鄧超文， 龔正華譯， 胡國信審校

(1 廣州醫(yī)科大學(xué)研究生院， 廣州 511436； 2 北京大學(xué)深圳醫(yī)院 感染性疾病科， 廣東 深圳 518036)

防治指南

《2016年亞太肝病學(xué)會(huì)共識(shí)指南：肝纖維化的侵入性和非侵入性評(píng)估》摘譯

鄧超文1,2， 龔正華2譯， 胡國信2審校

(1 廣州醫(yī)科大學(xué)研究生院， 廣州 511436； 2 北京大學(xué)深圳醫(yī)院 感染性疾病科， 廣東 深圳 518036)

肝硬化； 診療準(zhǔn)則

肝硬化是各種慢性肝病進(jìn)展為肝纖維化的必然過程，肝纖維化程度的準(zhǔn)確評(píng)估對(duì)其可逆性治療具有重要的臨床意義。肝穿刺活組織檢查一直是肝纖維化評(píng)估的“金標(biāo)準(zhǔn)”，然而因其具有侵入性、局限性、取樣誤差等缺點(diǎn)不易被患者和臨床醫(yī)生接受。因此，越來越多肝穿刺活組織檢查的替代方法在臨床工作中得到了重視和發(fā)展。2007年，亞太肝病學(xué)會(huì)(APASL)便成立了專門的研究小組編寫肝纖維化相關(guān)疾病的共識(shí)指南和臨床實(shí)踐，于2009年首次發(fā)布肝纖維化共識(shí)指南。為適應(yīng)肝纖維化評(píng)估方法的快速發(fā)展，APASL發(fā)布了2016年肝纖維化侵入性和非侵入性評(píng)估共識(shí)指南。

1 概述

1.1 前言 在慢性肝病的診斷和預(yù)后評(píng)估中，肝纖維化程度是最重要的一項(xiàng)參考指標(biāo)。晚期肝纖維化表現(xiàn)為肝臟疾病臨床特征和肝功能異常，并伴有肝實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變。在全球范圍內(nèi)，肝纖維化的最常見病因是病毒感染(慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎)及酒精性肝損傷；非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎也隨著全球肥胖率的增加而提高了肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)；其他慢性肝損傷的病因包括藥物毒副作用、其他肝臟感染(血吸蟲)、免疫性肝病(自身免疫性肝病)、代謝紊亂(脂質(zhì)、糖原和金屬元素存儲(chǔ)紊亂)及膽汁淤積性肝病。肝硬化形成后容易誘發(fā)腹水、門靜脈高壓、肝性腦病、肝衰竭等并發(fā)癥，并增加了肝細(xì)胞癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。目前，肝移植仍是治療終末期肝硬化的唯一手段。隨著血清學(xué)技術(shù)和影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展和改進(jìn)，肝穿刺活組織檢查在肝纖維化診斷中的應(yīng)用已經(jīng)逐漸減少。早期觀點(diǎn)認(rèn)為肝纖維化和肝硬化是不可逆轉(zhuǎn)的，但最近的研究發(fā)現(xiàn)肝纖維化可能通過早期治療得到逆轉(zhuǎn)。因此，目前全球迫切需要發(fā)展新的治療方法來減少或停止肝纖維化進(jìn)展，甚至逆轉(zhuǎn)早期肝纖維化。隨著肝纖維化機(jī)制的研究進(jìn)一步深入，新的診斷技術(shù)和治療策略也得到加速發(fā)展。

1.2 診斷肝纖維化的侵入性與非侵入性檢查 常規(guī)的檢查和掃描技術(shù)并不能準(zhǔn)確的判斷肝纖維化和肝硬化，且大部分患者并不愿意接受有創(chuàng)檢查(肝穿刺活組織檢查)，故非侵入性檢查在近十余年間得到了快速發(fā)展。隨著肝纖維化機(jī)制的研究，出現(xiàn)了一部分能夠識(shí)別早期或晚期肝纖維化的檢查技術(shù)。已往的標(biāo)準(zhǔn)橫斷面成像技術(shù)僅能夠確定或排除肝纖維化，但最新的瞬時(shí)彈性成像技術(shù)和核磁共振彈性成像技術(shù)在診斷肝纖維化上具有非常高的可信度。

