顧桓++++++王文學++++++李曉嵐++++++李梅章

[摘要]腫瘤壞死因子誘導蛋白3相互作用蛋白1（TNIP1），又稱A20結合抑制NF-κB激活因子（ABIN1）。TNIP1既能結合抑制跨膜受體如TNF-αR、EGFR和TOLL樣受體，又能結合抑制核受體如PPAR、RAR。現(xiàn)在，TNIP1的研究主要集中于TNIP1在炎癥和自身免疫疾病如銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風濕性關節(jié)炎等疾病中的作用機制研究，本文綜述TNIP1在人自身免疫疾病中的功能、作用機制及研究進展。

[關鍵詞]TNIP1；A20；TNFα；NF-κB；自身免疫疾病

[中圖分類號] R392 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）03（c）-0018-05

[Abstract]TNFAIP-interacting protein 1 （TNIP1） also called A20-binding inhibitor of NF-κB ctivation （ABIN1），and TNIP1 can combine and inhibit transmembrane receptors，such as TNF-αR，EGFR and TOLL sample receptor，and it can combine and inhibit nuclear receptor，such as PPAR and RAR.Current studies mainly focus on function and molecular pathways of TNIP1 on inflammation and autoimmune diseases，such as psoriasis vulgaris，rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus.This view summarized recent studies following the function and mechanism of TNIP1 in human autoimmune diseases.

[Key words]TNIP1；A20；TNFα；NF-κB；Autoimmune disease

自身免疫的疾?。╝utoimmune disease）是指自身組織或器官與自身的抗原發(fā)生應答反應造成自身器官或組織的損害，如銀屑?。╬soriasis vulgaris）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）和類風濕性關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）等許多疾病相繼被列為自身免疫性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，在T細胞中腫瘤壞死因子誘導蛋白3相互作用蛋白1（TNFAIP3-interacting protein 1，TNIP1）與其細胞表面CD4的抗原增加及其相關信號的轉導有密切聯(lián)系，這表明TNIP1基因可能與多種自身免疫疾病的發(fā)病有關，本文將對TNIP1 基因在三種自身免疫疾病中的作用機制及相關研究結果進行綜述。

1 TNIP1的結構和功能

1.1 TNIP1的結構

人類的TNIP1基因位于染色體5q32-33.1上[1]，由18個外顯子組成，其編碼序列由2～18號外顯子組成并且1號外顯子不可譯。18號外顯子中的選擇性剪接結合位點不同。此外，其他的選擇性拼接變體已經(jīng)被確認[2]，TNIP1基因翻譯的蛋白質存在兩種亞型，分別為ABIN1α和ABIN1β，相對分子量均為72 kDa，兩個亞型的蛋白質只在其C端區(qū)域有區(qū)別[1]。鼠源的TINP1蛋白質同樣存在兩種形式的亞型，但由于兩種亞型的蛋白質起始于不同的甲硫氨酸，因此兩者的剪接異構體位于N端而非C端。其相對分子量分別為72 kDa和68 kDa[3]。在其mRNA水平，TNIP1在組織中廣泛表達，且在骨骼肌、外周血淋巴細胞和脾臟中表達量較高[4]。研究表明，TNIP1在人體的平衡免疫細胞系（MOLT-4、Jurkat和HL60）中也存在TNIP1 mRNA的表達，且TNIP1在人類的免疫細胞及器官中都有較高的表達，同時TNIP1的多態(tài)性與自身免疫及免疫系統(tǒng)紊亂有關。

1.2 TNIP1的功能

TNIP1蛋白的主要功能結構域已經(jīng)被確定，其包括ABIN homology domains（AHD）和UBAN兩個區(qū)域。在TNIP的蛋白家族中，其功能結構域的氨基酸序列是高度保守的，被稱之為ABIN的同源區(qū)域（AHD）1-4，AHD1區(qū)域的主要功能是介導TNIP與A20結合。另有研究表明在TNIP蛋白家族中AHD2區(qū)域與核因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）相關信號通路的重要調(diào)控蛋白IKKγ和NEMO的泛素結合域（ubiquitin-binding domain，UDB）的氨基酸序列存在高度保守[5]，并且AHD2區(qū)域同樣可以與泛素結合，因此把AHD2和NEMO中的UBD統(tǒng)稱為UBAN[6]。目前還未見對AHD3和AHD4相關功能的報道。另外所有TNIP蛋白的C末端均含有一個NEMO結合域（NEMO binding domain，NBD），Beyaert的研究表明若失去C末端的NBD結合域的AHD2也無抑制NF-κB的功能[7]。通過UBAN、AHD1和NBD的研究結果表明，TNIP1蛋白具有抑制NF-κB活性的功能。

