王雨瀟，李靖欣，王 楊，朱文博，朱鳳才

埃博拉疫苗臨床試驗(yàn)研究進(jìn)展

王雨瀟，李靖欣，王 楊，朱文博，朱鳳才

埃博拉病毒病以往被人們稱作埃博拉病毒性出血熱，目前尚無針對該病的特異性治療措施與藥物，疫苗成為最有可能預(yù)防控制病毒傳播的手段。目前，多種埃博拉候選疫苗已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)，包括減毒水皰性口炎病毒載體埃博拉疫苗（rVSV-ZEBOV）、復(fù)制缺陷型黑猩猩3型腺病毒載體埃博拉疫苗（cAd3-EBO或ChAd3-EBO-Z）、復(fù)制缺陷型人5型腺病毒載體埃博拉疫苗（Ad5-EBOV）和人3型副流感病毒載體埃博拉疫苗（HPIV3）等。ChAd3-EBO-Z和Ad5-EBOV等在早期的臨床試驗(yàn)中均表現(xiàn)出較好的安全性和免疫原性。rVSV-ZEBOV率先完成了Ⅲ期臨床試驗(yàn)，已證實(shí)其對埃博拉病毒病的預(yù)防具有很高的保護(hù)效力，但是研究數(shù)據(jù)也提示了該疫苗可能存在的安全性問題。本文旨在回顧2014年以來埃博拉疫苗在臨床試驗(yàn)研究方面的重大進(jìn)展，討論尚存的問題和挑戰(zhàn)以及未來的發(fā)展方向。

埃博拉病毒；疫苗；臨床試驗(yàn)；有效性；安全性

1 埃博拉病毒

埃博拉病毒為單股負(fù)鏈、不分節(jié)段、有囊膜的RNA病毒，分為5個基因型別：扎伊爾（EBOV）型、蘇丹（SUDV）型、本迪布焦（BDBV）型、雷斯頓（RESTV）型及塔伊森林（TAFV）型[1]。其中，致病性最強(qiáng)的EBOV型所致的埃博拉病毒病病死率高達(dá)90%[2-4]。因此，埃博拉病毒被WHO評為生物安全等級4級病毒。2014年西非埃博拉疫情暴發(fā)后，日漸增多的病例數(shù)及不斷擴(kuò)大的傳播范圍使其成為了全球關(guān)注的熱點(diǎn)，埃博拉疫苗研究也因此被迅速推向臨床，得到飛速的發(fā)展，受到全世界的關(guān)注。

2 埃博拉疫苗

目前已有十幾種埃博拉疫苗處于研發(fā)階段[5]。早先采用了滅活病毒的方法制備埃博拉疫苗，但隨后因?yàn)樵撘呙缑庖咴暂^差而放棄。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，埃博拉病毒的保護(hù)性抗原主要是其GP蛋白，因此近期的埃博拉疫苗主要研發(fā)重組GP蛋白的病毒載體疫苗。埃博拉疫苗依據(jù)抗原遞送方式主要可分為非復(fù)制型載體埃博拉疫苗、復(fù)制型載體埃博拉疫苗和其他非病毒載體型埃博拉疫苗，目前已進(jìn)入臨床階段的疫苗見表1。2014年埃博拉疫情暴發(fā)以來，為了應(yīng)對全球恐慌及對有效防控手段的急切需求，由于在前期動物實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出免疫原性和攻毒試驗(yàn)中的高保護(hù)效力的病毒載體型埃博拉疫苗被迅速推上臨床研究的進(jìn)程[6-10]。

3 非復(fù)制型載體埃博拉疫苗

目前已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的非復(fù)制型載體埃博拉疫苗包括cAd3-EBO、ChAd3-EBO-Z、Ad26-EBOV、Ad5-EBOV、MVA-BN Filo和MVA-EBOV-Z，其中以Ad5-EBOV和ChAd3-EBO-Z研究進(jìn)展最快。

Ad5-EBOV是由中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所和天津康希諾生物技術(shù)有限公司共同研發(fā)，載體為可表達(dá)2014西非埃博拉流行株GP的復(fù)制缺陷型人5型腺病毒[11]。2014年，Ad5-EBOV在中國進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)[12]。120例健康成人按1∶1∶1隨機(jī)接種1針次包含4.0×1010病毒顆粒數(shù)（viral particles, vp）的低劑量Ad5-EBOV、高劑量Ad5-EBOV（1.6×1011vp）或安慰劑，并在首針接種后6個月時開展了同種疫苗的1針次加強(qiáng)免疫，并在加強(qiáng)后延續(xù)觀察12個月[13]。2015年，朱鳳才團(tuán)隊(duì)[14]在西非塞拉利昂完成了500例健康成人隨機(jī)雙盲的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，按2∶1∶1接種1.6×1011vp Ad5-EBOV、8.0×1010vp Ad5-EBOV或安慰劑，進(jìn)一步評估該疫苗在埃博拉流行地區(qū)人群接種后的免疫原性和安全性，并為III期臨床試驗(yàn)探尋最佳疫苗免疫劑量。