1.3 指南的形成 基于肝纖維化診療技術(shù)的快速發(fā)展，在2009年第一版基礎(chǔ)上，APASL于2016年10月發(fā)布了最新一版肝纖維化的侵入性和非侵入性評(píng)估共識(shí)指南，主要內(nèi)容涉及侵入性和非侵入性評(píng)估標(biāo)志物診斷肝纖維化、各種肝纖維化的評(píng)估方法、肝臟彈性成像技術(shù)等。新版指南仍然根據(jù)GRADE證據(jù)質(zhì)量分級(jí)和推薦強(qiáng)度系統(tǒng)，證據(jù)質(zhì)量分為高(A)、中(B)、低(C)，推薦等級(jí)分為強(qiáng)(1)、弱(2)(表1)。

表1 推薦意見的證據(jù)等級(jí)和推薦等級(jí)(參考GRADE系統(tǒng))

2 侵入性檢查

2.1 肝穿刺活組織檢查評(píng)估肝纖維化

推薦意見：

(1)肝穿刺活組織檢查是目前診斷肝纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但由于其取樣誤差、閱片者的經(jīng)驗(yàn)不同可能導(dǎo)致重復(fù)性差，另外還有侵入性、價(jià)格昂貴等缺點(diǎn)(A1)。

2.1.1 經(jīng)皮肝穿刺活組織檢查

推薦意見：

(1)醫(yī)生需告知患者其肝臟疾病和經(jīng)皮肝穿刺活組織檢查操作的替代方案、利弊和局限性(A1)。

(2)記錄手術(shù)討論記錄和潛在的并發(fā)癥，并需取得患者或其家屬的書面知情同意(A1)。

(3)術(shù)前4 h禁食(C2)。

(4)對(duì)于所有需要進(jìn)行經(jīng)皮肝穿刺活組織檢查操作的患者，都需要謹(jǐn)慎評(píng)估停用抗凝血藥物的潛在出血風(fēng)險(xiǎn)(A1)。

(5)術(shù)前停用抗凝血藥物：華法林需要在術(shù)前停用至少5 d，并可在術(shù)后48～72 h后恢復(fù)使用(B2)；抗血小板凝集藥物和非甾體抗炎藥應(yīng)在術(shù)前7～10 d并在術(shù)后48～72 h后恢復(fù)使用(B2)(表2)。

(6)因超聲引導(dǎo)可降低并發(fā)癥的發(fā)生，故可優(yōu)先選擇超聲引導(dǎo)下肝穿刺活組織檢查(A1)。

表2 經(jīng)皮肝穿刺活組織檢查前抗凝血藥物的管理

注：NSAIDs，非甾體類抗炎藥；Clcr，肌酐清除率

(7)對(duì)于存在已知肝內(nèi)病變、可能腹腔黏連、肥胖和腹水明顯的患者，推薦影像引導(dǎo)下進(jìn)行經(jīng)皮肝穿刺活組織檢查(A1)。

(8)術(shù)后需動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者的生命體征(B1)。

(9)經(jīng)皮肝穿刺活組織檢查可以日間護(hù)理，術(shù)后觀察2～4 h(B2)。

(10)對(duì)于不能配合的患者需要進(jìn)行經(jīng)皮肝穿刺活組織檢查操作時(shí)，應(yīng)在靜脈給予鎮(zhèn)靜藥物后進(jìn)行，以減少并發(fā)癥的發(fā)生(A1)(表3)。

表3 經(jīng)皮肝穿刺活組織檢查的禁忌證

(11)對(duì)于存在腹水的患者，推薦經(jīng)頸靜脈肝穿刺活組織檢查(A1)。

(12)通常情況下，當(dāng)患者的PT≥4 s或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值>1.5或血小板計(jì)數(shù)<60×109/L時(shí)，嚴(yán)禁行經(jīng)皮肝穿刺活組織檢查(B2)(表3)。