2 TNIP1對NF-κB反饋調(diào)節(jié)

2.1兩種經(jīng)典的NF-κB活化信號途徑

NF-κB家族包括五個成員形成同源或異源二聚體。不同的NF-κB抑制蛋白與NF-κB結合形成無活性的NF-κB存在于細胞質中，兩種NF-κB活化途徑已經(jīng)被確認[8]。許多刺激物如TNFα，激活經(jīng)典的NF-κB途徑，這條途徑包含IKKβ（IκB激活酶β）調(diào)節(jié)的對IκBα的磷酸化。IKKβ是IκB kinases（IKKs）復合物中的一員， IKKs是由IKKα和IKKβ以及調(diào)節(jié)亞基IKKγ三個亞基組成的復合物， IKKα和IKKβ 都包含相似的結構，且兩者具有52 %的同源性。IKKβ在IκBα的激活過程中主要作用是引起IκBα的快速磷酸化和被26S蛋白酶降解[9]，因此釋放出NF-κB進入細胞核參與細胞活動。特殊的刺激物如淋巴毒素1活化另一NF-κB途徑[10]，這條途徑包含IKKα調(diào)節(jié)的對p100的磷酸化，這使部分的p100降解成為p52和形成Rel/p52二聚體。這些降解產(chǎn)物能激活另一組基因，這條傳導通路同樣包含NF-κB誘導激酶（NIK），這一激酶反過來作為IKKα的激酶[11]。另外，TNIP1能顯著的和蛋白A20結合抑制IκB家族成員的磷酸化，最終沉默因TNF處理的細胞中的NF-κB的激活，同時TNIP1能被TNF或脂多糖 （lipopolysaccharide，LPS）以依賴NF-κB的方式強烈的上調(diào)，表明TNIP1起到負反饋調(diào)節(jié)NF-κB激活的作用[12]。

2.2鋅指蛋白A20對NF-κB的負反饋調(diào)節(jié)

腫瘤壞死因子α誘導蛋白質3 （tumor necrosis factor alpha-induced protein 3，TNFAIP3）又稱鋅指蛋白A20，是Dixit等在1990年發(fā)現(xiàn)的，人類的TNFAIP3中內(nèi)含一個由2370個核苷組成的開放讀碼框， 其翻譯的的蛋白A20相對分子量90 kDa，由790個氨基酸殘基構成。A20有兩個功能結構域，分別是N末端區(qū)的1～385區(qū)域和C末端區(qū)386～775區(qū)域，其中N末端區(qū)是A20蛋白的特征結構域。C末端區(qū)域是鋅指蛋白區(qū)，有7個特征性的Cys-Cys鋅指結構[13]。

在TNFα、IL-1、CD40、細菌脂多糖LPS、EB病毒LPM1蛋白人T細胞白血病病毒Tax蛋白等刺激物的作用下都可使細胞內(nèi)鋅指蛋白A20的表達增高，但A20的增高具有NF-κB依賴性。研究發(fā)現(xiàn)，其啟動子上有兩個NF-κB結合位點。在TNFα介導的轉錄激活過程中，這兩個κB結合位點都會與NF-κB結合[14]。而過表達的A20對NF-κB的激活具有負調(diào)節(jié)作用[15]，在高表達NF-κB的小鼠支氣管上皮細胞中轉染A20后發(fā)現(xiàn)NF-κB的活性明顯受到抑制[16]。相反，在對A20缺陷型小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，該小鼠對TNFα的刺激非常敏感并伴隨有多器官炎癥。一系列實驗表明A20不但能抑制TNFα所導致的炎癥反應和細胞凋亡，還可抑制NF-κB的過度激活[17]。Klinkenberg等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，A20的C末端386～775區(qū)域中的7個鋅指結構中只要有4個就可以對NF-κB的活性起到抑制作用，并且對這4個鋅指結構并無特殊的要求。近年來，Boone等[16，18]的研究發(fā)現(xiàn)A20還具有兩種相反的酶活性功能，去泛素化和泛素化（de-ubiquitinationandubiquitination）。研究表明，在NF-κB信號通路中有多種中介物如IκB、TNFR-1、TRAF2、RIP、IKKγ等在受到TNFα刺激后均發(fā)生泛素化[19]。Wertz等認為，A20可能是先通過其去泛素化活性使RIP去泛素化，之后通過其鋅指結構的泛素化活性再使RIPLys48泛素化，通過泛素化和去泛素化這一過程使RIP降解，從而達到對NF-κB活化的抑制作用[20]。此外還有研究表明，A20還可使TRAF6去泛素化從而達到抑制NF-κB激活作用[21]。

綜上所述，鋅指蛋白A20通過對NF-κB通路中的RIP、TRAF6去泛素化和泛素化作用，進而負調(diào)節(jié)NF-κB活性， 抑制NF-κB的激活。而TNFAIP3基因的表達又依賴于NF-κB的激活，這說明A20對NF-κB具有負反饋調(diào)節(jié)作用。

