■ 文 /柴新禹 李 恒

柴新禹，上海交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院教授，博士生導(dǎo)師。

李恒，上海交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院博士研究生。

在過去數(shù)十年中，眼科在外科視力矯正和疾病診斷方面取得了令人矚目的發(fā)展，對失明患者的視力恢復(fù)卻無能為力。直到現(xiàn)在，科學(xué)家和眼科醫(yī)生開始完成這一看似不可能的事情：使盲人重新獲得視力。

人工視網(wǎng)膜：使盲人重新獲得視力

隨著生物醫(yī)學(xué)工程、神經(jīng)科學(xué)、視覺認知科學(xué)、先進材料和微制造、信息科學(xué)等多學(xué)科領(lǐng)域的交叉發(fā)展，科學(xué)家和外科醫(yī)生提出并研制出一種能通過電刺激老年性黃斑變性（AMD）和視網(wǎng)膜色素變性（RP）患者視網(wǎng)膜中殘存神經(jīng)元的假體植入裝置——人工視網(wǎng)膜。該人工裝置一般使用一個體外攝像頭采集圖像信息，借助一個體外視頻處理器對采集的圖像進行處理和編碼，并無線傳輸?shù)街踩塍w內(nèi)的微電流刺激器中進行解碼，將攜帶外界圖像信息的微電流刺激脈沖加載到微電極陣列上，實現(xiàn)對視網(wǎng)膜神經(jīng)元的電刺激，從而使視覺中樞產(chǎn)生人工視覺感知，幫助AMD和RP失明患者重新獲得部分視力。

根據(jù)國際研究現(xiàn)狀，人工視網(wǎng)膜按其植入在視網(wǎng)膜的位置可分為視網(wǎng)膜上假體、視網(wǎng)膜下假體和脈絡(luò)膜上腔假體。經(jīng)過近25年的探索和發(fā)展，目前已有兩款視網(wǎng)膜上假體和一款視網(wǎng)膜下假體相繼進入臨床應(yīng)用階段，它們分別是美國Second Sight Medical Products公司的Argus-II視網(wǎng)膜上植入系統(tǒng)、法國Pixium Vision公司的IRIS II視網(wǎng)膜上植入系統(tǒng)和德國Retinal Implant AG公司的Alpha-IMS視網(wǎng)膜下植入系統(tǒng)。

Argus-II和IRIS II視網(wǎng)膜上植入系統(tǒng)均是將一個微電極陣列植入視網(wǎng)膜的最內(nèi)層，直接刺激神經(jīng)節(jié)細胞。其中Argus-II系統(tǒng)包含60個電極（6×10電極陣列），覆蓋視網(wǎng)膜近似22°的對角線視野。在2007—2009年間的臨床試驗階段，共有30名視網(wǎng)膜退化患者單眼植入了該系統(tǒng)。臨床實驗報道，患者的視敏度能夠達到20/1 262。雖然該視敏度低于法定盲的標準（美國標準20/200；我國標準20/400），但植入者已經(jīng)能夠完成簡單的形狀識別、物體定位、運動檢測、字母識別等任務(wù)。Argus-II已分別于2011年3月和2013年2月獲得歐盟藥品局（EMA）和美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準，開始進入臨床應(yīng)用階段，目前全球臨床植入者已超過200例。2016年法國Pixium Vision公司開發(fā)出包含150個電極的IRIS Ⅱ視網(wǎng)膜上植入裝置，并于2016年7月獲得歐盟EMA認證。目前，該植入裝置正處在臨床試驗階段，至今尚無公開的相關(guān)報道。

