周俊 呂小會 劉元 雷倩 趙嫄 黨麗云

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三種抗結核藥物血藥濃度在個體及藥物間的差異研究

周俊 呂小會 劉元 雷倩 趙嫄 黨麗云

抗生素類,抗結核； 藥物監(jiān)測； 藥代動力學； 個體化醫(yī)學； 藥物療法管理

由于一線抗結核藥物異煙肼(INH)、利福平(RFP)、吡嗪酰胺(PZA)等的治療均需較長療程，以及患者個體間藥代動力學的差異，會導致體內INH、RFP、PZA的藥物濃度相差幾十至上百倍[1]。研究表明，低藥物濃度是誘導產(chǎn)生耐藥結核分枝桿菌的主要原因[1-2]，高藥物濃度又易因高劑量和長期應用而導致肝臟、腎臟等器官發(fā)生多種嚴重藥物不良反應[3-4]。因此，臨床上制定了兼顧有效性和安全性的抗結核藥物治療濃度范圍，并進行治療時的藥物濃度監(jiān)測(therapeutic drug monitoring, TDM)，以提供最佳個體化給藥方案。西安市胸科醫(yī)院TDM系統(tǒng)對常用抗結核藥物如INH、RPF、PZA、乙胺丁醇(EMB)等都具備成熟而穩(wěn)定的基于高效液相色譜法(HPLC)和超高效液相色譜-串聯(lián)質譜法(LC-MS-MS)的分離分析方法[5]。根據(jù)長期的臨床血藥濃度監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，幾乎所有抗結核藥物的血藥濃度均呈現(xiàn)明顯的個體間差異，且不同藥物間的血藥濃度差異度也表現(xiàn)不一。為評價用藥后各藥物及不同性別、年齡患者血藥濃度的差異，筆者開展了基于結核病患者的TDM數(shù)據(jù)的分析研究，為抗結核藥物治療的患者提供具體用藥指導。

資料和方法

一、 數(shù)據(jù)資料

數(shù)據(jù)資料的來源：通過西安市胸科醫(yī)院信息管理系統(tǒng)調取2015年11月至12月進行血漿藥物濃度監(jiān)測的557例結核病患者資料，其中符合藥物劑型、劑量和監(jiān)測時間的一線抗結核藥物INH、RPF和PZA的血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)資料者分別為238、188和131例(以下簡稱“INH組、RFP組、PZA組”)?；颊吣挲g15～76歲，平均年齡INH組 為(37.35±16.86)歲，RPF組為(36.57±16.46)歲，PZA組為(35.22±15.93)歲。3種藥物的血藥濃度在不同性別、年齡組的患者中的構成比差異無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)，提示各藥物組患者資料具有可比性(表1)。

表1 3種監(jiān)測藥物組研究對象性別、年齡分布情況

注 表中括號外數(shù)值為“患者例數(shù)”，括號內數(shù)值為“構成比(%)”

二、研究方法

1.年齡段分組：綜合考慮數(shù)據(jù)的均衡性、人體代謝機能的自然年齡差異，結合我院收治結核病患者的年齡分布特點(30歲以下年輕患者比較密集，30～50歲之間分布較均勻，而50～歲患者的構成比較小)，將年齡以20歲和50歲為界限，分成15～19歲、20～49歲、≥50歲3個年齡組。

2.藥物篩選條件：INH為片劑，300 mg/d，1次/d；利福平為膠囊，450 mg/d，1次/d；PZA為片劑，1500 mg/d，1次/d，以上藥物均口服。3種藥物的首選口服劑量均參考結核病藥物治療指南[6-7]。

3.藥物監(jiān)測方法：上述藥物均在患者口服后2 h取靜脈血當日做檢測。一般每例患者同一劑量用藥的時間段內只檢測1次，但當檢測到的血藥濃度處于臨界值(最高或最低)附近，以及患者因病情治療需要調整藥物劑量時，需重新檢測并監(jiān)測血藥濃度。對于初治患者，TDM的實施一般是在患者第1次服用該藥物后進行檢測；而對于復治患者，則是入院后按本次治療方案第1次服用該藥物后進行檢測。

