陳京

摘 要： 難溶性藥物因其生物利用度低而受到限制。納米混懸劑能顯著提高藥物的溶解度、增加溶出速率，進(jìn)而提高難溶性藥物的生物利用度并提高藥效。本文對(duì)其處方設(shè)計(jì)、制備方法及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：納米混懸劑 制備 研究進(jìn)展

中圖分類號(hào)：R944.9 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1003-9082（2017）01-0293-01

水溶性差是將新型化合物制成口服制劑的主要障礙，而近年來，約70%研發(fā)的新藥存在水溶性差的問題，導(dǎo)致其生物利用度低，大大限制了藥物的發(fā)展。許多方法曾被用于改善這一狀況，如：共溶劑增溶、環(huán)糊精包合、微粉化技術(shù)及制成靜脈乳劑等，但目前常用的這些技術(shù)都有一定的局限性，例如共溶劑要求藥物具有特定的物理化學(xué)特性（如：能溶解于某些有機(jī)溶劑），存在有機(jī)溶劑毒副作用、配伍時(shí)藥物析出等問題；環(huán)糊精包合對(duì)藥物分子的大小有特殊要求；微粉化法增加生物利用度效果不明顯；乳劑則要求藥物在油相中有較高的溶解度。

1994年Müller等在研發(fā)的納米混懸劑（nanosuspensions）可以較好的解決以上問題。利用表面活性劑的穩(wěn)定作用，將藥物顆粒分散在水中，通過粉碎或者控制析晶技術(shù)形成穩(wěn)定的納米膠態(tài)分散體。

一、處方設(shè)計(jì)

納米混懸劑處方中最主要的便是穩(wěn)定劑。由于藥物以納米顆粒的形式存在于體系中，粒子具有較高的勢(shì)能，為了降低勢(shì)能，顆粒就會(huì)相互靠近聚集，使得小顆粒越來越少，大顆粒越來越多，產(chǎn)生奧斯特熟化現(xiàn)象（Ostwald ripening），破壞體系的穩(wěn)定性。為了避免奧斯特熟化現(xiàn)象，保持體系的穩(wěn)定性，就必須加入合適的穩(wěn)定劑。穩(wěn)定劑的主要作用在于充分潤濕藥物粒子， 吸附到藥物顆粒的表面通過形成靜電斥力和產(chǎn)生高能屏障， 阻止納米顆粒相互聚集，抑制結(jié)晶成長， 避免Ostwald 陳化。目前常用的穩(wěn)定劑可以分為離子型穩(wěn)定劑和非離子型穩(wěn)定劑兩大類。

離子型穩(wěn)定劑是指能夠附著在藥物顆粒表面，形成帶電層，通過靜電排斥作用阻止粒子的相互聚集，如：十二烷基硫酸鈉和磷脂。非離子型穩(wěn)定劑是指能夠附著在顆粒表面形成立體空間排斥結(jié)構(gòu)，阻止粒子的相互聚集，多數(shù)高分子聚合物包括泊洛沙姆（Poloxamer）、水溶性維生素E （TPGS）、聚乙二醇（PEG）、羥丙基甲基纖維素（HPMC）和羥丙基纖維素（HPC）等都屬于這類穩(wěn)定劑。研究顯示，合用兩種類型的表面活性劑可以使制劑具有更好的長期穩(wěn)定性。藥物與穩(wěn)定劑之間的比例根據(jù)具體藥物的性質(zhì)、濃度以及制備方法的不同而異， 一般兩者比例在1：20～20：1 之內(nèi)。

二、制備方法

其具體的制備方法分為三類：自下而上（bottom-up）技術(shù)、自上而下（top-down）技術(shù)以及聯(lián)用技術(shù)。

1.自下而上（bottom-up）技術(shù)

該技術(shù)首先將藥物溶解在有機(jī)溶劑中，然后將有機(jī)相加入到分散有穩(wěn)定劑的水相中，同時(shí)控制析晶條件，最后除去有機(jī)溶劑，即 將溶液中藥物分子聚集形成納米范圍粒徑的結(jié)晶。此技術(shù)包括這類技術(shù)主要有沉淀法和乳化法、微乳法等。

1.1 沉淀法

沉淀法是指將難溶性藥物溶于與水互溶的有機(jī)溶劑中形成溶液，這一有機(jī)溶劑稱為良溶劑（S）；然后將藥液加入到另一不能溶解藥物的溶劑中，這一溶劑稱為不良溶劑（NS）。加入的過程中，藥物濃度過飽和而析出結(jié)晶，通過控制析晶條件使晶核快速形成， 結(jié)晶生長受到抑制， 最終可以得到納米粒徑的藥物結(jié)晶。其優(yōu)點(diǎn)是操作簡單，制備方便，易于大規(guī)模生產(chǎn)；其將藥物從溶解狀態(tài)轉(zhuǎn)化為混懸狀態(tài)，因而消耗的機(jī)械力較小，適用于穩(wěn)定性較差的藥物。但也存在幾個(gè)不足之處：第一，藥物顆粒多數(shù)處于無定型狀態(tài)容易聚集生長成微晶，難以控制粒徑；第二，應(yīng)用沉淀法的前提條件有兩點(diǎn)：其一， 藥物至少能溶解于一種良溶劑中；其二， 這一良溶劑需要和不良溶劑能混溶。所以沉淀法的缺點(diǎn)在于不能應(yīng)用于既不溶于水又不溶于非水溶劑的藥物；第三，有機(jī)溶劑可能會(huì)殘留，造成毒副反應(yīng)。并且可能在去除有機(jī)溶劑時(shí)造成藥物粒徑的變化。