表1 代表性埃博拉疫苗臨床試驗(yàn)列表Table 1 List of typical Ebola vaccines in clinical trials

以上研究結(jié)果表明，Ad5-EBOV在健康成人安全性和耐受性良好，雖然不良反應(yīng)發(fā)生率尤其是局部不良反應(yīng)發(fā)生率隨疫苗劑量增加而增高，但這些不良反應(yīng)以輕度疼痛為主，未見與疫苗接種相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。此外，Ad5-EBOV可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生針對埃博拉GP的特異性免疫反應(yīng)，免疫接種后28 d抗體水平顯著升高，特異性T細(xì)胞應(yīng)答在免疫接種后第14 天達(dá)到高峰。1.6×1011vp的Ad5-EBOV免疫原性優(yōu)于4.0×1010vp，特別是在免疫前存在針對Ad5載體預(yù)存抗體的人群中，預(yù)示著高劑量試驗(yàn)疫苗可以更好的克服Ad5預(yù)存抗體的影響。但在隨后的6個月隨訪期中，抗體下降迅速。第6個月時進(jìn)行同種載體的1針加強(qiáng)免疫可以顯著提高特異性抗體水平，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于1針初免后的抗體應(yīng)答水平，且至少可維持12個月，但對細(xì)胞免疫的加強(qiáng)作用相對有限。此外，有研究認(rèn)為Ad5可以廣泛激活特異性CD4+T細(xì)胞，而活化CD4+T細(xì)胞可增加機(jī)體HIV感染的可能性[15]。由于塞拉利昂地區(qū)人群缺乏預(yù)防HIV感染的安全意識，在II期臨床試驗(yàn)的6個月隨訪中分別觀察到5例Ad5-EBOV受試者和1例安慰劑受試者感染HIV（年感染率為4.0%和1.6%），組間HIV感染率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但接種Ad5-EBOV對人群感染HIV的風(fēng)險(xiǎn)問題仍須關(guān)注。

以黑猩猩3型腺病毒為載體的cAd3-EBO和ChAd3-EBO-Z是由美國國立衛(wèi)生院研發(fā)，旨在用ChAd3載體替代Ad5以解決Ad5載體的諸多缺陷問題。2014年9月，在一項(xiàng)劑量遞增、開放性的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，20例健康成人以1∶1比例入組接種2×1010vp和2×1011vp的cAd3-EBO[16]。另一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)納入60例健康成人，分別接種1.0×1010vp，2.5×1010vp和5.0×1010vp的ChAd3-EBO-Z[17]。試驗(yàn)結(jié)果表明該疫苗安全性良好，可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答，且劑量效應(yīng)關(guān)系明顯，2.0×1011vp的免疫原性最好。此后，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步采用不同載體疫苗組合的初免加強(qiáng)免疫策略：在初免1針次ChAd3-EBO-Z的3～10周基礎(chǔ)上，接種1.5×108PFU或3.0×108PFU的MVA-BN Filo[17]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用“初免ChAd3-EBO-Z后加強(qiáng)免疫M(jìn)VA-BN Filo”這種不同載體疫苗的初免加強(qiáng)免疫組合所產(chǎn)生的體液和T細(xì)胞免疫反應(yīng)均明顯優(yōu)于單針次初免，可顯著延長特異性免疫應(yīng)答的持久性[18]。不同載體疫苗的初免加強(qiáng)免疫周期短，可能更有利于埃博拉病毒病暴發(fā)流行時的疫情控制。

4 復(fù)制型載體埃博拉疫苗

目前已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的復(fù)制型載體埃博拉疫苗包括rVSV-ZEBOV、HPIV3，其中rVSVZEBOV已經(jīng)率先完成了III期臨床試驗(yàn)，證實(shí)其對埃博拉病毒病具有顯著保護(hù)效力。

