脈滴注24 h；觀察組冠狀動脈內(nèi)給予法舒地爾4毫克/次，1 min注入，5 min一次，總量16 mg。對照組冠狀動脈靶病變以遠(yuǎn)應(yīng)用維拉帕米100～200微克/次，5～10 min可以重復(fù)給藥，總量不超過600 μg。術(shù)后低分子肝素皮下注射5～7 d。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 TIMI血流分級：0級，無灌注（無對比劑通過）；1級，對比劑穿過伴微量灌注（少量對比劑通過病變，但不能使遠(yuǎn)端動脈血管床充分顯影）；2級，部分灌注（對比劑使遠(yuǎn)端血管顯影，但流經(jīng)狹窄段的速度較近端緩慢，且狹窄遠(yuǎn)端對比劑排空延緩）；3級，完全灌注（對比劑迅速充盈遠(yuǎn)端血管床，血流到達遠(yuǎn)端血管床速度與近端的血流速度一樣，對比劑排空正常）。觀察使用法舒地爾和維拉帕米后冠狀動脈無復(fù)流恢復(fù)時間。

1.3.2 心肌血流灌注分級（TMPG）方法[3]：0級，梗死相關(guān)動脈（IRA）支配區(qū)域無心肌水平灌注（無心肌灌注時的“毛玻璃樣”改變）；1級，有心肌對比劑緩慢充盈而出現(xiàn)輕度“毛玻璃樣”改變，但對比劑30 s后仍未能清除或未出現(xiàn)相應(yīng)靜脈系統(tǒng)回流；2級，對比劑緩慢充盈和清除，出現(xiàn)典型的“毛玻璃樣”改變，但3個心動周期后仍有較強的心肌染色；3級，正常的心肌灌注，迅速出現(xiàn)“毛玻璃樣”改變并能迅速清除，與非IRA支配區(qū)域相似，或3個心動周期后僅有輕度的心肌染色，或能迅速出現(xiàn)（5個心動周期內(nèi)）相應(yīng)靜脈系統(tǒng)的回流。

1.3.3 心電圖：PCI術(shù)前、術(shù)后1 h行心電圖ST段測量儀PR段為等電位線，測量QRS波后80 ms處ST段距等電位線的高度。計算心電圖ST段抬高總和和下降百分比：完全回落（ST段下降≥70%）、部分回落（ST段回落31%～69%）、無回落（ST段下降≤30%）。

1.3.4 術(shù)后7 d測定左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、pro-BNP并觀察圍手術(shù)期間主要心血管不良事件。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS13.0軟件包進行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計數(shù)資料以例數(shù)（百分?jǐn)?shù)）表示，分別進行t檢驗、χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組術(shù)后造影結(jié)果比較：兩組患者均成功完成PCI術(shù)。觀察組TIMI血流3級和TMPG2～3級比例較對照組明顯升高（P＜0.05）；無復(fù)流恢復(fù)時間法舒地爾更快（15.6±4.6）min vs （21.8±6.3）min，P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者術(shù)后造影結(jié)果比較[n（%）]

2.2 心電圖ST段回落情況：觀察組術(shù)后1 h心電圖完全回落45例，部分回落8例，無回落1例。對照組完全回落32例，部分回落14例，無回落8例，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 兩組心臟超聲及pro-BNP指標(biāo)比較：術(shù)后7 d觀察組左室射血分?jǐn)?shù)值高于對照組（P＜0.05），pro-BNP觀察組（635±214）pg/mL顯著低于對照組（1104±368）pg/mL（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者術(shù)后1周心功能和Pro-BNP比較

2.4 PCI術(shù)后不良事件：觀察組4例發(fā)生心功能衰竭，1例梗死后心絞痛，心動過緩4例；對照組1例死亡，9例心功能不全，3例梗死后心絞痛，心動過緩5例，頭痛1例。兩組心功能不全發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），梗死后心絞痛，心動過緩頭疼等對照組有增多趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)差異。皮膚、黏膜出血，血尿，穿刺部位出血兩組無差異。

3 討 論

急性心肌梗死治療最有效的辦法是盡早PCI開通罪犯血管，挽救瀕死心肌，但急診介入治療后仍有部分患者冠狀動脈造影顯示發(fā)生慢血流或無再流現(xiàn)象，其發(fā)生率可高達11%～30%[4]，無復(fù)流可顯著影響PCI患者近期和遠(yuǎn)期預(yù)后，可使急性心肌梗死患者病死率增加至心肌組織血流恢復(fù)正常者的10倍，且已經(jīng)成為心源性死亡及主要不良心臟事件的獨立危險因素[5]。研究表明無復(fù)流現(xiàn)象機制包括冠狀動脈微血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、微血管痙攣、血小板激活并聚集、遠(yuǎn)端血栓或動脈粥樣斑塊碎屑栓塞、氧自由基介導(dǎo)的內(nèi)皮損傷、炎性反應(yīng)等機制有關(guān)。同時PCI治療過程中，內(nèi)皮損傷，氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)等因素再次激活血小板，啟動新一輪血栓形成，進一步加重微循環(huán)障礙，導(dǎo)致無復(fù)流發(fā)生。其中血栓和微血栓及組織碎屑對微循環(huán)的堵塞是無復(fù)流發(fā)生的重要因數(shù)，抗血小板治療可以有效減少慢血流，無復(fù)流以及遠(yuǎn)期臨床事件的發(fā)生[6-7]。對于無復(fù)流現(xiàn)象，臨床可同時使用酸酯類藥物、維拉帕米、硝普鈉或腺苷等治療，但效果并不理想，無復(fù)流恢復(fù)長，并發(fā)癥多[8-9]。

