李強 董偉杰 范俊 秦世炳 高孟秋

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·論著·

38例骨關節(jié)結核患者病灶標本分枝桿菌培養(yǎng)及藥物敏感性試驗結果分析

李強 董偉杰 范俊 秦世炳 高孟秋

目的 對骨關節(jié)結核病灶膿液與肉芽組織分枝桿菌的培養(yǎng)陽性率及藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結果進行分析。 方法 選擇2008年10月至2009年10月在首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院骨科住院并進行手術治療的骨關節(jié)結核患者38例，術中同時采集病灶部位膿液及肉芽組織，采用改良羅氏培養(yǎng)基進行分枝桿菌培養(yǎng)，對培養(yǎng)陽性菌株進行12種抗結核藥物(異煙肼、利福平、利福噴丁、乙胺丁醇、鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、氧氟沙星、左氧氟沙星、對氨基水楊酸、丙硫異煙胺)的藥敏試驗，并分析培養(yǎng)陽性率與患者病程、療程的關系。 結果 38例患者肉芽組織培養(yǎng)陽性率為36.8%(14/38)，高于膿液培養(yǎng)(21.1%，8/38)，差異有統(tǒng)計學意義(Fisher確切概率法，P<0.001)；對14例患者肉芽組織培養(yǎng)陽性的菌株進行12種抗結核藥物的藥敏試驗顯示：全敏感4例，占28.6%(4/14)；單耐藥3例，占21.4%(3/14)；多耐藥5例，占35.7%(5/14)；耐多藥1例，占7.1%(1/14)；廣泛耐藥1例，占7.1%(1/14)。病程<12個月與病程>12個月的患者，膿液分枝桿菌培養(yǎng)陽性率分別為26.9%(7/26)、8.3%(1/12)，差異無統(tǒng)計學意義(Fisher確切概率法，P=0.393)；肉芽組織分枝桿菌培養(yǎng)陽性率分別為46.2%(12/26)、16.7%(2/12)，差異無統(tǒng)計學意義(Fisher確切概率法，P=0.147)。術前化療療程<2個月的患者膿液分枝桿菌培養(yǎng)陽性率(38.9%，7/18)高于療程>2個月的患者(5.0%，1/20)，差異有統(tǒng)計學意義(Fisher確切概率法，P=0.016)；術前化療療程<2個月的患者肉芽組織分枝桿菌培養(yǎng)陽性率(61.1%，11/18)高于療程>2個月的患者(15.0%，3/20)，差異有統(tǒng)計學意義(Fisher確切概率法，P=0.006)。 結論 骨關節(jié)結核患者病灶標本分枝桿菌耐藥率較高，術中應盡量采集肉芽組織進行分枝桿菌羅氏培養(yǎng)，以提高培養(yǎng)陽性率；術前化療時間<2個月能提高分枝桿菌培養(yǎng)陽性率。

結核，骨關節(jié)； 分枝桿菌，結核； 培養(yǎng)基； 細菌學技術； 結果與過程評價(衛(wèi)生保健)

骨關節(jié)結核是由結核分枝桿菌引起的感染性疾病，約占結核病患者的1%～3%[1]。多年來，骨關節(jié)結核主要依靠影像學診斷，依據(jù)術后病理確診，作為結核病常用診斷手段的細菌學檢查，在骨關節(jié)結核的診斷中卻未得到臨床醫(yī)師重視。手術及抗結核藥物應用是治療骨關節(jié)結核的重要手段，且術后需繼續(xù)進行抗結核藥物治療；在臨床上，術后常繼續(xù)沿用術前的治療方案，但是對于抗結核藥物治療方案是否合理，值得臨床醫(yī)師進行探討研究。本研究通過對38例骨關節(jié)結核患者的膿液及肉芽組織標本同時采用改良羅氏(L?wenstein-Jensen，L-J)培養(yǎng)基進行分枝桿菌培養(yǎng)，對培養(yǎng)陽性(培陽)菌株進行藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)、菌種鑒定，為術后抗結核藥物治療方案的選擇提供依據(jù)；并分析分枝桿菌培養(yǎng)結果與患者的病程、術前化療療程的關系，以期為術后抗結核藥物治療時間的確定提供依據(jù)。

材料和方法

一、材料

1. 患者選擇：選擇2008年10月至2009年10月于首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院骨科住院經(jīng)影像學及術后病理檢查確診的骨關節(jié)結核患者38例。其中，腰椎結核19例，胸椎結核10例，膝關節(jié)結核4例，肘關節(jié)結核3例，踝關節(jié)結核2例。納入標準：影像學及術后病理證實為骨關節(jié)結核。排除標準：不符合納入標準；妊娠、糖尿病、自身免疫性疾病、使用免疫抑制劑、HIV感染者。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院倫理委員會批準。

