朱 曼，郭茂文,2，郭代紅，吳 旭,3，馬 亮，趙鵬芝，趙 靚（.解放軍總醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)中心，北京 00853；

2.首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院，北京 100020；3.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 401331）

三唑類抗真菌藥物的藥源性肝損傷主動監(jiān)測研究

朱 曼1，郭茂文1,2，郭代紅1，吳 旭1,3，馬 亮1，趙鵬芝1，趙 靚1（1.解放軍總醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)中心，北京 100853；

2.首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院，北京 100020；3.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 401331）

目的：研究應(yīng)用計算機輔助系統(tǒng)主動監(jiān)測住院患者3種三唑類抗真菌藥物致藥源性肝損傷的可行性和關(guān)鍵要素。方法：利用住院患者藥品不良事件主動監(jiān)測與評估警示系統(tǒng)，通過團隊論證的方式優(yōu)化住院患者三唑類抗真菌藥物致藥源性肝損傷主動監(jiān)測的事件配置器?；仡櫺哉{(diào)取2015年1月1日– 2015年11月30日我院經(jīng)靜脈途徑應(yīng)用氟康唑氯化鈉注射液、注射用伏立康唑、伊曲康唑注射液的住院患者，對系統(tǒng)提示的陽性預(yù)警病例進行人工再評價。結(jié)果：計劃3參數(shù)為最優(yōu)的事件配置器參數(shù)，分別篩查氟康唑組、注射用伏立康唑組和伊曲康唑組病例840例、211例和81例。其中氟康唑組系統(tǒng)陽性預(yù)警病例377例，人工再評價實際陽性病例為42例，人工陽性預(yù)警率為5.00%；注射用伏立康唑組系統(tǒng)陽性預(yù)警病例94例，人工再評價實際陽性病例為15例，人工陽性預(yù)警率為7.11%；伊曲康唑注射液組系統(tǒng)陽性預(yù)警病例28例，人工再評價實際陽性病例為4例，人工陽性預(yù)警率為4.94%。結(jié)論：本研究中設(shè)置的肝損傷事件配置器結(jié)合了多種標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)，可操作性好，彈性空間大，陽性病例丟失率低。采用該系統(tǒng)進行主動監(jiān)測研究時，事件配置器的參數(shù)設(shè)置為關(guān)鍵要素，應(yīng)基于不同目標(biāo)藥物和藥品不良事件特點進行個體化設(shè)置。

三唑類抗真菌藥物；藥源性肝損傷；主動監(jiān)測；氟康唑；伏立康唑；伊曲康唑

藥源性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是一類較為嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR），發(fā)生率僅次于皮膚黏膜損害和藥物熱，約占ADR的10% ～ 15%[1]，占急性肝損傷的50%以上[2]，據(jù)世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示，以每年5%的速度上漲[3]。據(jù)報道，有1000種以上的藥物可能引起肝損傷[4]，其中抗感染藥物為引起DILI的常見藥物類別之一。三唑類抗真菌藥物[5-6]是臨床上應(yīng)用廣泛的抗真菌藥物，因該類藥物可與體內(nèi)的P-450蛋白血紅素輔基Fe原子配位結(jié)合，普遍具有一定的肝、腎毒性[7]。住院患者藥品不良事件（ADE）主動監(jiān)測與評估警示系統(tǒng)是我院依托軍衛(wèi)1號醫(yī)院信息系統(tǒng)，采用觸發(fā)器技術(shù)原理設(shè)計開發(fā)，對接軍隊ADR監(jiān)測管理系統(tǒng)，完成了藥物相關(guān)性血小板減少、貧血、肝損傷、腎損傷4個事件的自動識別規(guī)則設(shè)計，建立了集自動監(jiān)測、用藥審查、輔助評估、特征分析、風(fēng)險警示、高危篩選為一體的監(jiān)測構(gòu)架[8]。本研究開展住院患者因三唑類抗真菌藥物致藥源性肝損傷的主動監(jiān)測研究，旨為藥品安全風(fēng)險防范重點監(jiān)測工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 三唑類抗真菌藥致藥源性肝損傷的事件配置器參數(shù)

事件配置器設(shè)定包括4個模塊：①病例排除模塊，子條件包括排除病區(qū)、排除診斷、排除合并用藥、排除基值異常、排除臨時醫(yī)囑、排除指標(biāo)缺失、檢驗指標(biāo)取值時間范圍等；②肝功能異常觸發(fā)器模塊，參列指標(biāo)有：ALT、AST、TB、DB高于2倍正常值上限或連續(xù)2次高于正常值上限或較基值增幅等；ALP高于2倍正常值上限或連續(xù)2次高于正常值上限且ALT、AST、TB、DB一項高于正常值上限；③肝功能嚴(yán)重程度分級標(biāo)準(zhǔn)模塊，含美國國立、中國抗癌協(xié)會、國家ADR中心、DELIN2012等官方標(biāo)準(zhǔn)及自定義嚴(yán)重程度標(biāo)準(zhǔn)可供研究者選擇；④輔助提示模塊，含其他懷疑藥品、解救藥品目錄。研究者可根據(jù)不同的研究目的和需求，靈活組合設(shè)定主動監(jiān)測事件配置器各項參數(shù)，詳見圖1。

