張 濤，施寶民，王 洪，崔乃鵬，林 銳，季 堃.同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院普外科，上海 00065；.河北大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤外科，保定 03000

·論 著·

乳腺癌前哨淋巴結(jié)陽性時非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素分析

張 濤1，施寶民1，王 洪2，崔乃鵬2，林 銳1，季 堃1
1.同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院普外科，上海 200065；2.河北大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤外科，保定 031000

目的 尋找可以預(yù)測非前哨淋巴結(jié)（non-sentinel lymph nodes，nSLNs）轉(zhuǎn)移的因素。方法 回顧性分析1999年5月—2015年9月在同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院進行乳腺癌前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph nodes，SLNs）活檢的病例，通過多因素分析判斷哪些臨床病理因素與nSLNs轉(zhuǎn)移相關(guān)。結(jié)果 共有162例患者進行了SLNs活檢和腋窩清掃，多因素分析表明，原發(fā)腫瘤直徑＞2 cm（P=0.023）、SLNs轉(zhuǎn)移灶直徑＞2 mm（P=0.016）和脈管受侵（P=0.001）是nSLNs轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)測因素，患者具有的不良因素越多，則nSLNs發(fā)生轉(zhuǎn)移的可能性越大。結(jié)論 nSLNs是否轉(zhuǎn)移與原發(fā)腫瘤大小、SLNs轉(zhuǎn)移灶最大徑和脈管受侵有關(guān)，對原發(fā)腫瘤及其SLNs進行詳細的病理學(xué)檢查將有助于篩查出真正需要進行腋窩清掃的患者。

腋窩清掃；乳腺癌；預(yù)測因素；前哨淋巴結(jié)

乳腺癌的治療是以手術(shù)為主的綜合治療，不論是改良根治術(shù)還是保乳手術(shù)都需要清掃腋窩[1]，而前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph nodes，SLNs）活檢可以使一部分患者免于腋窩清掃。當SLNs陽性時，大約40%～70%的患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移局限在SLNs，這部分患者同樣可以避免腋窩清掃[2-3]，因此，發(fā)現(xiàn)這些非前哨淋巴結(jié)（non-sentinel lymph nodes，nSLNs）未轉(zhuǎn)移的患者使其免于腋窩清掃，不僅可以避免腋窩清掃的并發(fā)癥，而且可以提高生活質(zhì)量。本研究回顧性分析了收治的SLNs陽性患者中nSLNs轉(zhuǎn)移的各種臨床因素，希望對判斷nSLNs是否轉(zhuǎn)移有所幫助。

l 材料與方法

1.1 臨床資料

SLNs轉(zhuǎn)移患者，共162例，均為女性，年齡為29～71歲，平均（47.2±7.2）歲，絕經(jīng)前90例，絕經(jīng)后72例，腫物切除活檢后的病例22例；腫瘤位于內(nèi)上象限40例，內(nèi)下象限40例，外上象限46例，外下象限36例；臨床TNM分期均為T1-2N0M0，其中T1期40例，T2期122例；術(shù)式為改良根治術(shù)114例，保乳手術(shù)48例；病理為浸潤性導(dǎo)管癌133例，浸潤性小葉癌21例，其他8例?；颊叩呐R床信息見表1。

表1 臨床信息Tab.1 Clinical data

1.2 方法

術(shù)前3 min乳暈區(qū)皮內(nèi)注射亞甲藍1 mL，腋窩做小切口，尋找藍染的淋巴管，沿淋巴管尋找藍染的淋巴結(jié)，這些藍染的淋巴結(jié)即為SLNs，把全部SLNs切除后，繼續(xù)完成乳腺癌改良根治術(shù)或者保乳手術(shù)。

