耿小川, 張慶，華佳，柴偉明，所世騰，成芳，張科蓓，陳潔

比較DWI體素不相干運動模型與單指數(shù)模型對乳腺癌新輔助化療療效評估的應用價值研究

耿小川, 張慶，華佳，柴偉明，所世騰，成芳，張科蓓，陳潔*

目的通過DWI單指數(shù)模型與體素內(nèi)不相干運動(intravoxel incoherent motion，IVIM)模型相關參數(shù)的比較，探討二者評估乳腺癌新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)療效的應用價值。材料與方法選取30例經(jīng)穿刺活檢病理證實為乳腺癌并接受NAC治療的病人進行研究，根據(jù)Miller&Payne病理反應分級標準將其分為有效組(19例)與無效組(11例)?；仡櫺苑治鏊胁±齆AC前、第二療程末及第四療程末MR影像學資料并獲得DWI單指數(shù)模型表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coeff i cient，ADC)、IVIM參數(shù)單純彌散系數(shù)(Ds)、灌注相關彌散系數(shù)(Df)和灌注分數(shù)(f)。采用兩獨立樣本t檢驗對NAC前有效組與無效組間各參數(shù)進行比較分析；通過ROC曲線對不同參數(shù)的診斷效能進行比較分析；采用配對樣本t檢驗分別對第二、四療程末與NAC前各參數(shù)進行比較分析。結(jié)果NAC前有效組ADC值、Ds值顯著高于無效組；ADC值、Ds值在NAC前預測療效的敏感度、特異度等未見明顯差異；NAC第二療程末ADC值、第二、四療程末Ds值較NAC前顯著升高；第四療程末f值較NAC前降低。結(jié)論ADC值和Ds值有助于治療前預測NAC療效，且其診斷效能相當，在NAC治療過程中，ADC、Ds及f值對判斷NAC療效有一定的作用，單指數(shù)模型是一種較好的評估乳腺癌NAC療效的方法。

彌散磁共振成像；乳腺腫瘤；新輔助化療

乳腺癌新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)能夠提高患者保乳幾率，NAC與手術治療結(jié)合可明顯提高患者的總體生存率[1-2]。但是，NAC治療周期較長，在NAC前或早期評估患者療效十分必要。研究表明，DWI單指數(shù)模型參數(shù)表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coeff i cient，ADC)能夠在乳腺癌NAC前及NAC早期進行療效評估[3-4]，已經(jīng)成為乳腺MRI檢查必不可少的一部分[5]，但由于受到腫瘤復雜的病理結(jié)構(gòu)及血流灌注效應的影響，ADC值并不能真實反映水分子的彌散，而DWI體素不相干運動模型[6](intravoxel incoherent motion，IVIM)能夠?qū)⒀鞴嘧⑿嚓P的灌注相關彌散系數(shù)(Df)、灌注分數(shù)(f)與真實彌散系數(shù)(Ds)分開，具有定量了解組織內(nèi)真實彌散及灌注信息方面的優(yōu)勢，為乳腺癌NAC療效的評估帶來新的視角。Che等[7]于2016年首次應用IVIM模型評估乳腺癌NAC療效，提出Ds值、f值能夠在NAC前以及NAC早期評估乳腺癌的療效。然而，IVIM模型參數(shù)的計算需要至少三個b值(實際研究中遠多于三個b值)，其掃描時間長于僅需兩個b值即可計算ADC值的單指數(shù)模型，IVIM模型圖像后處理時間也較長，IVIM模型能否常規(guī)應用于臨床還需進一步驗證。目前，將DWI單指數(shù)模型和IVIM模型同時應用于NAC療效評估、并比較二者間的診斷效能的研究目前尚未見發(fā)表。本研究旨在通過單指數(shù)模型與IVIM模型相關參數(shù)的比較，探討二者評估乳腺癌新輔助化療療效的應用價值。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧分析2013年1月至2015年12月期間在上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院經(jīng)穿刺活檢病理證實為乳腺癌并接受新輔助化療的病人，納入標準：(1)原發(fā)性乳腺癌；(2)接受四個療程的新輔助化療后進行手術；(3)在化療前、化療第二療程末、化療第四療程末接受乳腺MR檢查，且首次MR檢查前未做過任何治療?；煼桨笧樽仙即悸?lián)合順鉑化療方案(DP)。所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