三、統(tǒng)計學分析

結 果

一、INH、RFP、PZA組血藥濃度的差異情況

將INH、RFP、PZA組血藥濃度的均值水平進行標準化后，得到均值都為“1”的標準化后的數(shù)據(jù)。經(jīng)“P-P圖”法直觀判斷，3組數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，但方差齊性檢驗顯示方差不齊(F=13.63，P<0.01)。其中，INH組血藥濃度標準化后的數(shù)據(jù)其方差值最大(S2=0.34)(表2)。

二、不同性別、年齡患者中的INH血藥濃度的差異情況

1.不同性別患者中的INH血藥濃度的差異：女性組血藥濃度的方差和均值的標準誤均高于男性組，但兩組血藥濃度數(shù)據(jù)的方差齊性Levene檢驗顯示差異無統(tǒng)計學意義(P=0.056)，提示組間方差齊性。兩性別組間血藥濃度均值差異無統(tǒng)計學意義(表3)。

2.不同年齡患者中的INH血藥濃度的差異：Levene檢驗提示3個年齡組間具有方差齊性(P=0.051)。INH血藥濃度均值在15～19歲組與20～49歲組、≥50歲組間差異均具有統(tǒng)計學意義(F=7.87，P=0.005；F=4.19，P=0.016)；但20～49歲組與≥50歲組的差異無統(tǒng)計學意義(F=0.07，P=0.929)。各年齡組間差異明顯，有統(tǒng)計學意義(P=0.018)(表3)。

三、不同性別、年齡患者中的RFP血藥濃度的差異情況

1. 不同性別患者中的RFP血藥濃度的差異：女性組RFP血藥濃度的方差和均值的標準誤均明顯高于男性組，兩組血藥濃度數(shù)據(jù)的Levene檢驗(P=0.007)提示兩組間方差不齊，女性組RFP血藥濃度的波動較大。性別組間RFP血藥濃度均值差異明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)(表4)。

表2 三種藥物組研究對象的血藥濃度數(shù)值標準化后的方差齊性檢驗情況

表3 不同性別、年齡組患者中的INH血藥濃度的差異情況

注F(2, 235)表示總樣本為238例的年齡組間方差分析的F值，括號內2為組間自由度，235為組內自由度，總自由度為237

表4 不同性別、年齡組患者中的RFP血藥濃度的差異情況

注F(2, 185)表示總樣本為188例的年齡組間方差分析的F值，括號內2為組間自由度，185為組內自由度，總自由度為187

2. 不同年齡患者中的RFP血藥濃度的差異：3個年齡組間RFP血藥濃度的方差經(jīng)Levene檢驗差異性有統(tǒng)計學意義(P=0.040)。RFP血藥濃度均值在各年齡組(15～19與20～49歲組、15～19與≥50歲組、20～49與≥50歲組)經(jīng)Dunnett T3檢驗差異均無統(tǒng)計學意義(P=0.874、0.580、0.822)。不同年齡組間RFP血藥濃度的均值相比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.518)(表4)。

四、不同性別、年齡患者中的PZA血藥濃度的差異情況

1. 不同性別患者中的PZA血藥濃度的差異：女性組PZA血藥濃度的方差和均值的標準誤均高于男性組，但兩組血藥濃度數(shù)據(jù)的Levene檢驗(P=0.063)提示兩組間具有方差齊性。組間PZA血藥濃度均值差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)(表5)。

2. 不同年齡患者中的PZA血藥濃度的差異：在不同年齡組間，PZA血藥濃度的方差經(jīng)Levene檢驗提示方差齊性(P=0.259)。PZA血藥濃度在15～19歲組與20～49歲組間差異有統(tǒng)計學意義(F=3.21，P=0.038)；≥50歲組與15～19歲組、20～49歲組間差異均無統(tǒng)計學意義(F=2.03，P=0.267；F=1.58，P=0.429)。3年齡組間的均值差異亦無統(tǒng)計學意義(P=0.109)(表5)。

