韓芬 張紅梅 劉秋月 駱寶建

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替加環(huán)素治療肺結(jié)核并發(fā)鮑曼不動(dòng)桿菌性呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的臨床研究

韓芬 張紅梅 劉秋月 駱寶建

分析本院2014年1月至2016年8月收治的32例肺結(jié)核患者并發(fā)鮑曼不動(dòng)桿菌性呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎而使用替加環(huán)素治療的臨床資料。4例單獨(dú)用藥，28例聯(lián)合用藥，其中26例(81.2%)患者臨床治療有效，6例(18.7%)臨床治療失??；26例治療有效患者中23例(71.9%)獲得細(xì)菌學(xué)清除。替加環(huán)素單獨(dú)或與其他藥物聯(lián)合，可以作為肺結(jié)核患者并發(fā)鮑曼不動(dòng)桿菌性呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的治療選擇。

替加環(huán)素； 結(jié)核, 肺； 肺炎, 呼吸機(jī)相關(guān)性； 鮑氏不動(dòng)桿菌； 治療結(jié)果

鮑曼不動(dòng)桿菌是導(dǎo)致醫(yī)院內(nèi)感染的重要致病菌之一，可造成全身多部位感染。近年來(lái)，鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥率逐年增高，它的多重耐藥性已成為臨床抗感染治療的棘手問(wèn)題。目前，國(guó)內(nèi)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專(zhuān)家共識(shí)推薦替加環(huán)素可用于多重耐藥和廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的治療[1]。但有關(guān)肺結(jié)核患者并發(fā)鮑曼不動(dòng)桿菌性呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎應(yīng)用替加環(huán)素的治療尚缺乏足夠的臨床數(shù)據(jù)，筆者旨在回顧性分析北京胸科醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室近2年來(lái)使用替加環(huán)素治療肺結(jié)核患者并發(fā)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌性呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的臨床療效。

資料和方法

一、臨床資料

選取2014年1月至2016年8月北京胸科醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit，ICU)收治的32例肺結(jié)核并發(fā)鮑曼不動(dòng)桿菌性呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者為研究對(duì)象，記錄患者的一般資料，包括年齡、肺結(jié)核患病時(shí)間、肺結(jié)核病變累及范圍、痰涂片、急性生理及慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ,APACHE Ⅱ)、是否并發(fā)基礎(chǔ)疾病、替加環(huán)素治療前患者血清白蛋白水平、替加環(huán)素治療前和治療結(jié)束后患者血中的C反應(yīng)蛋白及降鈣素原水平、治療前藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱(chēng)“藥敏試驗(yàn)”)結(jié)果，觀察替加環(huán)素治療的臨床有效率、細(xì)菌清除率及臨床應(yīng)用安全性。

二、納入標(biāo)準(zhǔn)

1．符合鮑曼不動(dòng)桿菌性呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)呼吸機(jī)通氣48 h之后發(fā)生的肺炎；(2)與機(jī)械通氣前胸片比較，出現(xiàn)新的肺內(nèi)浸潤(rùn)性陰影或顯示新的炎癥病灶；(3)肺實(shí)變體征和(或)濕性啰音，并符合肺部感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，具備以下條件之一：①發(fā)熱，體溫>37.5 ℃，呼吸道分泌物增多或有膿性分泌物；②外周血白細(xì)胞≥10×109/L或<4.0×109/L，伴或不伴中性粒細(xì)胞核左移；③起病后從氣管分泌物中分離到鮑曼不動(dòng)桿菌。多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌為對(duì)至少3類(lèi)或3類(lèi)以上抗生素耐藥；廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌為幾乎對(duì)所有抗生素耐藥。若痰培養(yǎng)出鮑曼不動(dòng)桿菌，但不滿(mǎn)足肺部感染診斷標(biāo)準(zhǔn)，則考慮為鮑曼不動(dòng)桿菌氣道定植。