2.3 TNIP1對NF-κB的負反饋調(diào)節(jié)

在人體TNIP1廣泛表達組織和細胞中，在骨骼肌、外周血淋巴細胞和脾臟中都呈較高表達，而腦中表達量較低。研究顯示，類風濕關節(jié)炎成纖維滑膜細胞（finroblast-like synovioctes，F(xiàn)LS）受到TNFα刺激后， FLS內(nèi)的TNIP1表達量明顯上調(diào)。而通過抑制NF-κB的活性， 細胞中TNIP1表達量也明顯地下調(diào)，表明在FLS中TNIP1的表達與NF-κB的活性有關[22]。在呼吸道上皮細胞中過表達TNIP1，可有效抑制NF-κB的活化，從而抑制其引起的各種炎癥反應[23]。

在TNIP家族中同源序列AHD1和AHD2是高度保守的。IKKγ的C端相關蛋白NRP中都含有TNIP家族中AHD2的同源序列且高度保守，這表明TNIP家族中AHD2的一個重要功能是抑制NF-κB的活性，而突變或失去AHD2區(qū)域，即使高表達TNIP1，也不能有效抑制NF-κB[24]。Mauro等的研究顯示，ATNIP1與IKKγ/NEMO相結合誘導A20和IKKγ/NEMO作用，使A20對IKKγ去泛素化，進一步抑制NF-κB的激活[25]。進一步研究顯示，TNIP1 AHD1區(qū)可與A20結合，說明TNIP對NF-κB的抑制作用是與A20共同作用在IKKγ實現(xiàn)的。

3 TNIP1基因在自身免疫疾病中的作用機制

3.1 TNIP1基因在尋常型銀屑病中的作用機制

尋常型銀屑病也稱銀屑?。╬soriasis vulgaris），是一種常見的因免疫系統(tǒng)紊亂介導的慢性炎癥性皮膚病，尋常型銀屑病的發(fā)病原理是NF-κB的過度激活導致[26]。近年來對尋常型銀屑病研究發(fā)現(xiàn)TNIP1和TNFAIP3為其發(fā)病的易感基因，這兩個基因所編碼的蛋白質相互結合，通過阻止NF-κB激活和抑制其入核轉錄的發(fā)生，從而抑制炎癥反應的發(fā)生發(fā)展，進而抑制銀屑病的病程[26]。研究還發(fā)現(xiàn)在高加索人群中TNIP1基因的5q32-q33.1序列與尋常型銀屑病的發(fā)病有關[27]。通過使用Genome-wide association study（GWAS）研究分析法分析了中國漢族群體中的銀屑病患者后發(fā)現(xiàn)，其患者體內(nèi)的TNIP1基因single nucleotide polymorphism（SNP）rs17728338的表達量高于其他TNIP1基因的SNP的表達量[1]，并且通過qPCR技術對尋常型銀屑病患者患病皮膚組織、患者正常皮膚組織以及健康志愿者的正常皮膚組織中TNIP1基因的mRNA水平進行檢測發(fā)現(xiàn)，與健康志愿者的皮膚組織相比患有嚴重尋常型銀屑病患者的患病皮膚組織中TNIP1基因的mRNA表達水平較低，而在早期尋常型銀屑病患者的患病皮膚組織和正常皮膚組織中TNIP1基因的mRNA表達水平無明顯差異[28]，這表明TNIP1基因的異常表達可能是尋常型銀屑病發(fā)病原因之一。

3.2 TNIP1基因在SLE中的作用機制

SLE是免疫系統(tǒng)功能紊亂所導致的系統(tǒng)性慢性炎癥性疾病。該疾病的發(fā)生會導致體內(nèi)多種器官及系統(tǒng)產(chǎn)生炎癥反應，最終對自身造成嚴重損傷。廣泛認為有多種因素與SLE的發(fā)病有關，主要是環(huán)境因素和遺傳因素，其中遺傳因素在疾病的發(fā)展中扮演著重要角色[29]。研究發(fā)現(xiàn)，T細胞表面CD4抗原增加和其信號轉導都與TNIP1基因表達有關[30]，ERK（extracellular-signalregulate kinase）家族蛋白在細胞的增殖與分化方面起到重要調(diào)節(jié)作用，具有抑制細胞凋亡的功能[31]。過表達T細胞中的TNIP1導致T細胞表面CD4抗原分子的增加，從而對ERK蛋白家族的激活起到抑制作用，表明在T、B淋巴細胞的增殖和分化過程中TNIP1起到重要的調(diào)節(jié)作用，并最終導致SLE的發(fā)生[32]。近年來對TNIP1基因SNP位點的研究發(fā)現(xiàn)，在與TNIP1相關的所有SNP位點中有七個SNP位點與中國漢族人群SLE的發(fā)生及發(fā)展高度相關[33]。Kalergis在研究系統(tǒng)性紅斑狼瘡小鼠模型時發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡小鼠IκB蛋白的表達量明顯下調(diào)，IκB蛋白對NF-κB的活性具有抑制作用，并且還發(fā)現(xiàn)A20和TNIP1蛋白的表達量也出現(xiàn)了明顯的降低，并導致核轉錄因子NF-κB的過度激活，最終導致了SLE 的發(fā)生。Kalergis在Fcγ受體缺陷的小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)多種NF-κB的抑制因子的表達量均有明顯的下調(diào)。這種小鼠模型中出現(xiàn)SLE病理癥狀，通過對Fcγ受體缺陷的小鼠使用NF-κB抑制劑可緩減這種癥狀[28]。與正常人相比，SLE患者的PBMC（peripheral blood mononuclear cell）中，活性NF-κB表達量明顯升高。在細胞中異常表達TNIP1可能還影響了受體相互作用蛋白（RIP）的表達，而受體相互作用蛋白在IκB 激酶復合物中起到重要作用，受體相互作用蛋白的存在激活了IKK，而活化的IKK引起IκB降解最終導致NF-κB的活化[18]。