討 論

一、INH、RFP、PZA血藥濃度個體間差異性的比較分析

患者服用相同劑量的同種藥物后，相同時間段的血藥濃度存在個體間差異，且不同種類藥物的個體間差異程度也不同。3種抗結核藥物血藥濃度標準化后的方差、標準差及均值的標準誤以INH為最大，分別是RFP和PZA的2倍多，而RFP和PZA的血藥濃度標準化后方差接近，提示INH血藥濃度的波動程度在3種藥物中最高(表2)。其原因可能與INH的轉化途徑、代謝酶類較多且基因的變異和多態(tài)性較復雜[8-9]，導致INH的藥物代謝動力學呈現(xiàn)出較大的個體間差異有關。

二、INH、RFP、PZA血藥濃度在不同性別、年齡組患者中的方差檢驗分析

本研究分別進行了3種藥物的血藥濃度在不同性別和年齡組間差異程度是否存在不同的方差檢驗分析。

表5 不同性別、年齡組患者中的PZA血藥濃度的差異情況

注F(2, 128)表示總樣本為131例的年齡組間方差分析的F值，括號內2為組間自由度，128為組內自由度，總自由度為130

對于INH血藥濃度，雖然女性組方差(S2=9.18)較男性組(S2=5.15)有明顯增大，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；同理，雖然20歲以下年齡組較其他2組血藥濃度方差有增大趨勢，但各年齡組間差異亦無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。對于RFP血藥濃度，女性組方差(S2=19.14)較男性組(S2=10.73)差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；同理，RFP血藥濃度方差在不同年齡組間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.040)，以≥50歲組個體間血藥濃度差異最明顯。對于PZA血藥濃度，女性組(S2=147.02)較男性組(S2=68.48)有一定增大，但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.063)；PZA血藥濃度的不同年齡組間的差異無統(tǒng)計學意義(P=0.259)。分析此項結果及3種藥物的個體間差異(S2)大小可知：INH的個體間血藥濃度差異較大，但在本研究所設定的性別、年齡組間分布較均衡；RFP個體間差異遠小于INH，但其個體間差異分布不均，女性組和≥50歲組的差異明顯較大，而其余各組中個體間差異相對較小，這提示臨床使用RFP抗結核藥物治療時，在女性和≥50歲患者中更應關注每例患者的個體藥物暴露量而不是采用統(tǒng)一給藥劑量；而PZA血藥濃度的個體間差異較小，且在所設定的性別、年齡組間分布較均衡，個體化給藥要求不高。

三、INH、RFP、PZA血藥濃度在不同性別、年齡組間均值差異的比較分析

本研究分別進行了3種藥物血藥濃度高低水平在不同性別、年齡組中的差異性分析，以判斷血藥濃度在不同性別和年齡組間是否存在平均水平的不同。

對于INH血藥濃度，男、女性別組間INH血藥濃度均值[(3.96±2.27) μg/ml，(4.34±3.03) μg/ml)]差異無統(tǒng)計學意義(t=1.09，P=0.277)，提示按標準給藥方案口服INH片后的生物暴露量無明顯的性別間差異；而年齡組間結果顯示，相同劑量時15～19歲組的INH血藥濃度明顯高于20～49歲及以上年齡組。以往有研究報道13歲以下兒童對INH的代謝速率大于成年患者，按體質量比例給藥兒童的血藥濃度會偏低[10]，提示治療未成年患者時，應該增加單位體質量劑量或按體表面積計算給藥劑量。與本研究15～19歲年齡組的患者對比，患者的給藥總量偏低，應進行增加劑量的調整，但如果與成年患者同樣劑量給藥，會造成血藥濃度暴露量過大。因此，對于15～19歲較低齡的患者，應該在按未成年患者的體質量或體表面積計算給藥劑量與成年患者絕對給藥劑量之間找到一個適中劑量，使得其單位體質量給藥劑量比成年患者高，而用藥總量比成年患者偏低。