2.替加環(huán)素使用時(shí)間：患者臨床應(yīng)用替加環(huán)素須>3 d。

三、患者一般資料

32例患者一般情況及臨床資料見(jiàn)表1。其中6例患者病情危重，并發(fā)肝腎功能不全、低蛋白血癥及休克等。

表1 本組32例患者的臨床資料

四、治療方法

所有入選患者按照衛(wèi)生部2011年制定的《多重耐藥菌醫(yī)院感染預(yù)防與控制技術(shù)指南(試行)》[3]要求進(jìn)行治療。替加環(huán)素(江蘇正大天晴藥業(yè)有限公司)用法：初始劑量100 mg，維持劑量50 mg,靜脈滴注，每12 h用藥1次；用藥過(guò)程中每日或者隔日監(jiān)測(cè)降鈣素原、血常規(guī)及胸片等的變化情況，用藥至血降鈣素原降至正常水平、血象正?；蛱蹬囵B(yǎng)未再有鮑曼不動(dòng)桿菌。對(duì)于肝腎功能正常的患者，同時(shí)聯(lián)合頭孢哌酮-舒巴坦，3.0 g，靜脈滴注，每8 h用藥1次，應(yīng)用頭孢哌酮-舒巴坦的療程同替加環(huán)素。替加環(huán)素單藥治療4例，替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮-舒巴坦治療28例，其中28例同時(shí)口服利福平或利福噴丁，16例同時(shí)口服左氧氟沙星或莫西沙星。本研究取得所有患者的知情同意。在采用替加環(huán)素治療期間，繼續(xù)按照原有方案進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療。

五、療效判定

1．細(xì)菌學(xué)療效：根據(jù)細(xì)菌學(xué)清除情況分為細(xì)菌學(xué)清除和細(xì)菌學(xué)未清除。(1)細(xì)菌學(xué)清除：替加環(huán)素治療結(jié)束后痰液或支氣管鏡灌洗液標(biāo)本中未培養(yǎng)出鮑曼不動(dòng)桿菌。(2)細(xì)菌學(xué)未清除：替加環(huán)素治療結(jié)束后痰或支氣管鏡灌洗液標(biāo)本中仍可培養(yǎng)出鮑曼不動(dòng)桿菌。

2．臨床療效判定：(1)臨床治療有效：采用替加環(huán)素進(jìn)行治療的療程結(jié)束后，影像學(xué)顯示肺部炎癥較未應(yīng)用替加環(huán)素前范圍縮小，同時(shí)患者的臨床表現(xiàn)好轉(zhuǎn)，如痰量較未應(yīng)用替加環(huán)素時(shí)明顯減少、體溫降至正常、白細(xì)胞總數(shù)較應(yīng)用替加環(huán)素前有明顯下降。(2)臨床治療失?。禾婕迎h(huán)素療程結(jié)束后，影像學(xué)提示患者肺部的炎癥范圍無(wú)縮小甚至擴(kuò)大，臨床表現(xiàn)無(wú)改善，甚至病情加重。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、鮑曼不動(dòng)桿菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果

體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示，20株為多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌，12株為廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌。對(duì)24株進(jìn)行了替加環(huán)素的藥敏試驗(yàn)，敏感度為100.0%；對(duì)頭孢哌酮-舒巴坦的耐藥率為37.5%，對(duì)臨床常用的亞胺培南、美羅培南、阿米卡星、莫西沙星、左氧氟沙星等，其耐藥率均達(dá)到50.0%以上(表2)。

表2 不同抗生素對(duì)32例患者鮑曼不動(dòng)桿菌臨床分離株體外藥敏試驗(yàn)的耐藥率

注a:24株進(jìn)行了替加環(huán)素藥敏試驗(yàn)。結(jié)果為“中介”的抗生素，其最低抑菌濃度接近藥物的血液或組織液濃度，療效低于敏感菌，可以通過(guò)提高藥物劑量抑制細(xì)菌

二、治療方案及療效評(píng)價(jià)

替加環(huán)素單藥治療4例，2例臨床治療有效，其中1例獲得細(xì)菌學(xué)清除；2例治療無(wú)效，單藥治療未見(jiàn)明顯藥物不良反應(yīng)。

替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮-舒巴坦治療28例，其中24例臨床治療有效，4例治療無(wú)效，22例獲得細(xì)菌學(xué)清除。治療過(guò)程中2例患者發(fā)生腹瀉，1例血肌酐值升高。