1.3 病理學(xué)檢查

全部SLN切成2～3 mm的薄片，分別用石蠟包埋，每個蠟塊取1張切片進行蘇木精-伊紅（HE）染色，如果SLN（-），則繼續(xù)進行免疫組織化學(xué)染色，方法為每個蠟塊在原平面基礎(chǔ)上間隔100 μm，在3個層面上進行間隔連續(xù)切片，每個層面切片4張，分別進行HE染色和免疫組化染色（抗體為AE1/3，muc1和CK19）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用統(tǒng)計軟件SPSS19.0完成統(tǒng)計分析，單因素分析應(yīng)用四格表精確概率法，多因素分析應(yīng)用logistic回歸分析模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

SLN活檢的成功率為96%，靈敏度為92%，特異度為100%，假陰性率為8%，假陽性率為0，準確率為96.6%，每例患者的SLNs為1～4個，nSLNs為11～25個。當原發(fā)腫瘤＞2 cm時，nSLNs的轉(zhuǎn)移率為66.4%（81/122），脈管受侵時為82.4%（42/51），SLNs轉(zhuǎn)移灶最大徑＞2 mm時為68.6%（70/102）。如果原發(fā)腫瘤＞2 cm，且脈管受侵，則nSLN的轉(zhuǎn)移率為84.3%（27/32）；原發(fā)腫瘤＞2 cm，且SLNs轉(zhuǎn)移灶最大徑大于2 mm時為92.0%（23/25）；脈管受侵，且SLNs轉(zhuǎn)移灶最大徑＞2 mm時為93.1%（27/29）。如果原發(fā)腫瘤＞2 cm，脈管受侵，且SLNs轉(zhuǎn)移灶最大徑＞2 mm，則全部21例nSLNs都有轉(zhuǎn)移，各種臨床因素與nSLNs轉(zhuǎn)移的關(guān)系見表2、表3。

3 討論

在乳腺癌的治療中，腋窩清掃具有重要價值，它不僅可以提供臨床預(yù)后信息，而且通過清掃腋窩可以降低遠處轉(zhuǎn)移。因此，對于SLNs陽性的患者，腋窩清掃是標準治療。但腋窩清掃的地位也在受到挑戰(zhàn)，因為有大約50%的SLNs陽性患者在進行腋窩清掃后，在nSLNs中并沒有發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，這些患者沒有在腋窩清掃中獲益，實際可以免除腋窩清掃[4]。ACOSOG Z0011研究中比較了SLNs轉(zhuǎn)移患者腋窩清掃和不清掃患者的總生存率、無病生存率和局部控制率，IBCSG 23-01研究中比較了SLNs微小轉(zhuǎn)移患者進行腋窩清掃和不清掃的區(qū)別，這些研究發(fā)現(xiàn)，對于SLNs轉(zhuǎn)移數(shù)目較少的患者，不清掃腋窩并沒有影響預(yù)后[5]。一些研究發(fā)現(xiàn)，下列因素與nSLNs轉(zhuǎn)移相關(guān)，如原發(fā)腫瘤大小、SLNs轉(zhuǎn)移灶的大小和脈管受侵[6-8]。

脈管受侵是判斷nSLNs轉(zhuǎn)移的一個重要因素[9]，Giuliano等[10]研究發(fā)現(xiàn)，脈管受侵時超過80%的患者nSLNs有轉(zhuǎn)移，而沒有受侵時，此比例僅50%，Hwang等[11]的研究也發(fā)現(xiàn)，有脈管受侵時，62%患者的nSLNs有轉(zhuǎn)移，本研究也支持脈管受侵是nSLNs轉(zhuǎn)移的預(yù)后因素，本研究發(fā)現(xiàn)，有脈管受侵時，82.4%患者的nSLNs發(fā)生轉(zhuǎn)移。

表2 nSLNs轉(zhuǎn)移與臨床病理因素的關(guān)系Tab.2 Correlation between clinicopathological features and positive nSLNs