不可治愈的視網(wǎng)膜致盲疾病

視覺是人類認知世界的重要窗口。視力受損將會嚴重影響患者的生活質(zhì)量，給家庭和社會帶來巨大的負擔(dān)。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，全球視力受損人數(shù)約為2.53億，其中盲人約為3 600萬。我國是人口大國，視力受損人數(shù)多達7 500萬，而盲人約為850萬。在眾多的致盲疾病中，老年性黃斑變性(AMD)和視網(wǎng)膜色素變性(RP)是主要的不可逆視網(wǎng)膜退化類致盲疾病，其發(fā)病機理是視網(wǎng)膜中的光感受器細胞逐漸退化，最終導(dǎo)致患者失明，而患者視網(wǎng)膜的其他神經(jīng)元及視覺通路相對完好。據(jù)統(tǒng)計，目前全球8.7%的盲人是由AMD所造成的，在我國50歲以上人群中，每7人就有1名AMD患者。RP的全球發(fā)病率約為1/4 000，在我國的群體發(fā)病率約為1/3 467。在AMD和RP疾病的早、中期階段，臨床可采用藥物和神經(jīng)保護劑等療法，以減緩視網(wǎng)膜感受器細胞凋亡的速度，但無法阻止和逆轉(zhuǎn)疾病的發(fā)展進程。一些新型療法，如基因治療和干細胞移植等，目前仍處于臨床應(yīng)用前的研究階段。

不同于視網(wǎng)膜上假體植入系統(tǒng)，視網(wǎng)膜下假體是將一個微光電二極管 陣 列（Microphotodiode Array，MPDA）植入視網(wǎng)膜外層和視網(wǎng)膜色素上皮層之間，替代退化的視網(wǎng)膜光感受細胞，通過光電轉(zhuǎn)換直接電刺激視網(wǎng)膜的雙極細胞和神經(jīng)節(jié)細胞。德國Retinal Implant AG公司設(shè)計了一款尺寸為3毫米×3毫米，覆蓋11°×11°視野，包含1 500個微光電二極管（刺激位點）的視網(wǎng)膜下假體系統(tǒng)Alpha-IMS。2015年，該小組報告了自2009年以來植入Alpha-IMS的29位遺傳性盲人患者的中期臨床實驗結(jié)果：在術(shù)后12個月內(nèi)，患者在物體識別、移動能力和視覺引導(dǎo)的日常生活任務(wù)中表現(xiàn)出顯著的改善，其中，有3位植入者能夠閱讀一些大的字母，部分植入者的光柵視敏度能夠到達20/200，C字視敏度測量最高的可達20/546。Alpha-IMS已于2013年7月獲得歐盟EMA認證，成功進入臨床應(yīng)用，目前全球臨床植入已超過50例。

人工視網(wǎng)膜還有多遠的路要走

盡管當(dāng)前的人工視網(wǎng)膜已被證明能夠有效地為視網(wǎng)膜退化類致盲患者提供局部的視覺感知，但其所能提供的視敏度和視野十分有限，極大地制約了植入者的視覺體驗。

視敏度是表征視覺系統(tǒng)空間分辨率的測度。對于正常視力的人眼而言，在不考慮屈光不正的情況下，圖像能夠通過晶狀體點對點地投射到視網(wǎng)膜上。光感受細胞的外節(jié)橫截面范圍在0.5微米～4微米之間。相應(yīng)地，一個20/20的正常視力能夠區(qū)分相距1弧分的兩點，相當(dāng)于視網(wǎng)膜上4.5微米的空間距離。而對于當(dāng)前的人工視網(wǎng)膜假體，例如Argus-II系統(tǒng)，其微電極陣列的單個電極尺寸和電極之間的間距多達幾百微米，即使是密度較高的視網(wǎng)膜下假體，例如Alpha-IMS系統(tǒng)，其電極尺寸和電極之間的間距也有幾十微米。根據(jù)人工視網(wǎng)膜假體視覺最小信息需求的仿真研究表明，完成與視覺引導(dǎo)相關(guān)的視覺任務(wù)（例如導(dǎo)航和閱讀）至少需要在初級視皮層形成多達600個像素點。這就要求視網(wǎng)膜上假體至少需要與之相對應(yīng)的電極密度；而對于視網(wǎng)膜下假體，則至少需要該電極密度的幾倍之多。