兩組共有6例患者病情較危重，因并發(fā)肝腎功能不全、低蛋白血癥及休克等，未獲得滿(mǎn)意療效，治療失敗。

替加環(huán)素治療肺結(jié)核并發(fā)鮑曼不動(dòng)桿菌性呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者的臨床有效率為81.2%(26/32)，細(xì)菌清除率為71.9%(23/32)；替加環(huán)素治療過(guò)程中未見(jiàn)明顯藥物不良反應(yīng)。

討 論

肺結(jié)核患者需要進(jìn)行機(jī)械通氣者由于結(jié)核分枝桿菌感染造成肺部結(jié)構(gòu)破壞，肺組織彈性降低，同時(shí)大多并發(fā)基礎(chǔ)肺疾病，因而更容易并發(fā)其他細(xì)菌感染，如并發(fā)鮑曼不動(dòng)桿菌性呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎。

潘美玉等[4]研究顯示，6493例肺結(jié)核患者送檢各類(lèi)標(biāo)本中，共分離出3612株臨床分離株，其中銅綠假單胞菌985例，占總微生物的27.27%，鮑曼不動(dòng)桿菌324例，占8.97%。而近年來(lái)，肺結(jié)核并發(fā)鮑曼不動(dòng)桿菌感染檢出逐年增多，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)常用抗生素耐藥率逐年上升，其中耐藥率上升最快的為頭孢哌酮-舒巴坦和亞胺培南，因此應(yīng)根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果合理選擇抗生素，避免耐藥菌株的產(chǎn)生[5]。本研究體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)替加環(huán)素和頭孢哌酮-舒巴坦敏感度較高，而對(duì)亞胺培南、美羅培南及莫西沙星、左氧氟沙星等均有較高的耐藥率，為臨床應(yīng)用替加環(huán)素提供了實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。

替加環(huán)素是一種新型廣譜抗生素，是米諾環(huán)素的衍生物，其主要區(qū)別在于前者在9位上增加了一個(gè)甘氨酰氨基，對(duì)廣泛耐藥致病菌具有良好的活性。主要作用機(jī)制為替加環(huán)素以陽(yáng)離子-四環(huán)素類(lèi)復(fù)合物形式進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，結(jié)合核糖體30 S亞基，替加環(huán)素的親和力比米諾環(huán)素更強(qiáng)，還可與核糖體A位的另一個(gè)區(qū)域直接相互作用，抑制氨基酸合成肽鏈，干擾細(xì)菌蛋白的合成；可提高藥物的通透性。替加環(huán)素還能夠克服細(xì)菌的外排泵及核糖體保護(hù)機(jī)制，避免細(xì)菌對(duì)四環(huán)素類(lèi)藥物的耐藥性；替加環(huán)素組織分布廣，血藥濃度低，臨床應(yīng)用中，單獨(dú)使用易產(chǎn)生耐藥。聯(lián)合其他抗生素可減少細(xì)菌耐藥產(chǎn)生，聯(lián)合應(yīng)用也增加協(xié)同作用，提高治療效果[6]。在本組患者中，采用了以替加環(huán)素與頭孢哌酮-舒巴坦為主的聯(lián)合方案，總的治療臨床有效率為81.2%，細(xì)菌清除率為71.9%，總體取得了較為滿(mǎn)意的治療效果。單獨(dú)用藥患者未發(fā)生明顯藥物不良反應(yīng)，聯(lián)合用藥患者出現(xiàn)腹瀉及肌酐值升高，考慮可能與頭孢哌酮-舒巴坦相關(guān)，應(yīng)用替加環(huán)素較為安全有效。