rVSV-ZEBOV是以減毒水皰性口炎病毒為載體的埃博拉疫苗。在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，99例健康成年人接種1針次劑量3×105～2×107vp的rVSVZEBOV，結(jié)果顯示該疫苗免疫原性較好，接種后可在機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生一過性的水泡性口炎病毒血癥，雖有輕度或中度的不良反應(yīng)，但可耐受。同期，在日內(nèi)瓦開展的另一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中，共招募59例健康成年人接種1針次1×107vp或5×107vp的rVSV-ZEBOV，免疫接種后11例受試者報(bào)告了關(guān)節(jié)痛癥狀，其中9例經(jīng)核磁共振檢查診斷為關(guān)節(jié)炎。大部分關(guān)節(jié)痛癥狀持續(xù)8 d左右，最嚴(yán)重的1例受試者疼痛癥狀持續(xù)了3個月。另外，這11例受試者中有3例在四肢還出現(xiàn)了斑丘疹[19]。由于這些不良反應(yīng)，該試驗(yàn)于2014年12月暫停。研究團(tuán)隊(duì)于1個月后重新啟動該試驗(yàn)，并降低疫苗劑量，另行招募56例受試者隨機(jī)接種低劑量3×105vp或者安慰劑[20]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)降低疫苗劑量可以降低水皰性口炎病毒所致病毒血癥的發(fā)生率，但仍有13例受試者出現(xiàn)了關(guān)節(jié)痛癥狀，另有2例受試者在下肢出現(xiàn)了紫癜癥狀，伴隨淋巴細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和血小板顯著下降。盡管不良反應(yīng)的程度與之前高劑量相比得到了緩解，但是免疫接種后抗體水平也顯著降低，且降低劑量后并未能有效降低疫苗引起的不良反應(yīng)。另外2項(xiàng)在美國開展的rVSV-ZEBOVⅠ期臨床試驗(yàn)中，所觀察到的不良反應(yīng)主要以輕度的疼痛、肌痛、疲勞為主，未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)[21]。雖然rVSV-ZEBOV在日內(nèi)瓦的研究中出現(xiàn)了較高的非預(yù)期不良反應(yīng)發(fā)生率，rVSV-ZEBOV所表現(xiàn)出的較好的免疫原性仍然促使其快速進(jìn)入了Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

2015年，WHO研究團(tuán)隊(duì)在幾內(nèi)亞開展了針對rVSV-ZEBOV的Ⅲ期臨床保護(hù)效力研究[22]。雖然研究開展時埃博拉疫情暴發(fā)已經(jīng)處于尾聲，但該試驗(yàn)采用了曾在20世紀(jì)70年代成功應(yīng)用于控制天花感染的獨(dú)特的“環(huán)圍接種”策略。內(nèi)容包括：根據(jù)每一例新診斷的埃博拉病例，該病例周邊的“密切接觸者”和 “接觸者的接觸者”形成了一個包含2層的“環(huán)”，每個“環(huán)”中大約由80人構(gòu)成。對每一個“環(huán)”隨機(jī)按1∶1立即接種疫苗（即試驗(yàn)組）或延遲21 d接種疫苗（即對照組）。試驗(yàn)結(jié)果顯示，僅在對照組新發(fā)16例病例，而試驗(yàn)組中沒有新發(fā)病例，保護(hù)率達(dá)100%。基于rVSV-ZEBOV所表現(xiàn)的顯著保護(hù)效力和倫理方面的考慮，該研究后期改為對所有“環(huán)”的人群均接種rVSV-ZEBOV，并將接種者的年齡范圍從18歲以上擴(kuò)展到6歲以上。2016年12月，最終的研究數(shù)據(jù)顯示，所有接種rVSV-ZEBOV的受試者在免疫10 d后未有新發(fā)埃博拉病例，而在那些沒有接種疫苗的人當(dāng)中共出現(xiàn)23起新發(fā)病例[23]。除了rVSV-ZEBOV的高保護(hù)效力以外，“環(huán)圍接種”策略也間接的保護(hù)了環(huán)內(nèi)未接種rVSV-ZEBOV人群免受埃博拉病毒侵襲（即“人群免疫屏障”）。研究期間共報(bào)道了2起與疫苗接種有關(guān)的嚴(yán)重不良事件（發(fā)熱和過敏反應(yīng)），另有一起呈現(xiàn)流感樣癥狀的事件被判定可能與疫苗接種相關(guān)，但3起事件中接種者均恢復(fù)且無后遺癥。雖然前期研究觀察對rVSV-ZEBOV的安全性提出了一些疑慮，免疫接種后不良反應(yīng)和安全性問題仍然須要進(jìn)一步驗(yàn)證，但該疫苗的高保護(hù)效力有望第一個上市的候選埃博拉疫苗。此外，現(xiàn)階段多個研究機(jī)構(gòu)針對rVSV-ZEBOV在低齡兒童和免疫功能缺乏或障礙人群的安全性進(jìn)行臨床試驗(yàn)以提供更多有效數(shù)據(jù)。