表3 nSLNs的預(yù)測因素Tab.3 Independent predictors of positive nSLNs

另一個nSLNs轉(zhuǎn)移的預(yù)測因素是SLNs轉(zhuǎn)移灶的大小。目前的研究中，轉(zhuǎn)移灶大小的臨界值是2 mm，SLNs轉(zhuǎn)移灶大于2 mm是nSLNs轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)后因素，相對于SLNs孤立的細胞轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移灶小于2 mm時，nSLNs發(fā)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險是3.1倍，而當轉(zhuǎn)移灶大于2 mm時，該風(fēng)險為4倍[12-13]，因此，SLNs轉(zhuǎn)移灶越大，nSLNs發(fā)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險越大。

關(guān)于nSLNs轉(zhuǎn)移與原發(fā)腫瘤大小的關(guān)系，很多研究均發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤大小是一個很強的預(yù)測因素，原發(fā)腫瘤大于2 cm時，nSLNs轉(zhuǎn)移明顯增加，本研究也發(fā)現(xiàn)，原發(fā)腫瘤大于2 cm時，nSLNs發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率是小于2 cm的3.2倍，SLNs轉(zhuǎn)移時，如果原發(fā)腫瘤為T1a，沒有1例發(fā)生nSLNs轉(zhuǎn)移，而T2腫瘤中，66.7%的nSLNs發(fā)生轉(zhuǎn)移。

有研究在分析了206例SLNs轉(zhuǎn)移病例后，Parra等[3]發(fā)現(xiàn)3個因素與nSLNs轉(zhuǎn)移相關(guān)，如果原發(fā)腫瘤≤1.0 cm，沒有脈管受侵且SLNs轉(zhuǎn)移灶≤2 mm，則沒有nSLNs發(fā)生轉(zhuǎn)移。本研究中也發(fā)現(xiàn)了類似的情況，如果原發(fā)腫瘤＞2 cm，脈管受侵且SLNs轉(zhuǎn)移灶＞2 mm，全部患者均發(fā)生了nSLNs轉(zhuǎn)移。

基于對nSLNs轉(zhuǎn)移的研究，不同的研究機構(gòu)發(fā)布了自己的風(fēng)險預(yù)測模型，如紐約紀念斯隆凱瑟琳癌癥中心（MSKCC）、劍橋大學(xué)模型和斯坦福大學(xué)模型等，不同模型的預(yù)測結(jié)果不同，各有千秋，但在臨床中并沒有被廣泛應(yīng)用[14-15]。

總之，腋窩的外科處理需要個體化，預(yù)測nSLNs是否有轉(zhuǎn)移可以使治療更加精準化，其中，原發(fā)腫瘤大小、SLNs轉(zhuǎn)移灶大小和脈管受侵與nSLNs轉(zhuǎn)移相關(guān)，根據(jù)這些因素，可以提高預(yù)測nSLNs轉(zhuǎn)移的準確性。

[1] Noguchi M，Morioka E，Ohno Y，et al.The changing role of axillary lymph node dissection for breast cancer[J].Breast Cancer，2013，20（1）：41-46.

[2] Hessman CJ，Naik AM，Kearney NM，et al.Comparative validation of online nomograms for predicting non-sentinel lymph node status in sentinel lymph node-positive breast cancer [J].Arch Surg，2011，146（9）：1035-1040.

[3] van la Parra RFD，F(xiàn)rancissen CMTP，Peer PGM，et al. Assessment of the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center nomogram to predict sentinel lymph node metastases in a Dutch breast cancer population[J].Eur J Cancer，2013，49（3）：564-571.

[4] Galimberti V，Cole BF，Zurrida S，et al.Axillary dissection versus no axillary dissection in patients with sentinel-node micrometastases（IBCSG 23-01）：a phase 3 randomised controlled trial[J].Lancet Oncol，2013，14（4）：297-305.

[5] Tichauer KM，Samkoe KS，Gunn JR，et al.Microscopic lymph node tumor burden quantified by macroscopic dual-tracer molecular imaging[J].Nat Med，2014，20（11）：1348-1353.

[6] Krag DN，Anderson SJ，Julian TB，et al.Sentinel-lymph-node resection compared with conventionalaxillary-lymphnode dissection in clinically node-negative patients with breast cancer：overallsurvivalfindingsfrom theNSABP B-32 randomised phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2010，11（10）：927-933.