圖1 藥源性肝損傷主動監(jiān)測的事件配置器Fig 1 The event configurator of drug-induced liver injury

1.2 病例入選標(biāo)準(zhǔn)

回顧性調(diào)取解放軍總醫(yī)院2015年1月1日– 2015年11月30日期間經(jīng)靜脈途徑應(yīng)用氟康唑氯化鈉注射液、注射用伏立康唑、伊曲康唑注射液的住院患者。年齡不限；臨床資料及用藥醫(yī)囑完整、準(zhǔn)確、可靠。

1.3 病例排除及肝功能異常觸發(fā)器參數(shù)

基于國內(nèi)外文獻對于藥源性肝損傷的定義、臨床特點、診斷標(biāo)準(zhǔn)、因果關(guān)系評價[9-14]、臨床實踐指南[15]、三唑類藥物說明書等資料，由臨床藥師與藥品不良反應(yīng)監(jiān)測專職人員共同設(shè)定本次研究的藥源性肝損傷主動監(jiān)測的事件配置器參數(shù)。研究中對事件配置器參數(shù)設(shè)置先后做了3次調(diào)整優(yōu)化，分別命名為計劃1、2、3，（○表示“無”；●表示“有”），詳見表1。

表1 病例排除及肝功能異常觸發(fā)器參數(shù)Tab 1 The exclusion criteria of cases and trigger parameters of liver dysfunction

2 結(jié)果

2.1 事件配置器參數(shù)的優(yōu)化設(shè)置

對回顧性抽取的研究對象，依托住院患者藥品不良事件主動監(jiān)測與評估警示系統(tǒng)分別用事件配置器計劃1、2、3進行主動監(jiān)測，其中患者的年齡和性別分布詳見表2。不同事件配置器主動監(jiān)測的排除病例情況、實際篩查病例以及系統(tǒng)陽性預(yù)警結(jié)果詳見表3。

2.2 人工再評價結(jié)果

臨床藥師和專職藥品不良反應(yīng)監(jiān)測人員依托住院患者藥品不良事件主動監(jiān)測與評估警示系統(tǒng)自動提取的用藥醫(yī)囑、合并用藥、檢驗指標(biāo)變化情況結(jié)合臨床藥學(xué)工作站綜合評價患者的個體化情況，對事件配置器計劃3的系統(tǒng)陽性預(yù)警涉及的可疑ADE進行人工關(guān)聯(lián)性評價，結(jié)果詳見表4，其中氟康唑、伏立康唑和伊曲康唑組的人工陽性預(yù)警率分別為5.00%、7.11%和4.94%。

表2 患者年齡和性別分布Tab 2 The patients' age and gender distribution

表3 住院患者三唑類抗真菌藥物致肝損傷主動監(jiān)測結(jié)果Tab 3 The active surveillance of inpatients' drug-induced liver injury of triazoles

表4 計劃3系統(tǒng)陽性預(yù)警病例的人工關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果Tab 4 The manual relevance re-evaluation of system warning cases of the third plan

3 討論

3.1 事件配置器參數(shù)優(yōu)化為主動監(jiān)測研究的關(guān)鍵要素

從表3可見：計劃1中氟康唑組、伏立康唑組和伊曲康唑組的實際篩查率僅為28.53%、29.38%和35.35%，提示排除病例過多，導(dǎo)致實際篩查病例過少。通過對計劃1病例排除標(biāo)準(zhǔn)4個子條件的細(xì)化分析，考慮到“基礎(chǔ)疾病、基值異?！钡纫蛩胤治銎饋韽?fù)雜多變，有的異常表現(xiàn)也是對個體化評價有參考意義的，需要依靠臨床藥師和ADR監(jiān)測人員結(jié)合具體病例進行人工評價，并且在臨床實際中，存在以“臨時醫(yī)囑”的形式長期用藥的情況，只有“指標(biāo)缺失”會導(dǎo)致無法對照評價患者用藥前后藥源性肝損傷情況，最終計劃2和計劃3均調(diào)整為只保留排除指標(biāo)缺失的子條件，以規(guī)避后續(xù)關(guān)聯(lián)性評價中因患者指標(biāo)不完全，而對ADE關(guān)聯(lián)性判定結(jié)果的干擾，調(diào)整后計劃2和3的實際篩查率在80%以上。