(13)對(duì)于血小板計(jì)數(shù)<60×109/L的患者，在進(jìn)行經(jīng)皮肝穿刺活組織檢查前需輸注血小板(C2)。

(14)對(duì)于存在高纖維蛋白溶解和血小板功能障礙的肝病患者，在進(jìn)行經(jīng)皮肝穿刺活組織檢查前需要進(jìn)一步檢測(cè)LIVERINR、TEG和SONOCLOT以評(píng)估肝病患者的出血風(fēng)險(xiǎn)(C2)(表3)。

2.1.2 經(jīng)頸靜脈穿刺活組織檢查

推薦意見：

(1)經(jīng)頸靜脈穿刺活組織檢查主要用于彌漫性肝損傷、不能行經(jīng)皮肝穿刺活組織檢查以及診斷明確后需要評(píng)估血流動(dòng)力學(xué)的患者(A2)。

2.1.3 外科手術(shù)或腹腔鏡肝活組織檢查

推薦意見：

(1)具備專業(yè)技能的外科醫(yī)生可在外科手術(shù)或腹腔鏡手術(shù)中行細(xì)針肝活組織檢查或切除肝活組織檢查(B2)。

2.2 肝纖維化穿刺活組織檢查的合格樣本

推薦意見：

(1)穿刺活組織檢查的肝組織長度<10 mm和(或)<6個(gè)門靜脈區(qū)不能用于評(píng)估肝纖維化分期(B1)。(2)理想的穿刺活組織檢查的肝組織為長度>20 mm和(或)≥11個(gè)門靜脈區(qū)(B1)。

(3)肝纖維化的分期診斷應(yīng)該由經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)生最終確定(C2)。

(4)病理報(bào)告中應(yīng)該包括樣本大小、完整的門靜脈區(qū)數(shù)量和樣本代表性評(píng)價(jià)，但肝硬化或晚期肝纖維化患者的肝組織樣本可不做要求(B1)。

(5)臨床試驗(yàn)上獲取的組織樣本大小應(yīng)該達(dá)到最小的納入標(biāo)準(zhǔn)(B1)。

2.3 肝穿刺活組織檢查技術(shù)的培訓(xùn)

推薦意見：

(1)穿刺活組織檢查技術(shù)的培訓(xùn)必不可少(A1)。

(2)合格的醫(yī)師至少做過40例穿刺活組織檢查手術(shù)(C2)。(3)操作經(jīng)皮肝穿刺活組織檢查的醫(yī)師應(yīng)該掌握超聲技術(shù)(C2)。

2.4 肝纖維化的形態(tài)學(xué)評(píng)估 目前，通常使用描述性報(bào)告對(duì)患者行活組織檢查的肝組織進(jìn)行診斷，在實(shí)驗(yàn)研究中則使用半定量積分系統(tǒng)對(duì)活組織檢查樣本進(jìn)行炎癥分級(jí)和纖維化分期。Knodell評(píng)分系統(tǒng)將肝纖維化分為：0級(jí)，無纖維化；1級(jí)，匯管區(qū)纖維化；2級(jí)，匯管區(qū)纖維化和短纖維隔；3級(jí)，橋接纖維化；4級(jí)，肝硬化。Ishak評(píng)分系統(tǒng)將纖維化的結(jié)構(gòu)變化分為7個(gè)等級(jí)，Metavir評(píng)分系統(tǒng)則提出肝纖維化分期評(píng)分(F0～F4)和肝臟炎癥活動(dòng)度評(píng)分(A0～A4)5個(gè)等級(jí)的劃分。所有的“階段”或“纖維化”的評(píng)分系統(tǒng)均是從纖維化數(shù)量、纖維化位置、病理結(jié)構(gòu)改變3個(gè)角度來評(píng)估肝臟疾病階段的，但是這些評(píng)分系統(tǒng)均取決于行肝穿刺活組織檢查的組織的樣本量。不管采用哪一種評(píng)分系統(tǒng)，病理醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)都是需要重點(diǎn)考慮的一個(gè)變量。

推薦意見：

(1)在評(píng)估肝穿刺組織的纖維化程度時(shí)，應(yīng)該聯(lián)合半定量評(píng)分系統(tǒng)和組織的形態(tài)學(xué)變化(B2)。

3 非侵入性檢查

3.1 肝纖維化的血清學(xué)指標(biāo)