2. 一般資料：男20例，女18例，中位年齡46(16～75)歲；病程<12個月者26例，>12個月者12例，病程中位數(shù)6個月(2～42個月)；患者術前均采用包含異煙肼(isoniazid，H)、利福平(rifampicin，R)的抗結核方案進行了治療。其中，初治為正在采用標準化療方案用藥而未滿療程者[2]，共33例；復治為初治失敗患者[2]，共5例。術前化療療程<2個月者18例，>2個月者20例，療程中位數(shù)2個月(1～24個月)。

3. 抗結核藥物：12種抗結核藥物在改良L-J培養(yǎng)基內分為低、高兩種濃度：H(美國Sigma公司)為1 μg/ml、10 μg/ml；R(美國Sigma公司)為50 μg/ml、250 μg/ml；利福噴丁(rifapentine，Rft，北京化學試劑廠)為5 μg/ml、50 μg/ml；乙胺丁醇(ethambutol，E，美國Sigma公司)為5 μg/ml、50 μg/ml；鏈霉素(streptomycin, Sm，中國Sigma公司)為10 μg/ml、100 μg/ml；卡那霉素(kanamycin，Km，美國Sigma公司)為10 μg/ml、100 μg/ml；阿米卡星(amikacin，Am，美國Sigma公司)為10 μg/ml、100 μg/ml；卷曲霉素(capreomycin，Cm，美國Sigma公司)為10 μg/ml、100 μg/ml；氧氟沙星(ofloxacin，Ofx，美國Sigma公司)為5 μg/ml、50 μg/ml；左氧氟沙星(levofloxacin，Lfx，美國Fluka公司)為2 μg/ml、20 μg/ml；對氨基水楊酸(p-aminosalicylate，PAS，美國Sigma公司)為1 μg/ml、10 μg/ml；丙硫異煙胺(protionamide，Pto，中國Sigma公司)為25 μg/ml、100 μg/ml。藥物均為純品。

4. 培養(yǎng)基：采用改良L-J培養(yǎng)基，培養(yǎng)基配置參照《結核病診斷實驗室檢驗規(guī)程》[3]。

二、方法

術中暴露結核病灶后，用無菌注射器抽取膿液2～3 ml，同時獲取肉芽組織1 cm×1 cm×1 cm多塊，立即置于無菌平皿并密封，避免紫外光及陽光照射，置于預先裝有冰塊的標本箱，保存于4 ℃冰箱，8 h 內進行處理。參照《結核病診斷實驗室檢驗規(guī)程》[3]，膿液標本采用N-乙酰-L-半胱氨酸-氫氧化鈉法進行處理，進行抗酸桿菌涂片(采用萋-尼染色法)、離心后接種于改良L-J培養(yǎng)基。肉芽組織在加入適量磷酸鹽緩沖液后，采用JJ-2B組織搗碎勻漿機(金壇市順華儀器有限公司)制成標本混懸液，混懸液以3000×g離心30 min，棄上清液，沉淀中加入1倍量4%的氫氧化鈉溶液，渦旋振蕩2～3 min，室溫放置30 min，放置期間，間歇振搖，使標本充分液化。然后再次離心，棄上清液，取沉淀物進行改良L-J培養(yǎng)。接種后的培養(yǎng)基置于37 ℃溫箱培養(yǎng)，于接種后第3天、第7天分別觀察結果一次，此后每周觀察結果一次，至8周為止。培陽菌株采用絕對濃度法進行上述12種抗結核藥物的藥敏試驗，同時采用對硝基苯甲酸(PNB)和噻吩-2-羧酸肼(TCH)進行菌種鑒定。結果判讀：PNB與TCH同時陰性，為牛分枝桿菌；PNB陰性，TCH陽性，為結核分枝桿菌；PNB與TCH同時陽性，為非結核分枝桿菌。并比較膿液與肉芽組織的細菌學結果，分析培養(yǎng)結果與患者病程、療程的關系。

三、質控菌株

H37Rv作為質控菌株，由北京市結核病胸部腫瘤研究所藥物研究室提供。

四、統(tǒng)計學分析

采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料采用百分率表示；對膿液與肉芽組織培陽率的比較，以及膿液、肉芽組織分枝桿菌培養(yǎng)結果與病程、療程的關系均采用Fisher確切概率法進行統(tǒng)計學分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、膿液與肉芽組織分枝桿菌培養(yǎng)結果的比較