本研究最終入組30例乳腺癌患者，中位年齡50歲(33～61歲)，其中有效組19例，無效組11例。浸潤性導管癌24例，浸潤性小葉癌2例，黏液腺癌1例，浸潤性微乳頭狀癌2例，化生性癌1例。患者具體資料見表1。

1.2 乳腺MR掃描設備及檢查方法

MR掃描使用philips achieva 3.0 T超導型磁共振機及philips ingenia 3.0 T超導型磁共振機，4通道乳腺專用相控線圈?；颊呔捎酶┡P位，雙乳懸垂在檢查線圈內(nèi)，檢查前所有患者均手背靜脈置管。MR平掃序列包括：橫軸面T1WI：TR 569 ms，TE 8 ms，F(xiàn)OV 280 mm×341 mm，矩陣512×512，層厚4 mm，層距0 mm；橫軸面T2WI：TR 3655 ms，TE 120 ms，F(xiàn)OV 280 mm× 341 mm，矩陣432×432，層厚4 mm，層距0 mm；橫軸面T2WI SPAIR：TR 2951 ms，TE 60 ms，F(xiàn)OV 180 mm×262 mm，矩陣512×512，層厚4 mm，層距0 mm；橫軸面多b值DWI：擴散因子b值選用0、10、30、50、100、150、200、500、800 s/mm2，TR 3052 ms，TE 61 ms，F(xiàn)OV 280 mm×342 mm，矩陣288×288，層厚3.33 mm，層距0.67 mm，NEX分別為1、4、4、4、4、4、6、6。增強掃描THRIVE：TR 4.5 ms，TE 2.2 ms，F(xiàn)OV 280 mm×340 mm，矩陣480×480，層厚3.33 mm，層距0.67 mm。對比劑采用釓噴酸葡胺注射液(Gd-DTPA)，劑量0.2 mmol/kg，注射速率2.0 ml/s，注射后追加20 ml生理鹽水沖洗注射管。增強掃描時前先掃描蒙片，如果顯影清晰則注射對比劑，注射15 s后開始掃描。

1.3 圖像處理及數(shù)據(jù)測量

所有的圖像均經(jīng)Philips Extended Workspace傳輸?shù)诫p指數(shù)DWI圖像后處理平臺交互式數(shù)據(jù)語言6.3 (Interactive Data Language 6.3，ITT Visual Information Solutions，Boulder，CO)進行后處理。ADC的計算采用單指數(shù)擬合計算，計算時納入了所有的b值，計算公式如下[6]：

體素不相干運動模型的相關參數(shù)f、Ds及Df通過雙指數(shù)擬合公式進行計算得出，計算公式如下[6]：

S0為b=0時的信號強度，S表示b＞0 s/mm2的信號強度，Ds值為真實彌散系數(shù)，Df值為灌注相關彌散系數(shù)，f值為灌注成分在組織中所占的比例。

首先由原始DWI經(jīng)不同的數(shù)學函數(shù)擬合后形成圖像信號衰減特征曲線，其次后處理平臺自動重建出各定量參數(shù)的偽彩圖(圖1)。ROI的選取在多參數(shù)圖像上進行，以動態(tài)增強圖像以及選取病灶顯示最大的層面為參照，不同參數(shù)的圖像選取同一層面，繪制最大ROI(不小于10個像素)并避開囊變壞死出血區(qū)，同時忽略病人的移動，將ROI復制到其他參數(shù)圖像，最終由放射科醫(yī)師對所有ROI校準，當患者化療后病灶顯示不清時，ROI放在強化區(qū)域。記錄ROI參數(shù)值，重復測量3次取平均值。整個圖像處理過程由2名放射科診斷醫(yī)師在不知病理結(jié)果的情況下進行。最終得到：乳腺腫瘤的ADC值、Ds值、Df值和f值。

表1 患者一般資料(30例)Tab. 1 Patient characteristics (n=30)

表2 有效組與無效組NAC前ADC值、Ds值、Df值及f值的比較Tab. 2 Comparison of ADC, Ds, Df and f values between responders and nonresponders before NAC