推薦意見：

(1)在診斷或排除顯著的肝纖維化和肝硬化方面，肝纖維化的血清學(xué)標(biāo)志物中等可信(A2)。

(2)血清學(xué)指標(biāo)可以聯(lián)合其他非侵入性檢查(如影像學(xué)或彈性成像技術(shù))來提高肝纖維化診斷的可靠性(C1)。(3)優(yōu)先選擇FibroTest和AST與PLT比值指數(shù)(AST/PLT ratio index，APRI)作為評(píng)估肝硬化的非侵入性檢查。當(dāng)條件不足時(shí)，首選APRI(A1)。

3.2 肝纖維化的影像學(xué)評(píng)估

推薦意見：

(1)常規(guī)超聲不能用于診斷肝纖維化(B2)。

(2)常規(guī)超聲診斷早期肝硬化需要通過其他檢查進(jìn)一步證實(shí)(C1)。

(3)使用第二代超聲微泡造影劑的對(duì)比增強(qiáng)超聲造影可以對(duì)肝纖維化進(jìn)行分期(C2)。

(4)常規(guī)CT和MRI比常規(guī)超聲檢查診斷肝硬化具有更好的特異性和靈敏性(A1)。

3.3 肝臟瞬時(shí)彈性成像技術(shù)

推薦意見：

(1)FibroScan是一項(xiàng)相對(duì)成熟的技術(shù)，可以對(duì)顯著的肝纖維化和肝硬化作出初步評(píng)估(A1)。

(2)FibroScan有助于預(yù)測(cè)肝硬化的并發(fā)癥及其預(yù)后(A2)。(3)對(duì)結(jié)果的解釋需要仔細(xì)的權(quán)衡限制性因素(A1)。

(4)雖然FibroScan對(duì)于評(píng)估慢性肝病患者肝纖維化具有良好的結(jié)果，但是對(duì)于脂肪肝、BMI增高、早期纖維化、肋間隙狹窄患者的準(zhǔn)確性卻顯著降低(P<0.05)。因此，在臨床中選擇FibroScan替代肝穿刺活組織檢查時(shí)需謹(jǐn)慎(A1)。

(5)超聲剪切成像在評(píng)估肝纖維化分期方面具有與FibroScan和聲輻射力脈沖成像技術(shù)同樣的準(zhǔn)確性(B2)。

3.4 磁共振彈性成像技術(shù)

推薦意見：

(1)磁共振彈性成像技術(shù)是被推薦用于評(píng)估肝纖維化的新興技術(shù)(A1)。

(2)在預(yù)測(cè)不同病因的肝纖維化中，磁共振彈性成像技術(shù)具有與聲輻射力脈沖成像技術(shù)相同的準(zhǔn)確性(B2)。

3.5 非侵入性檢查在評(píng)估肝纖維化中的成本效益

推薦意見：

(1)非侵入性肝纖維化檢查的成本效益評(píng)估存在一定的局限性(A1)。

(2)目前，非侵入性檢查比肝穿刺活組織檢查在肝纖維化評(píng)估中成本效益更高(B2)。

(3)與肝穿刺活組織檢查相比，肝纖維化四項(xiàng)和FibroScan具有最高的成本效益(A2)。

(4)在不發(fā)達(dá)國家及地區(qū)，相對(duì)于肝纖維化四項(xiàng)和FibroScan，APRI具有更高的成本效益(A2)。

(5)對(duì)于非侵入性肝纖維化檢查和肝穿刺活組織檢查的成本效益分析需要政策決策者的參與(A1)。

4 其他情況

4.1 肝移植術(shù)后的肝纖維化評(píng)估

推薦意見：

(1)肝穿刺活組織檢查是肝移植術(shù)后肝纖維化診斷和隨訪的“金標(biāo)準(zhǔn)”，定期肝穿刺活組織檢查復(fù)查是此類患者護(hù)理和隨訪的關(guān)鍵(A1)。

(2)顯著的肝纖維化進(jìn)展使每年的行肝穿刺活組織檢查復(fù)查均呈現(xiàn)連續(xù)性進(jìn)展或存在門靜脈高壓(A1)。

(3)患者肝移植后，出現(xiàn)1年以上顯著的肝纖維化進(jìn)展或門靜脈高壓，預(yù)示快速的病變進(jìn)展和移植器官功能衰竭，需要緊急處理(B1)。