膿液的細菌學結果：涂片陽性(涂陽)培陽、涂片陰性(涂陰)培陽、涂陽培養(yǎng)陰性(培陰)各4例，均占10.5%(4/38)，涂陰培陰26例，占68.4%(26/38)。肉芽組織改良L-J培養(yǎng)結果：14例培陽，占36.8%(14/38)，24例培陰，占63.2%(24/38)。膿液與肉芽組織培養(yǎng)情況比較，膿液培陽者，肉芽組織均培陽，肉芽組織培陽率為36.8%(14/38)，高于膿液培陽率[21.1%(8/38)]，采用Fisher確切概率法進行檢驗，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。具體見表1。

表1 38例患者肉芽組織與膿液分枝桿菌培養(yǎng)情況

14例肉芽組織培陽菌株進行12種抗結核藥物的藥敏試驗：全敏感4例，占28.6%(4/14)；單耐藥3例，占21.4%(3/14)，其中，耐H 1例，耐R 1例，耐Sm 1例；多耐藥5例，占35.7%(5/14)，其中，同時耐H、E 1例，同時耐H、E、Sm 1例，同時耐E、Sm、Km、PAS 1例，同時耐R、Ofx、Lfx、Km 1例，同時耐H、E、Ofx、Lfx 1例。耐多藥結核病(MDR-TB)1例，占7.1%(1/14)，同時對H、R、E、Sm、Km耐藥。廣泛耐藥結核病(XDR-TB)1例，占7.1%(1/14)，同時對H、R、E、Sm、Km、Ofx、Lfx耐藥。全敏感、單耐藥及2例多耐藥患者(耐H、E及耐H、E、Sm)均為初治患者；而3例多耐藥患者(耐E、Sm、Km、PAS，耐R、Ofx、Lfx、Km，耐H、E、Ofx、Lfx)、MDR-TB患者及XDR-TB患者均為復治患者。對14例培陽標本進行分枝桿菌菌種鑒定，均為結核分枝桿菌。

二、膿液分枝桿菌培養(yǎng)與病程的關系

病程<12個月與病程>12個月的患者，膿液分枝桿菌培陽率分別為26.9%(7/26)、8.3%(1/12)，采用Fisher確切概率法進行比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.393)。具體見表2。

表2 38例患者病程與膿液分枝桿菌培養(yǎng)的關系

三、膿液分枝桿菌培養(yǎng)與術前化療療程的關系

術前化療療程<2個月的患者膿液分枝桿菌培陽率為38.9%(7/18)，高于療程>2個月的患者[5.0%(1/20)]，采用Fisher確切概率法進行比較，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.016)。具體見表3。

表3 38例患者療程與膿液分枝桿菌培養(yǎng)的關系

四、肉芽組織分枝桿菌培養(yǎng)與病程的關系

病程<12個月與病程>12個月的患者，肉芽組織分枝桿菌培陽率分別為46.2%(12/26)、16.7%(2/12)，采用Fisher確切概率法進行比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.147)。具體見表4。

表4 38例患者病程與肉芽組織分枝桿菌培養(yǎng)的關系

五、肉芽組織分枝桿菌培養(yǎng)與術前化療療程的關系

術前化療療程<2個月的患者肉芽組織分枝桿菌培陽率為61.1%(11/18)，高于療程>2個月的患者[15.0%(3/20)]，采用Fisher確切概率法進行比較，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.006)。具體見表5。

表5 38例患者療程與肉芽組織分枝桿菌培養(yǎng)的關系

討 論

骨關節(jié)結核的診斷手段主要包括影像學、病理學及微生物學檢查。目前，獲得骨關節(jié)結核標本最常用的方法是病灶部位穿刺采集膿液，但長期以來膿液結核分枝桿菌培陽率低[4]。骨與關節(jié)結核最好發(fā)的部位是脊柱，但由于脊柱結核解剖位置深，周圍毗鄰重要臟器，須行CT引導下穿刺活檢，但穿刺技術難度大，限制了脊柱結核的早期發(fā)現(xiàn)，而且往往獲得的組織量微小[5]；所以，術中采集其他標本進行結核分枝桿菌培養(yǎng)有一定必要性。早期診斷和及時治療骨關節(jié)結核非常重要，以防止永久性神經(jīng)系統(tǒng)損傷，并盡量減少脊柱畸形[6-8]?？菇Y核藥物治療、手術清除病灶是治療骨關節(jié)結核的基本方法。骨關節(jié)結核術后需繼續(xù)進行抗結核藥物治療，長期以來，術后抗結核藥物的選擇及治療時間的長短一般由臨床醫(yī)師根據(jù)經(jīng)驗決定，但如果能對結核分枝桿菌培陽菌株進行藥敏試驗，根據(jù)藥敏試驗結果選擇抗結核藥物將可以提高療效，縮短治療時間，避免耐藥性的產(chǎn)生；將結核分枝桿菌培養(yǎng)結果結合患者病程、療程進行綜合分析，可以為術后抗結核藥物治療時間的確定提供一定依據(jù)。故筆者對此進行了初步研究。