[7] Berrang TS，Lesperance M，Truong PT，et al.Which prediction models best identify additional axillary disease after a positive sentinel node biopsy for breast cancer?[J].Breast Cancer Res Treat，2012，133（2）：695-702.

[8] Gur A，Unal B，Ozbek U，et al.Validation of breast cancer nomograms forpredicting the non-sentinellymph node metastases after a positive sentinel lymph node biopsy in a multi-center study[J].Eur J Surg Oncol，2010，36（1），30-35.

[9] Koca B，Kuru B，Ozen N，et al.A breast cancer nomogram for prediction of non-sentinel node metastasis-validation of fourteen existing models[J].Asian Pac J Cancer Prev，2014，15（3）：1481-1488.

[10] Giuliano AE，Hunt KK，Ballman KV，et al.Axillary dissection versus no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis：a randomized clinical trial [J].JAMA，2011，305（6）：569-575.

[11] Hwang RF，Krishnamurthy S，Hunt KK，et al.Clinicopathologic factors predicting involvementofnon-sentinel axillary nodes in women with breast cancer[J].Ann Surg Oncol，2003，10（3）：248-254.

[12] van Deurzen CHM，Seldenrijk CA，Koelemij R，et al.The microanatomic location of metastatic breast cancer in sentinel lymph nodes predicts nonsentinel lymph node involvement[J]. Ann Surg Oncol，2008，15（15）：1309-1315.

[13] Bolster MJ，Peer PGM，Bult P，et al.Risk factors for non-sentinel lymph node metastases in patients with breast cancer.The outcome of a multi-institutional study[J].Ann Surg Oncol，2007，14（1）：181-189.

[14] Pal A，Provenzano E，Duffy SW，et al.A model for predicting non-sentinel lymph node metastatic disease when the sentinel lymph node is positive[J].Br J Surg，2008，95（3）：302-309.

[15] van den Hoven I，Kuijt G，Roumen R，et al.A head to head comparison of nine tools predicting non-sentinel lymph node status in sentinel node positive breast cancer women[J].J Surg Oncol，2015，112（2）：133-138.

Predictors of non-sentinel lymph node metastasis in breast cancer patients with positive sentinel lymph node

ZHANG Tao1，SHI Baomin1，WANG Hong2，CUI Naipeng2，LIN Rui1，JI Kun1
1.Department of General Surgery，Tongji Hospital，Tongji University School of Medicine，Shanghai 200065，China；2.Department of Oncology Surgery，Affiliated Hospital of Hebei University，Baoding 031000，China

Objective To identify factors that can predict metastatic involvement of non-sentinel lymph nodes（nSLNs）.Methods We reviewed the records of all patients with invasive breast cancer who underwent sentinel lymph nodes（SLNs）biopsy at Affiliated Hospital of Tongji Hospital between May 1999 and September 2015.Multiple regression analysis was used to identify clinicopathologic factors in SLNs-positive patients that could predict metastatic involvement of nSLNs.Results A total of 162 patients had positive SLNs and underwent completion axillary lymph node dissection.Multiple regression analysis revealed that primary tumor＞2 cm（P=0.023），SLNs metastasis＞2 mm（P=0.016），and lymphovascular invasion（P=0.001）were independent predictors of nSLNs metastasis.The more above variables a patient had，the higher likelihood of nSLNs metastasis was.Conclusion The likelihood of positive nSLNs correlates with primary tumor size，size of the largest SLNs metastasis，and presence of lymphovascular invasion. Detailed pathologic examination of the primary tumor and its SLNs metastases may increase precision in the selection of patients for further axillary surgery.

Axillary dissection；Breast cancer；Predictive factor；Sentinel lymph node

R737.9

A

2095-378X（2017）01-0001-04

10.3969/j.issn.2095-378X.2017.01.001

2016-11-08）

張 濤（1972—），男，主任醫(yī)師，博士，從事乳腺癌的臨床和基礎(chǔ)研究工作；電子信箱：doctor.zt@163.com