5 小結(jié)與展望

雖然2014-2016年埃博拉疫情已經(jīng)宣告結(jié)束，但是該疫情對全球帶來的恐慌和影響力仍然揮之不去。目前已有多個候選埃博拉疫苗在早期臨床試驗(yàn)中顯示出較好的免疫原性和安全性，且rVSVZEBOV疫苗在III期保護(hù)效力試驗(yàn)中的巨大成功使得埃博拉暴發(fā)疫情的防控有了新的希望[24]。然而對于埃博拉疫苗還存在許多問題亟待解決，尤其是在特殊人群中使用的安全性，例如免疫缺陷病患者或免疫功能障礙者、孕婦、低齡兒童和老年人中的安全性和有效性。此外，埃博拉疫苗的長期保護(hù)效果也須要進(jìn)行長期觀察，以防保護(hù)性抗體水平隨著時間的推移而持續(xù)下降，導(dǎo)致保護(hù)效力降低。同時，最優(yōu)化的疫苗免疫程序仍有待進(jìn)一步探索，1針次免疫接種雖然便捷，適用于暴發(fā)疫情的快速免疫需求，但是并不一定能產(chǎn)生持久的免疫力，而使用初免加強(qiáng)策略或許可以誘發(fā)更持久的抗體水平。當(dāng)然，加強(qiáng)免疫的劑型與劑量的問題，同時加強(qiáng)針接種時間點(diǎn)的選擇，以及加強(qiáng)免疫的成本效益也有待研究。埃博拉流行區(qū)域大多是在西非經(jīng)濟(jì)衛(wèi)生條件不發(fā)達(dá)地區(qū)。埃博拉疫情對非洲當(dāng)?shù)匦l(wèi)生系統(tǒng)和經(jīng)濟(jì)均造成嚴(yán)重的影響，與此同時疫情也阻礙了當(dāng)?shù)鼗魜y、HIV等其他疾病的檢測、診斷與治療，導(dǎo)致其他疾病的病死率顯著上升。隨著埃博拉疫情的逐步平息，以下亟待解決的難點(diǎn)須要我們重點(diǎn)關(guān)注：①如何建立能夠預(yù)防、發(fā)現(xiàn)和應(yīng)對埃博拉疫情的衛(wèi)生體系；②監(jiān)測埃博拉病毒流行株的變異情況，警惕埃博拉流行株產(chǎn)生針對疫苗的免疫逃逸，對未來可能出現(xiàn)的埃博拉暴發(fā)保持高度警惕并做出應(yīng)對準(zhǔn)備；③研究安全、廣譜、高效的埃博拉疫苗[25-26]。

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（2017-03-16收稿 2017-04-05修回）

（本文編輯 張?jiān)戚x）

Clinical trials progress of Ebola vaccines

WANG Yu-xiao, LI Jing-xin, WANG Yang, ZHU Wen-bo, ZHU Feng-cai*
Department of Epidemiology and Health Statistics, School of Public Health, Southeast University, Nanjing 210009, China

Ebola virus disease(EVD) is formerly known as Ebola hemorrhagic fever. No specific drugs and treatments against Ebola disease are available currently. Vaccination is considered as the most promising and effective method to control EVD. So far, several candidate vaccines have been developed and evaluated through clinical trials, including recombinant vesicular stomatitis virusbased vaccine expressing Zaire ebolavirus (rVSV-ZEBOV), replication-defective recombinant chimpanzee adenovirus type 3-vectored Ebola vaccines (cAd3-EBO or ChAd3-EBO-Z), replication-defective recombinant human adenovirus type 5 vector-based Ebola virus vaccines (Ad5-EBOV) and human parainfluenza virus type 3-based Ebola vaccine (HPIV3). Among them, ChAd3-EBO-Z and Ad5-EBOV have demonstrated good safety and immunogenicity profile. rVSV-ZEBOV is the most promising candidate vaccine, which has showed a significant protection against EVD in a phaseⅢclinical trial. However, the safety evaluation of the rVSV-ZEBOV has still raised some concerns. This paper aims to review the important development of Ebola vaccines since the outbreak of Ebola in 2014, and discusses the issues and challenges remained together with the trends in the future.

Ebola virus; vaccine; clinical trial; efficacy; safety

R373.32

A

1007-8134(2017)02-0082-04

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.02.004

江蘇省臨床醫(yī)學(xué)中心科教強(qiáng)衛(wèi)工程（YXZXB2016005）；江蘇省青年醫(yī)學(xué)人才科教強(qiáng)衛(wèi)工程（QNRC2016553）；中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金資助江蘇省普通高校研究生科研創(chuàng)新計(jì)劃資助項(xiàng)目（SJLX15_0071）

210009 南京，東南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系（王雨瀟、王楊、朱文博）；江蘇省疾病預(yù)防控制中心疫苗臨床評價所（李靖欣、朱鳳才）

朱鳳才，E-mail: jszfc@vip.sina.com

*Corresponding author, E-mail: jszfc@vip.sina.com