本研究手術中同時采集了患者的膿液及肉芽組織標本。對膿液進行分枝桿菌涂片及培養(yǎng)，涂陽8例(21.1%)，培陽8例(21.1%)，而肉芽組織分枝桿菌培陽14例(36.8%)，采用Fisher確切概率法進行統(tǒng)計學分析，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，認為骨關節(jié)結核肉芽組織比膿液標本中分枝桿菌培陽率高。董偉杰等[9]進行的研究顯示，膿液分枝桿菌L-J培陽率為20.0%，肉芽組織培陽率為20.8%，本研究中膿液培陽率與之相似，肉芽組織培陽率更高，考慮可能與本研究中對肉芽組織勻漿后進行離心富集細菌而提高了培陽率，以及本研究樣本量相對較少有關。

雖然手術治療在骨關節(jié)結核治療中發(fā)揮著舉足輕重的作用，但抗結核藥物治療始終是骨關節(jié)結核最基本的治療手段和中心環(huán)節(jié)[10]。術前需進行藥物治療以穩(wěn)定病灶，防止術中結核分枝桿菌播散。而手術的作用主要在于病灶清除、椎管減壓及脊柱穩(wěn)定性重建[11]。術后仍需繼續(xù)進行藥物治療，以消滅體內殘余的結核分枝桿菌。臨床上術后藥物治療常沿用術前的方案。本研究患者中培陽菌株藥敏試驗顯示全敏感4例，占28.6%(4/14)，單耐藥3例，占21.4%(3/14)，多耐藥5例，占35.7%(5/14)，MDR-TB及XDR-TB各1例，各占7.1%(1/14)。說明骨關節(jié)結核病灶中結核分枝桿菌對抗結核藥物耐藥的比例仍不低。雖然在聯(lián)合抗結核治療的基礎上，盡快手術治療，徹底清除病灶，是治療耐藥骨關節(jié)結核最有效的方法[12]，但耐藥骨關節(jié)結核尚無統(tǒng)一固定的化療方案。故在臨床工作中，提高結核分枝桿菌培陽率，早期獲得患者耐藥及藥敏試驗結果，給予合理的抗結核藥物并聯(lián)合手術治療是治愈骨關節(jié)結核的關鍵[13]。骨關節(jié)結核的病原菌以結核分枝桿菌為主，極少數(shù)為牛分枝桿菌[14]。本研究14例培陽標本進行分枝桿菌菌種鑒定，均為結核分枝桿菌。