雖然高密度人工視網(wǎng)膜已然成為當(dāng)前該領(lǐng)域發(fā)展的主要方向之一，但仍然面臨諸多挑戰(zhàn)。例如，電極尺寸與電極-神經(jīng)組織接口處的電荷注入密度上限密切相關(guān)。電極尺寸減小，意味著電極的電荷注入密度增加，會導(dǎo)致潛在的電極失效和組織損傷風(fēng)險。因此，為了縮小電極尺寸，未來需要探索并研究具有可逆充電存儲能力的電極材料。此外，電極密度的增加還對刺激器芯片與電極陣列的布線及連接帶來工程上的巨大挑戰(zhàn)。

除了電極密度外，當(dāng)前人工視網(wǎng)膜誘發(fā)的感知扭曲也是影響植入者視敏度的原因之一。例如，視網(wǎng)膜上假體工作時會引起神經(jīng)節(jié)細胞旁路軸突的興奮，產(chǎn)生不規(guī)則的弧形感知；而視網(wǎng)膜下假體工作時，相鄰電極之間會產(chǎn)生極其嚴重的電場串?dāng)_，無法進行精準的空間選擇性刺激，引起空間感知的扭曲。因此，未來高密度人工視網(wǎng)膜的研究還需考慮如何避免和消除上述影響。

視野是影響人工視網(wǎng)膜植入者視覺體驗的另一個關(guān)鍵限制因素。正常人類單眼水平視野橫跨近似180°，垂直視野近似150°，視網(wǎng)膜黃斑區(qū)對應(yīng)一個直徑近似18°(5.5毫米) 的中心視野，中央凹視野近似5°(1.5毫米)。而對低視力患者的研究表明，增加視野能夠顯著改善患者的移動能力和整體的視覺感受。研究還發(fā)現(xiàn)，早中期RP患者的視野水平和執(zhí)行日常視覺任務(wù)時的感知困難度呈顯著正相關(guān)；同時通過對正常視力的被試開展心理物理學(xué)實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)27°～30°的視野范圍能夠為被試提供基于視覺導(dǎo)航的移動能力。然而，當(dāng)前人工視網(wǎng)膜的實際電極陣列尺寸受到眼球解剖結(jié)構(gòu)和手術(shù)的限制，電極陣列僅能覆蓋黃斑區(qū)以內(nèi)的視網(wǎng)膜區(qū)域，導(dǎo)致植入者僅能獲得小視野的假體視覺感知。

由于人眼是球狀的，所以視網(wǎng)膜是一層具有一定的曲率，非常薄（約0.5毫米）且結(jié)構(gòu)異常復(fù)雜的薄膜。因此，微電極陣列必須匹配視網(wǎng)膜的曲率，以避免曲率的不匹配而造成的視網(wǎng)膜損傷，同時實現(xiàn)對視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞有效電刺激。然而，由于受到材料及制作工藝的限制，當(dāng)前基于MEMS工藝的電極陣列僅能制作在一個平坦的薄膜上，很難與視網(wǎng)膜內(nèi)層曲面緊密貼合，所以使得當(dāng)前電極陣列的尺寸受到極大的限制。另一方面是來自手術(shù)的限制：對于視網(wǎng)膜上假體，在手術(shù)植入時，首先需要在眼球上切開一個切口，然后通過該切口將微電極陣列插入到眼內(nèi)視網(wǎng)膜上。為了操作安全，切口必須限制在5毫米以下，以降低眼球塌陷的風(fēng)險，這意味著滿足手術(shù)安全的眼球切口尺寸勢必會約束電極陣列的寬度。例如，Argus-II植入系統(tǒng)，其電極陣列被貼附在視網(wǎng)膜的黃斑區(qū)，尺寸大小為4毫米×6毫米（寬×長），覆蓋對角線視野約22°。而對于視網(wǎng)膜下假體，手術(shù)植入時從眼球外切口將視網(wǎng)膜與脈絡(luò)膜分離，以便電極陣列向內(nèi)插入，因此，增加電極陣列尺寸將會引起整個視網(wǎng)膜脫落的風(fēng)險。例如，Alpha-IMS的電極陣列尺寸為3毫米×3毫米，僅覆蓋一個近似15°的對角線視野。

