王英 卓莉

·病例報(bào)告·

慢性腎衰竭合并冷球蛋白血癥一例

王英 卓莉

患者，男，32歲，因“規(guī)律血液透析7年,乏力1個(gè)月”于2014年12月8日入新疆自治區(qū)第六人民醫(yī)院心腎科。患者于2008年12月因“感冒”就診北京大學(xué)第一醫(yī)院，輔助檢查：血肌酐700 μmol/L，尿素氮40 mmol/L，血清鉀6.4 mmol/L，行腎活檢穿刺后確診為：IgA腎病(增生硬化型)、慢性腎功能不全(尿毒癥期)。給予規(guī)律血液透析(3次/周)，重組人促紅細(xì)胞生成素注射液1萬單位(皮下注射，1次/周)等治療。2009年2月轉(zhuǎn)至新疆自治區(qū)中醫(yī)院門診行規(guī)律血液透析治療，因患慢性丙型病毒性肝炎，2012年2月轉(zhuǎn)至新疆自治區(qū)第六人民醫(yī)院門診維持規(guī)律性血液透析，病程中血紅蛋白維持在100～120 g/L。2014年11月，患者無明顯誘因出現(xiàn)乏力，無嘔血、便血、皮膚紫癜，無四肢麻木。血常規(guī)檢測：血紅蛋白55 g/L，肝功能、凝血功能正常；當(dāng)時(shí)考慮為腎性貧血，遂給予重組人促紅細(xì)胞生成素注射液(1萬單位，皮下注射，2次/周)、蔗糖鐵注射液(100 mg，3次/周，靜脈滴注2周)等藥物治療，貧血癥狀無明顯改善，為進(jìn)一步診治收入我科。既往史：曾有多次輸血史(具體時(shí)間、劑量不詳)，無乙型病毒性肝炎、結(jié)核及外傷史。入院后行骨髓穿刺：紅系增生明顯活躍；丙型肝炎病毒定量：2.53×105拷貝/ml；冷球蛋白測定(紅細(xì)胞比積管定性法)：陽性；不規(guī)則抗體及直接抗人球蛋白實(shí)驗(yàn)(DAT)：陽性；免疫球蛋白IgG、IgA和IgM均為陰性；間接抗人球蛋白實(shí)驗(yàn)(IAT)、蔗糖溶血實(shí)驗(yàn)、血清酸化溶血實(shí)驗(yàn)、抗腎小球基底膜抗體：陰性；最后確診為：慢性腎衰竭(尿毒癥)、腎性貧血、腎性高血壓、慢性丙型病毒性肝炎、冷球蛋白血癥。2014年12月11日給予：甲潑尼龍片(24 mg、口服、1次/d)，重組人促紅素注射液(1萬單位、皮下注射、1次/周)；先后輸注洗滌紅細(xì)胞6 U。11 d后復(fù)查血紅蛋白為83 g/L，患者乏力消失。隨訪3個(gè)月后,甲潑尼龍片24 mg/d，每月減1片，至今已停藥。復(fù)查:血紅蛋白為120 g/L(表1)。

討 論

冷球蛋白血癥是指人體血液中出現(xiàn)冷球蛋白的一類特殊疾病[1]。冷球蛋白是指血清中的一種病理性蛋白質(zhì)，該蛋白在4 ℃不溶解，在30 ℃易于聚合，而在37 ℃時(shí)又溶解。冷球蛋白血癥主要繼發(fā)于腫瘤、感染(各種病毒以及細(xì)菌和寄生蟲)以及自身免疫性疾病等[2-3]。其臨床表現(xiàn)多變，除原發(fā)疾病的臨床表現(xiàn)外，患者常有因?yàn)槔淝虻鞍子隼涑恋硭鸬母哐ざ取⒓t細(xì)胞凝集、血栓形成等病理現(xiàn)象；常見癥狀包括雷諾現(xiàn)象(即寒冷性肢端發(fā)紺)、皮膚紫癜、壞死、潰瘍、寒冷性蕁麻疹、關(guān)節(jié)痛、感覺麻木等，以及深部血管受累時(shí)所涉及的腎、腦、肝和脾等器官損害。目前認(rèn)為混合型冷球蛋白血癥(mixed cryoglobulinemia,MC)患者(Ⅱ型、Ⅲ型)多為丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染所致[4]。有越來越多的證據(jù)表明HCV在MC發(fā)病中具有重要的病原學(xué)作用，而且對HCV相關(guān)性MC發(fā)病機(jī)制的研究也日益深入[5-6]。以肝臟損害為中心的發(fā)病學(xué)說認(rèn)為，HCV損害肝臟的巨噬細(xì)胞系統(tǒng)導(dǎo)致病毒抗原和循環(huán)免疫球蛋白清除障礙，使血中冷球蛋白濃度增高[7-8]。也有研究表明，HCV相關(guān)的中性粒細(xì)胞趨化功能的損傷，會(huì)增加干擾素刺激基因的表達(dá)，從而促進(jìn)整體MC的發(fā)病機(jī)制及靶器官損傷[9]。而臨床上較常見的冷球蛋白血癥腎臟損害，一般病程表現(xiàn)為先患有丙型病毒性肝炎再繼發(fā)冷球蛋白血癥導(dǎo)致腎功能異常；其主要是由于冷球蛋白血癥中的免疫球蛋白復(fù)合物沉積在腎小球、小動(dòng)脈和中動(dòng)脈，激活了補(bǔ)體從而誘發(fā)的增生性反應(yīng)。然而，該例患者是一名慢性腎衰竭維持血液透析患者并發(fā)丙型病毒性肝炎后導(dǎo)致冷球蛋白血癥，且是以貧血為首發(fā)癥狀。