相關研究一致認為，SLE的核心發(fā)病機制是B細胞和T細胞紊亂及異常造成的，而TNIP1通過與鋅脂蛋白A20結合抑制了NF-κB活性，減少炎癥反應的發(fā)生，并且T細胞中TNIP1的表達對T細胞表面抗原CD4的表達具有調(diào)節(jié)作用，因此，在SLE中TNIP1低表達導致了NF-κB的異常活化，最終導致了SLE的發(fā)生。

3.3 TNIP1基因在RA中的作用機制

RA是由于巨噬細胞受TNFα的刺激，激活了下游的成纖維滑膜細胞（FLS）產(chǎn)生的大量炎癥因子，最終形成一種慢性炎癥反應[35]。Gallagher等的研究顯示，在類風濕性關節(jié)炎患者的滑膜活性檢測中TNIP1基因的mRNA呈高水平表達[34]；在RA患者的FLS中促炎因子的活性與TNIP1和TNIP3的表達量成正相關； Hideya lgarashi等的研究發(fā)現(xiàn)RA患者的FLS細胞在受到TNFα的刺激后細胞內(nèi)TNIP1和促炎因子的含量會同時升高。通過凝膠遷移或電泳遷移率實驗發(fā)現(xiàn)在受到TNFα的刺激后RA患者的FLS中高表達的TNIP1不但抑制了NF-κB的活性，同時促進炎癥因子的表達。通過慢病毒使FLS中的TNIP1基因沉默后發(fā)現(xiàn)，在TNAα的刺激下炎癥因子的表達量不會上升，因此，在RA中TNIP1并沒有抑制NF-κB的活性從而對抑制炎癥反應的發(fā)生，高表達的TNIP1與RA的發(fā)生及發(fā)展具有密切的關系[34]。

4結語

綜上所述，TNIP1蛋白能抑制TNFα誘導的NF-κB活性。在各種自身免疫疾病中均發(fā)現(xiàn)TNIP1表達異常，說明其與自身免疫疾病的發(fā)生與發(fā)展存在密切的相互關系。在缺失TNIP1的小鼠模型中細胞及胚胎都無法存活，說明TNIP1在維持細胞的生長發(fā)育和抗凋亡方面扮演著重要的角色。TNIP1的生物學功能是通過調(diào)節(jié)NF-κB活性實現(xiàn)的，在NF-κB信號途徑，TNIP1與蛋白A20結合，使A20對IKKγ進行去泛素化作用進一步阻止IκBα的激活和降解 ，最終抑制活性NF-κB入核。目前針對TNIP1的研究還處于初步階段，其在自身免疫疾病中的作用機制還不是十分清楚?，F(xiàn)階段的研究表明，TNIP1可能是一種銜接蛋白，拉近A20與RIP /IKKγ的空間距離促進反應的發(fā)生。研究 TNIP1 與不同信號途徑之間的相互關系，對闡明在自身免疫疾病中TNIP1的分子作用機制及生物學功能具有重要意義，為治療自身免疫疾病提供了一個新的思路。

5展望

伴隨著全新的醫(yī)療方法的不斷出現(xiàn)和醫(yī)療技術的發(fā)展以及人類基因組計劃（human genome project，HGP）的完成，通過更為細致和完善的研究將使TNIP1基因在各種自身免疫疾病中的功能及作用機制得以闡明，不但為提高治療效果和控制疾病發(fā)展提供幫助，還為治療自身免疫疾病的藥物開發(fā)提供了全新的思路，同時為相關疾病的臨床治療、等級評定和預后效果分析等方面也提供了一個理論基礎。

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