盡管人工視網(wǎng)膜植入者可以通過頻繁的頭動來擴展觀察視野，但這勢必會影響他們完成視覺任務(wù)的效率和視覺感受，并且頻繁的頭動也會增加植入者心理和身體的不適感。由于人工視網(wǎng)膜的視野直接和電極陣列的尺寸相關(guān)，因此，開展大視野電極陣列及手術(shù)植入方案的研究也成為未來人工視網(wǎng)膜發(fā)展的方向之一。

厚積薄發(fā)，時不我待

隨著新型材料和技術(shù)的應(yīng)用，國內(nèi)外一些研究團隊正在嘗試解決上述的一些挑戰(zhàn)。例如，美國斯坦福大學(xué)的人工視網(wǎng)膜研究團隊，通過設(shè)計具有局部回收電極的微光電二極管陣列，即將開發(fā)出一套具有空間選擇性刺激的高視敏度視網(wǎng)膜假體植入系統(tǒng)。在前期的動物實驗研究中，該系統(tǒng)成功實現(xiàn)了高視敏度的視力恢復(fù)。來自意大利的人工視網(wǎng)膜研究團隊研制出一種功能完全獨立的高分辨率全有機多層視網(wǎng)膜假體。在前期的動物實驗中，該團隊驗證了這種全有機視網(wǎng)膜假體的安全性和有效性。

最近，光基因視網(wǎng)膜假體開始逐漸引起該領(lǐng)域科學(xué)家的重視，在恢復(fù)高視敏度視力上或許是一種更有前景的方法。該視覺假體利用“光基因”技術(shù)將視網(wǎng)膜中特定類型的神經(jīng)元細胞光敏感化，使其具有光感受器細胞的功能，從而實現(xiàn)視力恢復(fù)。該方法能夠激活單一的靶細胞，突破了常規(guī)人工視網(wǎng)膜電極尺寸的瓶頸。除此之外，上海交通大學(xué)的人工視網(wǎng)膜研究團隊，從圖像優(yōu)化處理的角度出發(fā)，相繼提出采用視覺注意機制和圖像內(nèi)容重定位算法，改善未來高密度人工視網(wǎng)膜植入者的視覺感受和感知視野。隨著該領(lǐng)域的不斷研究與發(fā)展，我們有理由相信未來的人工視網(wǎng)膜將會為盲人帶來真正意義上的視力恢復(fù)。

盡管經(jīng)過近十幾年的發(fā)展，國內(nèi)多個研究團隊在人工視網(wǎng)膜領(lǐng)域開展了大量的基礎(chǔ)研究和工程技術(shù)攻關(guān)，但目前我國人工視網(wǎng)膜的產(chǎn)業(yè)化仍處于空白階段。目前一套Argus-Ⅱ系統(tǒng)在美國售價約為15萬美元，在歐盟約為8萬歐元，以全球2%的視網(wǎng)膜病變致盲者（10萬人）接受Argus-Ⅱ植入手術(shù)來計算，市場總值將達600億～1 000億元人民幣。如果我國人工視網(wǎng)膜能夠?qū)崿F(xiàn)國產(chǎn)化，使其每套費用控制在20萬～30萬元人民幣，以國內(nèi)2%的視網(wǎng)膜病變致盲患者（2萬人）接受人工視網(wǎng)膜植入手術(shù)來計算，則國內(nèi)市場總值將高達40億～60億元人民幣。可想而知，人工視網(wǎng)膜一旦在我國進入臨床，不但將為盲人帶來福音，也將為我國創(chuàng)造巨大的經(jīng)濟效益。