此外，計劃2中三組藥物的系統(tǒng)陽性預(yù)警率分別為71.31%、70.14%和69.14%，提示系統(tǒng)陽性預(yù)警比例偏高，可能造成需進行后續(xù)人工再評價的病例過多，預(yù)警特異性不足。經(jīng)對計劃2的事件配置器參數(shù)分析發(fā)現(xiàn)：“較基值增加≥0.5 ULN”和“較基值增幅≥50%”兩個觸發(fā)條件使預(yù)警特異性不足，以伊曲康唑組中人工評價結(jié)果為“可能無關(guān)”的原因為例，“較基值增加≥0.5 ULN”和“較基值增幅≥50%”兩個條件觸發(fā)報警器的病例數(shù)為19例，占“可能無關(guān)”病例數(shù)的37.25%，因此計劃3的事件配置器參數(shù)在計劃2的基礎(chǔ)上，刪除了“較基值增加≥0.5 ULN”和“較基值增幅≥50%”兩個觸發(fā)報警器的條件。最終計劃3的氟康唑、伏立康唑和伊曲康唑組的系統(tǒng)陽性預(yù)警率分別為44.88%、44.55%和34.56%。

研究結(jié)果提示在肝損傷事件配置器參數(shù)的優(yōu)化設(shè)置中，過于嚴(yán)苛的排除條件可能導(dǎo)致部分陽性預(yù)警病例漏報，但排除條件的放寬，又必然使陽性預(yù)警率降低，需要研究人員結(jié)合臨床對肝功能相關(guān)指標(biāo)的監(jiān)測頻率和數(shù)量不能完全達(dá)到評價標(biāo)準(zhǔn)理想需求的實際情況，在運用中針對不同目標(biāo)藥物和ADE，設(shè)置個體化的事件配置器參數(shù)。

3.2 系統(tǒng)陽性預(yù)警病例的人工再評價結(jié)果分析

本研究中三組藥物的人工陽性預(yù)警率分別為5.00%、7.11%和4.94%，而氟康唑注射液、注射用伏立康唑和伊曲康唑注射液藥品說明書中提及的肝損傷相關(guān)數(shù)據(jù)分別為常見（≥1/100 ～ ＜1/10）、2.7%和2% ～ 6%，兩者差異的可能原因分析為藥品說明書中ADR數(shù)據(jù)主要源于上市前Ⅰ～Ⅲ期藥物臨床試驗，而上市前藥物臨床試驗是對較小范圍、特殊群體的病人進行藥品評價，病人是經(jīng)過嚴(yán)格篩選和控制的。而上市后臨床試驗需要達(dá)到上市前試驗例數(shù)的5 – 8倍，通常在3000例以上，并且是用于更多不同類型的病人，包括兒童、老年及合并多系統(tǒng)疾病的人群。本研究中納入的這些臨床住院患者病情及實際聯(lián)合用藥情況極其復(fù)雜，分析為本研究人工陽性預(yù)警率高于藥品說明書所給數(shù)據(jù)的可能原因。

此外，本研究中受臨床藥物實際使用情況、醫(yī)院信息管理系統(tǒng)數(shù)據(jù)調(diào)取時限等條件限制，不同藥物的入組例數(shù)差異較大，有的組別樣本量不足，也給研究結(jié)果帶來一定局限性，我們將在后期的工作中加以完善。

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The active surveillance of triazole antifungal agents-induced liver injury

ZHU Man1, GUO Mao-wen1,2, GUO Dai-hong1, WU Xu1,3, MA Liang1, ZHAO Peng-zhi1, ZHAO Liang1(1. Department of Clinical Pharmacy, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Capital Institute of Pediatrics, Beijing 100020, China; 3. College of Pharmacy, Chongqing Medical University, Chongqing 401331, China)

Objective: To study the feasibility and key elements of active surveillance of inpatient's drug-induced liver injury on three kinds of triazole antifungal agents based on computer-aided system. Methods: Based on inpatient's active monitor and assessment system of adverse drug events and team work, the event configurator of drug-induced liver injury on triazole antifungal agents was optimized. Retrospective method was used for evaluating the inpatients in PLA general hospital from January 1, 2015 to November 30, 2015 who intravenously used the fl uconazole and sodium chloride injection, voriconazole for injection and itraconazole injection. The positive warning cases were re-evaluated manually. Results: The event monitor con fi gurator parameters of plan three were the most reasonable. The screening cases about fl uconazole, voriconazole and itraconazole were 840, 211 and 81 cases, respectively. A total of 377 warning cases of f l uconazole were screened by the system, and after the manual re-evaluation, the actual positive cases and warning rate were 42 cases and 5.00%. 94 warning cases about voriconazole were screened by the system, while the actual positive cases and warning rate were 15 cases and 7.11%. 28 warning cases about itraconazole were screened by the system, and the actual positive cases and warning rate were 4 cases and 4.94%. Conclusion: In this study, we considered diverse criteria to set the parameters of hypohepatia event configurator, which was proved excellent maneuverability and elasticity. The loss rate of positive cases was low. Setting parameters of adverse drug events configurator was the key point and should be based on different target drugs as well as the characteristics of different adverse drug events.

Triazole antifungal agents; Drug-induced liver injury; Active surveillance; Fluconazole; Voriconazole; Itraconazole

R969.3

A

1672 – 8157(2017)01 – 0045 – 04

2014全軍后勤科研重點項目（BWS14R039）

郭代紅，女，主任藥師，碩士生導(dǎo)師，主要從事藥事管理及臨床藥學(xué)工作。E-mail：guodh301@163.com

朱曼，女，副主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：zhucindy301@189.cn