本研究在應(yīng)用替羅非班基礎(chǔ)上冠狀動脈內(nèi)應(yīng)用法舒地爾較對照組維拉帕米能有效緩減PCI術(shù)后無復(fù)流現(xiàn)象，改善TIMI血流和心肌灌注，改善患者心功能，減少臨床心血管事件，且不增加不良反應(yīng)。血小板活化和微栓子形成是公認(rèn)無復(fù)流現(xiàn)象的重要病理基礎(chǔ)。新近研究顯示運用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班能夠抑制血小板聚集減少無復(fù)流的發(fā)生。晚近研究顯示抗血小板治療能有效增加TIMI血流和心肌組織的灌注，減少心絞痛和臨床并發(fā)癥的發(fā)生[10]。研究表明鈣離子拮抗劑維拉帕米對冠狀動脈無復(fù)流非常有效，可使65%的無復(fù)流恢復(fù)到TIMI血流3級[11]。法舒地爾是第一個上市的Rho激酶抑制劑，近年研究發(fā)現(xiàn)Rho廣泛存在哺乳動物組織細(xì)胞中，Rho激酶通過與AT-II、ET-1，血小板衍生生長因子等多種血管活性物質(zhì)相互調(diào)解影響血管平滑肌的功能，與動脈粥樣硬化，冠狀動脈痙攣、心肌缺血、高血壓等心血管病理過程密切相關(guān)，應(yīng)用Rho激酶抑制劑可以改善微血管功能，減輕無復(fù)流的發(fā)生。我們在使用替羅非班的基礎(chǔ)上，對比應(yīng)用法舒地爾和維拉帕米發(fā)現(xiàn)法舒地爾能更好的縮短冠狀動脈無復(fù)流時間，使冠狀動脈血流恢復(fù)到TIMI3級更高（92.6% vs 72.2%，P＜0.05），減少圍手術(shù)期心臟事件。Rho抑制劑法舒地爾改善PCI無復(fù)流可能機制為[12-13]：①減除冠狀動脈痙攣；②抑制心肌缺血細(xì)胞凋亡，減少梗死面積；③擴張微血管，改善心肌灌注及心功能；④抗氧化及減輕心肌炎性反應(yīng)。我們研究表明，AMI行PCI后應(yīng)用替羅非班聯(lián)合法舒地爾可以改善冠狀動脈血流，增加心肌灌注，縮短無復(fù)流恢復(fù)時間，改善預(yù)后。但本研究樣本量少，觀察時間短，結(jié)果有待于大樣本、長時間隨訪研究的進一步驗證。

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The Effect Comparison of Intracoronary Injection of Fasudil and Tirofiban in Patients with No-reflow During Primary PCI

WU Jun1, LI Yong-wang2
(1 Skills Training Center, Dalian Center Hospital, Dalian 116033, China; 2 Department of Cardiology, Dalian Friendship Hospital, Dalian 116001, China)

Objective To compare the effect and security of intracoronary injection of fasudil combined with tirofiban, and verapamil combined with tirofiban on no-ref l ow during primary percutaneous coronary intervention (PCI) in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction(STEMI). Methods A total of 108 STEMI patients underwent primary PCI with no-ref l ow phenomenon between January 2012 and July 2014 in our hospital were randomly divided into observation group and control group with 54 cases in each group. The patients of two groups are undergoing the same operation method. After occurrence of no-ref l ow phenomenon, intracoronary injecting tirofiban was in both group, the observation group were treated with fasudil and control group were given verapamil. The coronary angiography infarct-related artery no ref l ow recovery time, TIMI flow the corrected TIMI frame count(cTFC), the incidence of angina pectoris and major adverse cardiac events(MACE)30 days after procedure and left ventricular ejection fraction (LVEF)were compared in two groups. Results The observation group of no ref l ow recovery time, TIMI flow grade, TMPG classification, ST segment of ECG down, left ventricular ejection fraction was higher than that of control group (P＜0.05), the observation group during hospitalization incidence of MACE was lower than that of the control group (P＜0.05). Conclusions Fasudil and Tirofiban used with no ref l ow after AMI emergency PCI Can increase the STEMI patients with PCI occurred in no flow and myocardial tissue perfusion of coronary artery ref l ow phenomenon. Reduce postoperative angina and the occurrence rate of MACE, and did not increase in the incidence of adverse events in peri operation period.

Acute myocardial infarction; Percutaneous coronary intervention; Fasudil; No ref l ow phenomenon

R542.2+2

B

1671-8194（2017）07-0013-03