1.4 新輔助化療療效評價標準

根據(jù)Miller&Payne病理反應分級標準[8]，將術后病理切片與化療前穿刺切片對比，根據(jù)鏡下腫瘤細胞消退情況分為5個級別：1級為腫瘤細胞密度較前無變化；2級為腫瘤細胞密度減少小于30%；3級為腫瘤細胞密度減少約30%～90%；4級為腫瘤細胞密度減少90%以上；5級為腫瘤完全消失，鏡下未見浸潤癌殘留，但可以含有導管原位癌，即病理完全緩解(pathologic complete response，pCR)。1～3級歸入無效組，4、5級歸入有效組。

1.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計學分析

數(shù)據(jù)分析采用Graphpad prism 5.01統(tǒng)計學軟件。采用Kolmogorov-Smirnov Z檢驗進行正態(tài)性檢驗，結(jié)果顯示，所有相關測量項目的結(jié)果均服從正態(tài)分布(P＞0.05)。所有的參數(shù)采用均數(shù)±標準差描述。有效組與無效組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，第二、四療程末MR測量參數(shù)分別與新輔助化療前的參數(shù)比較采用配對樣本t檢驗。對差異有統(tǒng)計學意義的參數(shù)，通過ROC曲線比較評價其診斷效能。差異有統(tǒng)計學意義的標準為P＜0.05。

2 結(jié)果

2.1 有效組與無效組間NAC前ADC值、Ds值、Df值及f值的比較

NAC前有效組ADC值及Ds值均較無效組高，差異有統(tǒng)計學意義(表2)，提示DWI單指數(shù)模型和IVIM模型可通過參數(shù)ADC值及Ds值于NAC前預測療效，NAC有效的患者ADC值及Ds值高于無效的患者。

圖1 女，51歲。MP病理分級為5級的乳腺癌病人NAC化療前(A～E)及第二療程末(F～J)的比較。A、F為MR增強圖像；B、G為ADC偽彩圖；C、H為Ds偽彩圖；D、I為Df偽彩圖；E、J為f偽彩圖，可見兩個療程后腫瘤明顯皺縮，腫瘤ADC值由0.873×10-3mm2/s升高為1.546× 10-3mm2/s，Ds值由0.866×10-3mm2/s升高為1.540×10-3mm2/s，Df值由20.616×10-3mm2/s降低為17.486×10-3mm2/s，f值由3.773%降低為2.718%Fig. 1 Comparison before (A—E) and after (F—J) 2 cycles of NAC in a 51-year-old woman who was classi fi ed as PM level 5. A, F: DCE-MRI. B, G: ADC map. C, H: Ds map. D, I: Df map. E, J: f map. The tumor shrunk obviously after 2 NAC cycles, the ADC value increased from 0.873×10-3mm2/s to 1.546× 10-3mm2/s, the Ds value increased from 0.866×10-3mm2/s to 1.540×10-3mm2/s, the Df value decreased from 20.616×10-3mm2/s to 17.486×10-3mm2/s, the f value decreased from 3.773% to 2.718%.

2.2 ADC值、Ds值在NAC前預測乳腺癌療效的診斷效能對比

通過對NAC治療前ADC值和Ds值兩個參數(shù)進行ROC曲線分析，可見在預測乳腺癌NAC療效方面其診斷效能相當。ADC值曲線下面積為0.737 (P=0.033)，Ds值曲線下面積為0.732 (P=0.037)，各參數(shù)敏感度、特異度見表3和圖2。

2.3 NAC不同療程間ADC值、Ds值、Df值及f值的比較

NAC第二療程末ADC值、第二、四療程末Ds值較NAC前升高，差異有統(tǒng)計學意義。第四療程末f值較化療前降低，差異有統(tǒng)計學意義(表4)。可見，隨著NAC的治療與療程推進，患者的ADC值、Ds值與f值發(fā)生變化。