本研究中，32例患者有22例涂片抗酸桿菌陽(yáng)性，同時(shí)進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療；其中28例患者應(yīng)用利福平或利福噴丁治療，16例同時(shí)服用氟喹諾酮類(lèi)藥物。體外及動(dòng)物體內(nèi)研究顯示，利福平與其他抗生素聯(lián)合應(yīng)用對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌有協(xié)同殺菌作用，因其為治療結(jié)核病的主要藥物之一，不推薦常規(guī)用于鮑曼不動(dòng)桿菌感染的治療[7]。但是，對(duì)于肺結(jié)核并發(fā)鮑曼不動(dòng)桿菌性呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的患者，利福平、利福噴丁或氟喹諾酮類(lèi)藥物，因兼有抗結(jié)核及抗感染作用，在患者肝腎功能允許的情況下，可以與替加環(huán)素聯(lián)合用藥，起到協(xié)同殺菌作用。

6例危重患者采用替加環(huán)素治療無(wú)效，可能是按照常規(guī)劑量給予抗生素并不能達(dá)到有效的治療終點(diǎn)，與重癥患者體內(nèi)病理生理學(xué)的改變及白蛋白水平降低、肝腎功能不全、微循環(huán)衰竭等有關(guān)，導(dǎo)致藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)發(fā)生變化，影響了抗生素的體內(nèi)代謝和排泄過(guò)程[8]。使用高劑量替加環(huán)素，能夠提高炎癥肺組織局部藥物濃度，而達(dá)到改善臨床癥狀的目的。有臨床研究顯示，應(yīng)用替加環(huán)素加倍劑量和常規(guī)劑量治療重癥老年呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者，臨床治療成功率分別為71.4%和47.1%，接受替加環(huán)素加倍劑量的患者臨床成功率高于接受常規(guī)劑量治療的患者[9]。

本研究表明，以替加環(huán)素為主的治療方案，可以作為肺結(jié)核并發(fā)耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌性呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者進(jìn)行治療的選擇。該藥不良反應(yīng)小，臨床治療安全有效。對(duì)于情況復(fù)雜的患者可結(jié)合藥敏試驗(yàn)，考慮以高劑量替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，但其療效尚需要做進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。

[1] 陳佰義，何禮賢，胡必杰，等．中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專(zhuān)家共識(shí)．中華醫(yī)學(xué)雜志，2012，92(2)：76-85．

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì). 醫(yī)院獲得性肺炎診斷和治療指南(草案). 中華結(jié)核和呼吸雜志，1999，22(4): 201-203.

[3] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部辦公廳.多重耐藥菌醫(yī)院感染預(yù)防與控制技術(shù)指南(試行). 衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2011〕5號(hào).2011-01-07.

[4] 潘美玉,吳龍章,蘇碧儀. 住院結(jié)核病患者銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌的檢出率及藥物敏感性分析. 中國(guó)防癆雜志, 2014,36(7): 576-578.

[5] 楊燕,胡華,陳影，等. 肺結(jié)核合并鮑曼不動(dòng)桿菌感染的臨床特點(diǎn)及對(duì)常用抗生素的耐藥性分析. 中國(guó)防癆雜志, 2014,36(9): 815-819.

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(本文編輯：范永德)

Clinical experience with tigecycline in the treatment ofAcinetobacterbaumanniiinduced ventilator-associated pneumonia in pulmonary tuberculosis patients

HANFen,ZHANGHong-mei,LIUQiu-yue,LUOBao-jian.

IntensiveCareUnit,BeijingChestHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing101149,China

HANFen,Email:lmegi@163.com

To evaluate the efficacy of tigecycline for treatment ofacinetobacterbaumanniiinduced ventilator-associated pneumonia in pulmonary tuberculosis patients hospitalized in Beijing Chest Hospital from January 2014 to August 2016. 32 patients were treated with tigecycline, in which 4 patients treated with tigecycline only and 28 cases treated with tigecycline combined with other drugs. Clinical success were recorded in 26 patients (81.2%), 23 (71.9%) patients received bacterial eradication,and clinical failure were recorded in 6 patients (18.7%). Tigecycline used alone or in combination with other antibiotics may be selected in the treatment of pulmonary tuberculosis patients withAcinetobacterbaumanniiinduced ventilator-associated pneumonia.

Tigecycline; Tuberculosis, pulmonary; Pneumonia, ventilator-associated；Acinetobacterbaumannii； Treatment outcome

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.05.023

101149 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室

韓芬，Email: lmegi@163.com

2016-12-14)