絕大多數(shù)骨關節(jié)結核為繼發(fā)性結核病，原發(fā)病灶部位一般在肺部或消化道[5]。在原發(fā)病灶處于活動期時，結核分枝桿菌經(jīng)血液循環(huán)到達骨與關節(jié)部位，不一定會立即發(fā)病，而是潛伏其中[5]。當機體因糖尿病、自身免疫性疾病、使用免疫抑制劑等導致免疫力下降時，這些潛伏的結核分枝桿菌則會活躍起來而出現(xiàn)臨床癥狀，在這些時候，患者才可能到醫(yī)院診斷、治療。那么，患者病程長短及術前化療療程長短是否影響結核分枝桿菌的培陽率？從本研究中看，對病程在12個月以內與12個月以上的患者進行比較，膿液分枝桿菌培陽率分別為26.9%、8.3%(P=0.393)；肉芽組織分枝桿菌培陽率分別為46.2%、16.7%(P=0.147)，不同病程的骨關節(jié)結核患者膿液、肉芽組織標本分枝桿菌培陽率差異無統(tǒng)計學意義。術前化療療程在2個月以內與2個月以上比較，膿液分枝桿菌培陽率分別為38.9%、5.0%(P=0.016)；肉芽組織分枝桿菌培陽率分別為61.1%、15.0%(P=0.006)，療程在2個月以內較療程2個月以上的骨關節(jié)結核患者膿液、肉芽組織分枝桿菌培陽率高。葛建忠等[15]研究表明，化療2個月以內較化療2個月以上所采集的膿液標本培陽率高，與本研究結果一致。而關于骨關節(jié)結核標本分枝桿菌培養(yǎng)結果與病程的關系尚未見其他文獻報道。那么，術后抗結核藥物治療到底需要多長時間？骨關節(jié)結核化療方案按療程長短分為標準化療、短程化療及超短程化療等，但關于其療程長短尚沒有統(tǒng)一的界定。Wang等[16]報道了76例脊柱結核，術后應用超短程化療(2H-R-Z-S/2.5H2-R2-Z2)、短程化療(3H-R-Z-S/5H2-R2-Z2)均取得了與標準化療(3H-R-Z-S/9H2-R2-Z2)同樣滿意的效果。目前，短程化療相對統(tǒng)一的共識是不低于6個月[17]。故術后抗結核藥物治療時間不能進行“一刀切”，需實施個體化治療。根據(jù)本研究結果，術前化療2個月以內者，分枝桿菌培陽率高，細菌處于活躍生長狀態(tài)，術后需延長治療時間；術前化療2個月以上者，分枝桿菌部分被殺滅，術后根據(jù)病情可適當縮短化療時間。

本研究由于樣本量少，以及標本僅有膿液、肉芽組織，所獲結果可能存在偏差。有待增加樣本量，以及擴大術中標本種類的采集進行進一步研究，以更好地指導骨關節(jié)結核的藥物治療，提高骨關節(jié)結核治愈率。

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(本文編輯：郭萌)

Analysis of mycobacterial culture and drug sensitivity test in 38 patients with osteoarticular tuberculosis

LIQiang,DONGWei-jie,FANJun,QINShi-bing,GAOMeng-qiu.

DepartmentofTuberculosis,BeijingChestHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing101149,China

Correspondingauthor:GAOMeng-qiu,Email:liqliq2008@126.com

Objective To analyze culture and drug susceptibility testing (DST) of Mycobacterial isolates from pus and granulation tissue in patients with osteoarticular tuberculosis. Methods Thirty-eight cases with osteoarticular tuberculosis admitted in our hospital were enrolled and collected clinical specimens including pus and granulation tissue from focus during Oct. 2008 to Oct. 2009. All specimens were inoculated to L?wenstein-Jensen (L-J) medium and DST covered twelve drugs including isoniazid, rifampicin，rifapentine，ethambutol, streptomycin, kanamycin，amikacin，capreomycin，ofloxacin，levofloxacin，p-aminosalicylate and protionamide was performed further in culture positive specimens. The relationship between the culture positive rate and the course of disease and treatment was analyzed. Results The culture positive rate of granulation tissues (36.8%, 14/38) was higher than that of pus (21.1%, 8/38) with significant difference (P<0.001). DST in 14 granulation tissues specimens with culture positive showed that full sensitivity was in four cases (28.6%), mono-drug resistant tuberculosis in three cases (21.4%), poly-drug resistance in five cases (35.7%), multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) in one case (7.1%) and extensive drug resistance in one cases (7.1%), respectively. The culture positive rate of pus from patients with disease course more than 12 months (26.9%, 7/26) was higher than that of patients with disease course less than 12 months (8.3%, 1/12) without significant difference (P=0.393). The similar result was found in the granulation tissues (46.2% (12/26) vs. 16.7% (2/12),P=0.147). However, there were significant difference about the culture positive rate of pus between patients with treatment course less than 2 months and more than 2 months (38.9% (7/18) vs. 5.0% (1/20),P=0.016). The similar result was found in granulation tissues (61.1% (11/18) vs. 15.0% (3/20),P=0.006). Conclusion The rate of drug resistance is very high in focus of granulation tissues from patients with osteoarticular tuberculosis. Granulation tissues should be collected to culture forMycobacterialduring the operation especially for patients with treatment course less than 2 months.

Tuberculosis, osteoarticular;Mycobacterialtuberculosis; Culture media; Bacteriological techniques; Outcome and process assessment (health care)

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.03.015

北京市醫(yī)院管理局“登峰”計劃專項經(jīng)費資助項目(DFL20151501)

101149 首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院結核科(李強、高孟秋)，骨科 北京骨關節(jié)結核診療中心(董偉杰、范俊、秦世炳)

高孟秋，Email：liqliq2008@126.com

2016-08-17)