3 討論

IVIM的概念最先由Le Bihan[6]提出，其理論基礎是在一系列(通常大于3個b值)小b值的基礎上對組織信號行雙指數(shù)擬合，并從曲線低b值處定量提取出主要的信號衰減成分：即血流灌注相關參數(shù)，同時在趨于直線模式的高b值處算出組織的真實擴散參數(shù)值。Ds表示真實的組織水分子彌散運動；Df為灌注效應相關假彌散系數(shù)，為體素內(nèi)受組織灌注效應影響的不相干彌散運動參數(shù)；f為灌注分數(shù)，表示組織內(nèi)微血管灌注因素或稱為快速的擴散運動在擴散信號中所占的比例。與DWI單指數(shù)模型相比，IVIM具有定量了解組織內(nèi)真實彌散及灌注信息方面的優(yōu)勢，但是多b值掃描時間及IVIM圖像后處理時間較長，IVIM模型是否適用于常規(guī)臨床檢查目前尚不得知。本研究在旨在通過單指數(shù)模型與IVIM模型相關參數(shù)的比較，探討二者評估乳腺癌新輔助化療療效的應用價值。本次研究按照Miller&Payne病理反應分級標準，將30例乳腺癌患者分為NAC有效組和無效組，對兩組患者NAC前及NAC不同療程的ADC值、Ds值、Df值及f值進行了比較分析，認為ADC值和Ds值有助于治療前預測NAC療效，且ADC值和Ds值在預測療效方面的診斷效能相當，同時，NAC治療可引起ADC、Ds及f值的改變。

圖2 ADC值、Ds值在NAC前預測乳腺癌療效效能對比Fig. 2 Efficacy of ADC value and Ds value in prediction of response to NAC.

表3 NAC前ADC值和Ds值預測療效的診斷效能比較Tab. 3 Comparison of the predictive effectiveness of ADC value and Ds value before NAC

表4 NAC前、第二、四療程末ADC值、Ds值、Df值及f值的比較Tab. 4 Comparison of ADC value, Ds value, Df value and f value before NAC, after 2 and 4 cycles of NAC

在NAC前預測患者療效對于乳腺癌臨床治療方案的制定具有至關重要的意義。對于DWI單指數(shù)模型參數(shù)ADC值、IVIM模型參數(shù)Ds值、Df值及f值能否在NAC前推測惡性腫瘤治療療效，學術界尚有爭議[4，7，9-11]。本研究結(jié)果顯示，治療前NAC有效組ADC值及Ds值均顯著高于無效組，提示治療前ADC值及Ds值較高的乳腺癌患者NAC療效優(yōu)于ADC值及Ds值較低的患者。從病理學的角度分析，預后不良的乳腺癌腫瘤細胞增殖速度往往較快，導致細胞密度迅速增高，繼而細胞外間隙變窄，水分子彌散受限，從而帶來較低的ADC值和Ds值。從理論上講，ADC值包含了組織的血管灌注和水分子彌散兩種效應，不能反映水分子的真實彌散，而IVIM參數(shù)Ds值剔除了血管灌注的影響，能夠反映組織水分子的真實彌散，Ds較ADC在反映腫瘤內(nèi)部微觀特性方面應該更具有優(yōu)勢，然而，本次研究通過ROC曲線對比分析了ADC值和Ds值的診斷效能，認為其在預測治療前NAC療效方面的診斷效能相當。同時，本研究中NAC前有效組患者和無效組患者的Df值、f值無顯著差異，但相較于無效組，有效組的Df值、f值呈現(xiàn)降低趨勢。由于Df、f易受T2信號和血流速度影響，不同研究的掃描參數(shù)以及測量方式未得到統(tǒng)一，可能導致各研究結(jié)果存在差別。Df、f能否準確預測乳腺癌NAC的療效尚需進一步研究。

在NAC早期推測患者療效有助于針對無效的患者及時調(diào)整治療方案。然而，在單指數(shù)模型、IVIM模型能否在NAC過程中推測療效這一問題上，以往的研究仍存在不一致性[4，7，10，12]。本研究對比了第二療程末、第四療程末與治療前的ADC值、Ds值、Df值及f值，發(fā)現(xiàn)Ds值在第二、四療程末顯著升高，ADC值在第二療程末顯著升高，Df值變化不明顯，f值在第四療程末顯著降低，提示根據(jù)ADC值及Ds值的變化對NAC早期階段進行療效評估具有一定的可行性。應用化療藥物后，細胞膜破裂、細胞溶解導致細胞體積縮小[13]，細胞外間隙擴大，水分子運動加強，細胞內(nèi)外水分子運動更加自由，有可能是ADC值、Ds值升高的分子層面的原因。而腫瘤的血流灌注減少，微血管密度降低[12，14-15]，可能繼而導致f值減低。