表1 患者血常規(guī)變化情況

該患者貧血的發(fā)病機(jī)制可能為：①產(chǎn)生了抗紅細(xì)胞自身抗體。其可能原因：其一，自身抗原性改變：病毒感染可激活多克隆B細(xì)胞增殖，化學(xué)物與紅細(xì)胞膜相結(jié)合，改變其抗原性，可導(dǎo)致其自身抗體的產(chǎn)生；其二，淋巴組織感染或腫瘤、胸腺患疾以及免疫缺陷等因素，使機(jī)體失去免疫監(jiān)視功能，無法識別自身細(xì)胞，有利于自身抗體的產(chǎn)生。②紅細(xì)胞的破壞：繼發(fā)自身免疫性溶血性貧血，其自身抗體多為不完全性抗體，致敏紅細(xì)胞在通過單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)時(shí)被巨噬細(xì)胞識別，巨噬細(xì)胞的Fcγ受體與IgG的Fc片段結(jié)合，完全吞噬致敏紅細(xì)胞或吞噬部分紅細(xì)胞膜，使其變成球形紅細(xì)胞，最后在脾破壞，發(fā)生血管外溶血[7]。自身免疫性溶血性貧血單位溶血速度不僅與紅細(xì)胞表面自身抗體的數(shù)量、親和力相關(guān)，也與巨噬細(xì)胞的數(shù)量和活動(dòng)度相關(guān)。自身免疫性溶血性貧血的貧血程度與紅細(xì)胞的破壞速度和骨髓紅系代償增生的能力相關(guān)。紅細(xì)胞的半衰期縮短至10 d左右(正常半衰期約30 d)時(shí)才會(huì)出現(xiàn)貧血。骨髓通過增加紅系祖細(xì)胞的數(shù)量、加速網(wǎng)織紅細(xì)胞的釋放甚至允許有核紅細(xì)胞進(jìn)入外周血來代償紅細(xì)胞的破壞。而該患者也確實(shí)存在溶血的證據(jù)。最后，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，也取得了良好的療效。腎上腺皮質(zhì)激素作用機(jī)制為：①抑制抗體的產(chǎn)生；②降低抗體對紅細(xì)胞膜抗原的親和力；③減少巨噬細(xì)胞的Fcγ和C3受體數(shù)量；其具體用法：起始劑量為潑尼松1～1.5 mg·kg-1·d-1，如治療有效，待血紅蛋白接近正常后每周減量一次，每次減量5～10 mg，直至每日量為30 mg。以后放慢減量速度，為每隔1～2周從日量中減去5 mg，直至每日量為10～15 mg，維持2～3個(gè)月，然后再每隔2周在日量中減去2.5 mg[10]。

總結(jié)本例患者的臨床特點(diǎn)：慢性腎衰竭，維持血液透析治療7年，慢性丙型病毒性肝炎病史3年，不明原因貧血2周。該患者以貧血為首發(fā)癥狀，血紅蛋白55 g/L，無皮膚紫癜、乏力、關(guān)節(jié)炎、周圍神經(jīng)病變、間質(zhì)性肺炎。因患者既往存在腎性貧血，而腎性貧血是慢性腎衰竭最常見的并發(fā)癥，故而在一開始時(shí)，我們沒有考慮到并發(fā)冷球蛋白血癥。而是按照腎性貧血的常規(guī)治療方案加強(qiáng)促紅細(xì)胞生成素以及鐵劑治療；但2周后，貧血癥狀無明顯改善，這才考慮患者貧血的主要原因非腎性，遂行骨髓穿刺以及其他相關(guān)檢測。最終確診為冷球蛋白血癥，給予糖皮質(zhì)激素治療后，貧血癥狀迅速地得到糾正。既往文獻(xiàn)報(bào)道，冷球蛋白血癥引起的腎臟功能損害多為慢性丙型肝炎病毒感染所致，一般病程表現(xiàn)為先患有丙型病毒性肝炎再繼發(fā)冷球蛋白血癥導(dǎo)致腎功能異常。而這名慢性腎衰竭維持血液透析患者是在并發(fā)丙型病毒性肝炎后出現(xiàn)的冷球蛋白血癥，該例患者7年前已明確診斷IgA腎病，慢性腎衰竭，維持血液透析，3年前因多次輸血感染了慢性丙型病毒性肝炎。此次，出現(xiàn)貧血，為冷球蛋白血癥，繼發(fā)性自身免疫性溶血性貧血所致。我們以往對于慢性丙型病毒性肝炎出現(xiàn)腎功能異常的患者，都會(huì)考慮是否繼發(fā)冷球蛋白血癥。但是對于已存在慢性腎臟病再合并丙型肝炎病毒感染后出現(xiàn)的貧血，首先即想到腎性貧血而容易忽視冷球蛋白血癥的可能。因此，臨床上對于慢性腎衰竭合并慢性丙型病毒性肝炎，出現(xiàn)貧血的患者，在常規(guī)對癥治療無效時(shí)，盡管臨床癥狀不典型，也應(yīng)盡早進(jìn)行冷球蛋白測定，以便盡早發(fā)現(xiàn)、盡早治療。

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10.3969/j.issn.1671-2390.2017.03.013

首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項(xiàng)(首發(fā)2014-4-4063)；中日友好醫(yī)院青年科技英才計(jì)劃(2015-QNYC-B-12)及新疆維吾爾自治區(qū)第六人民醫(yī)院院級課題(QLY-KY-2015003)

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2017-01-31

2017-03-03)