RFP血藥濃度均值女性組[(11.96±4.38) μg/ml]明顯高于男性組[(9.68±3.28) μg/ml]，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。這可能因為男女性別間存在體液容積比的差異，又因藥物分布的原因，相同劑量藥物可能會帶來不同的血藥濃度水平；另外，也可能與RFP在女性體內的代謝速率較低有關[11]。關于RFP在未成年患者中的代謝情況，有研究報道兒童患者體內RFP代謝速率較快，且血藥濃度個體間差異明顯[12]；也有研究稱兒童患者RFP代謝速率與成年患者并無明顯不同[13]。本研究結果表明，15～19歲年齡組RFP血藥濃度較20歲以上年齡組有降低趨勢，但3個年齡組間血藥濃度均值差異無統(tǒng)計學意義(P=0.518)。

PZA血藥濃度均值女性組[(28.97±12.12) μg/ml]明顯高于男性[(22.08±8.28) μg/ml]，性別間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，其原因或許也與體液容積和藥物體內代謝速率不同有關。有針對73例南非兒童結核病患者的報道稱[13]，PZA在兒童體內的代謝速率較成年人快，按單位體質量給藥會造成兒童患者血藥濃度偏低，提示對兒童患者應提高給藥劑量；另有一項對34例14歲以下兒童結核病患者的研究報道[14]，提示30 mg/kg的PZA給藥劑量適合于兒童，即兒童患者的單位體質量給藥量與成年患者(20～35 mg/kg)相近。但本研究結果表明，15～19歲年齡組PZA血藥濃度均值明顯高于20～49歲年齡組，這提示對于15～19歲組的低齡患者，PZA用藥總量應較成年患者適當減少。

四、不足之處與進一步研究的方向

本研究只納入了本院一段時間內的部分患者，還需進行較大樣本的研究，以及進行薈萃分析，以確定抗結核藥物血藥濃度是否在不同性別、年齡間存在個體間的差異性及其程度。由于受符合篩選條件的患者例數(shù)分布不均衡的限制，本研究中分組的設定不夠細化，各組樣本量相差較大，可能會降低統(tǒng)計學分析的準確性和科學性。

通過對本研究資料的整理和統(tǒng)計，認為有必要擴大研究分析的范圍，如某些代謝途徑相關的基因和酶類、聯(lián)合用藥情況、體質量、消化系統(tǒng)疾病等生理病理狀況、行為方式等對個體間血藥濃度造成差異的影響和作用；進一步探究某些藥物(如INH)個體間差異較大的具體原因和深層次機制；探討每種藥物血藥濃度達到臨床有效治療結核病的濃度范圍，以及怎樣進而調整給藥量以達到合適的血藥濃度范圍，以及其與抗結核藥物治療的最終效果的相關性等，都是后續(xù)進一步研究的方向。

綜上，INH血藥濃度的個體間差異較大，但較均衡分布于各性別、年齡組中；RFP血藥濃度的女性組及50歲以上年齡組有相對較大的個體間差異，女性組平均血藥濃度較男性組高；PZA血藥濃度個體間差異較均衡地存在于各性別、年齡組中，女性組血藥濃度明顯高于男性組。3種抗結核藥物個體間血藥濃度差異均較大，為制定和調整個體化給藥方案，很有必要進行TDM監(jiān)測。由于INH個體間血藥濃度差異在3種藥物中最為明顯，提示對于INH的TDM應更加予以關注。抗結核藥物治療應根據(jù)適應證并嚴格按患者體質量計算給藥劑量，再以TDM監(jiān)測結果進行藥物暴露量的個體間差異性調整，對于較低齡患者更應如此。

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(本文編輯：孟莉 范永德)

A study on inter-individual deviation of the plasma concentrations of three anti-tubercular drugs

ZHOUJun,LYUXiao-hui,LIUYuan,LEIQian,ZHAOYuan,DANGLi-yun.

Xi’anChestHospital,Xi’an710061,China

DANGLi-yun,Email:dangliyun@sina.com

Antibiotics, antitubercular; Drug monitoring; Pharmacokinetics; Individualized medicine; Medication therapy management

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.05.014

710061 西安市胸科醫(yī)院

黨麗云，Email: dangliyun@sina.com

2016-11-09)