本研究存在不足之處：(1)病例數(shù)較少；(2)部分腫瘤NAC后皺縮非常明顯甚至消失，導致量取ROI困難；(3)乳腺癌的分子亞型與其預后相關[16]，本研究未將不同分子亞型的乳腺癌病例分開研究，尚需在今后的研究工作中進一步完善。

綜上所述，DWI單指數(shù)模型參數(shù)ADC值、IVIM模型參數(shù)Ds值可以在化療前預測乳腺癌新輔助化療的療效,且診斷效能相當。在化療過程中，DWI單指數(shù)模型ADC值、體素內(nèi)不相干運動模型彌散參數(shù)Ds值、灌注分數(shù)f值發(fā)生變化，可能作為NAC療效的判斷指標之一。但是考慮到IVIM模型所需多b值掃描時間及圖像后處理時間較長，單指數(shù)模型是一種較好的評估乳腺癌NAC療效的方法。當然，IVIM模型作為較新應用的影像技術，其評估乳腺癌NAC療效尚需要更多、更深入的研究，以指導臨床制定更為個性化、精準化的治療方案。

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Comparison of DWI IVIM model and mono-exponential model in evaluating the response of neoadjuvant chemotherapy for breast cancer

GENG Xiao-chuan, ZHANG Qing, HUA Jia, CHAI Wei-ming, SUO Shi-teng, CHENG Fang, ZHANG Ke-bei, CHEN Jie*
Department of Radiology, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200127, China
*Correspondence to: Chen J, E-mail: cjpure@126.com

Objective:To analyze the value of intravoxel incoherent motion (IVIM) model and DWI mono-exponential model in evaluating the response of neoadjuvant chemotherapy (NAC) for breast cancer by comparing the parameters of two models.Materials and Methods:Thirty patients conf i rmed breast cancer by needle biopsy who received NAC were enrolled in the study. The patients were divided into responders (n=19) and nonresponders (n=11) according to the pathological classif i cation of Miller & Payne. ADC, Ds, Df, f and MR imaging data of patients before, after 2 and 4 cycles of NAC were analyzed retrospectively. Two independent samplesttest were used to compare the parameters between the responder and nonresponders. The diagnostic efficacy of different parameters was analyzed by receiver operating characteristics (ROC) curves. The paired samplesttest was used to compare the parameters after 2, 4 cycles of NAC to parameters before NAC respectively.Results:ADC and Ds before NAC were significantly higher in responders than those in the nonresponders; the sensitivity and specif i city of ADC and Ds were about the same. ADC after 2 cycles of NAC was significantly higher than that before NAC Ds after 2 and 4 cycles of NAC was significantly lower than that before NAC. f after 4 cycles of NAC wassignif i cantly lower than that before NAC.Conclusions:ADC value and Ds value are helpful to predict the response to NAC before treatment, and ADC value and Ds value are equivalent in predicting the response of NAC. During the NAC course, ADC, Ds and f values play a certain role in predicting the response of NAC. Mono-exponential model is a better method to evaluate the response of NAC in breast cancer.

Diffusion magnetic resonance imaging; Breast neoplasms; Neoadjuvant chemotherapy

上海交通大學醫(yī)工交叉基金重點項目(編號：YG2014ZD05)

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院放射科，上海 200127

陳潔，E-mail：cjpure@126.com

2016-12-16

接受日期：2017-01-09

R445.2；R737.9

A

10.12015/issn.1674-8034.2017.03.004

耿小川, 張慶, 華佳, 等. 比較DWI體素不相干運動模型與單指數(shù)模型對乳腺癌新輔助化療療效評估的應用價值研究. 磁共振成像, 2017, 8(3): 176-181.

Received 16 Dec 2016, Accepted 9 Jan 2017

ACKNOWLEDGMENTSThis study was funded by the Multidisciplinary Crossprogram Development Fund Project (No. YG2014ZD05).