(4)對(duì)于肝移植術(shù)后的患者，能否使用FibroScan替代穿刺活組織檢查來評(píng)估和診斷肝纖維化仍需要大量臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證(C2)。

4.2 肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)評(píng)估肝纖維化

推薦意見：

(1)推薦采用HVPG方法篩查肝硬化患者及評(píng)估患者的治療情況(A2)。

(2)僅在HVPG<10～12 mm Hg時(shí)，HVPG與肝纖維化病理學(xué)分期相關(guān)(A1)。

(3)HVPG與肝硬度相關(guān)(B2)。

(4)HVPG與肝移植術(shù)后肝纖維化相關(guān)(B2)。

4.3 少見疾病的肝纖維化評(píng)估

推薦意見：

(1)推薦使用彈性成像技術(shù)對(duì)所有的囊性纖維化相關(guān)性肝病患者進(jìn)行肝纖維化評(píng)估，并篩選肝硬化患者，隨訪其進(jìn)展和預(yù)判是否存在食管靜脈曲張(A1)。

(2)非侵入性檢查在評(píng)估血吸蟲病肝纖維化中的作用需要更多的研究來證實(shí)(B1)。

(3)FibroScan尚無法評(píng)估肝前性門靜脈高壓患者肝纖維化，具體機(jī)制需要進(jìn)一步研究(A1)。

5 展望

盡管目前可以通過形態(tài)學(xué)測(cè)定技術(shù)來評(píng)估肝穿刺活組織檢查樣本的肝纖維化，但結(jié)果仍然不夠精確。將來，肝穿刺活組織檢查獲取的樣本可能通過數(shù)字圖像分析技術(shù)，運(yùn)用虛擬顯微鏡和數(shù)值測(cè)量，結(jié)合DNA、RNA、蛋白質(zhì)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)水平等綜合分析。FibroScan和當(dāng)前的血清學(xué)指標(biāo)可以區(qū)分早期和晚期的病變，這些技術(shù)可以用于協(xié)助治療。需要能夠動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肝纖維化進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸的技術(shù)，從而能夠靈敏的檢測(cè)到細(xì)胞外基質(zhì)的微小變化。另一方面，對(duì)于非侵入性肝纖維化檢查方法的價(jià)值還需要進(jìn)一步研究?；蛑委?、特異性組織靶向治療、高選擇性細(xì)胞因子抑制劑的快速發(fā)展可能有益于肝纖維化的診斷。細(xì)胞因子、脂肪因子、激素在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、凋亡和信號(hào)通路中的作用可能對(duì)肝星狀細(xì)胞在肝損傷中的作用具有直接影響。一旦非侵入性肝纖維化檢查診斷方法明確，使臨床試驗(yàn)中的肝纖維化得到快速評(píng)估，那么該檢查技術(shù)必然會(huì)得到快速發(fā)展，最終運(yùn)用于臨床實(shí)踐工作。

[本文首次發(fā)表于Hepatol Int， 2017, 11(1): 1-30]

引證本文：DENG CW, GONG ZH, HU GX. An excerpt of Asian-Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) consensus guidelines on invasive and non-invasive assessment of hepatic fibrosis(2016)[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(3): 413-416. (in Chinese)

鄧超文， 龔正華， 胡國信. 《2016年亞太肝病學(xué)會(huì)共識(shí)指南：肝纖維化的侵入性和非侵入性評(píng)估》摘譯[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(3): 413-416.

(本文編輯：林 姣)

An excerpt of Asian-Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) consensus guidelines on invasive and non-invasive assessment of hepatic fibrosis(2016)

DENGChaowen,GONGZhenghua,HUGuoxin.

(GraduateSchool,GuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou511436,China)

liver cirrhosis； practice guideline

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.03.002

2016-11-10；

2016-11-10。

鄧超文(1991-)，男，主要從事肝纖維化方面的研究。

胡國信，電子信箱：huguoxin8228@sina.com。

R575.2

B

1001-5256(2017)03-0413-04