1.2 乳化法和微乳法

乳化法制備納米混懸劑包括兩個(gè)步驟：其一，制備多相系統(tǒng)：選用溶解藥物且不與水混溶的有機(jī)溶劑作為內(nèi)相，將藥物溶解于其中制備0/W型乳劑，乳滴內(nèi)相包裹難溶性藥物；其二，通過各種方式（如：減壓蒸餾、超聲破碎、勻質(zhì)化、微流化、對(duì)流勻質(zhì)等）使有機(jī)溶劑揮發(fā)， 析出藥物。通過控制乳滴的大小就可調(diào)節(jié)藥物的粒徑，得到納米混懸劑。常用的有機(jī)溶劑有二氯甲烷、氯仿、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、苯甲醇、三乙酸甘油酯、乳酸丁酯等。利用此方法研制的紫杉醇白蛋白納米混懸劑（Abraxane）已在美國上市。

微乳法制備納米混懸劑的原理同上。選用與水部分互溶的有機(jī)溶劑如乳酸丁酯、三乙酸甘油酯等作為內(nèi)相制備乳劑，然后用水稀釋，使內(nèi)相的有機(jī)溶劑被水溶解而使藥物析出，最后通過超速離心分離出藥物的納米粒子或濃縮得到納米混懸劑。

本方法具有可通過控制乳滴的大小控制藥物粒徑；不需特殊的設(shè)備儀器，制備過程較簡單，易批量制備等優(yōu)點(diǎn)。同沉淀法相似，本法對(duì)于既不溶于水、又不溶于有機(jī)溶劑的藥物不適用。而且也用到了有機(jī)溶劑將藥物先制成O/W 乳劑，所以也存在有機(jī)溶劑的殘留與安全性問題。

2.自上而下（top-down）技術(shù)

該技術(shù)通過物理技術(shù)將大顆粒藥物打散粉碎到納米級(jí)別。這類技術(shù)包括介質(zhì)研磨法和高壓勻質(zhì)法等。

2.1 介質(zhì)研磨法

介質(zhì)碾磨法先將藥物粉末分散在表面活性劑溶液中，再將碾磨遞質(zhì)和藥物粉末的分散液放入專門的介質(zhì)碾磨機(jī)。該法需專門的介質(zhì)碾磨機(jī)，系主要由碾磨室、碾磨桿和一個(gè)再循環(huán)室組成。碾磨室內(nèi)裝有碾磨介質(zhì)、水、藥物及相應(yīng)的穩(wěn)定劑。碾磨桿的高速剪切運(yùn)動(dòng)，使藥物粒子之間及其與碾磨介質(zhì)、碾磨室內(nèi)壁發(fā)生猛烈碰撞，得到的混合物通過濾網(wǎng)分離，使碾磨介質(zhì)和大顆粒藥物截留在碾磨室內(nèi)，小粒子藥物則進(jìn)入再循環(huán)室。再循環(huán)室中藥物粒徑如達(dá)到要求則可直接取出，其余的進(jìn)行新一輪碾磨，從而粉碎得到納米級(jí)的藥物粒子。該法可在30～60min內(nèi)將藥物碾磨成粒徑小于200nm的粒子，已較廣泛使用。

介質(zhì)研磨法制備納米藥物的粒徑大小主要受研磨介質(zhì)的種類和大小、機(jī)械轉(zhuǎn)速、表面活性劑種類、藥物濃度及研磨時(shí)間等因素的影響。碾磨介質(zhì)主要有玻璃粒子、珍珠、氧化鋯粉末或高交聯(lián)度聚苯乙烯樹脂等，藥物粒徑與研磨力強(qiáng)度和接觸點(diǎn)的數(shù)量有關(guān)，介質(zhì)粒徑的減小可增加接觸點(diǎn)數(shù)目，從而增強(qiáng)研磨效率，減小粒徑。

2.2 高壓勻質(zhì)法

高壓勻質(zhì)法制備納米混懸劑的方法又稱DissoCube 技術(shù)，由Mǜller等發(fā)明，系將微粉化藥物混懸于含有表面活性劑的水溶液中， 再將該粗分散體系經(jīng)過高壓均質(zhì)多次循環(huán)后得到納米級(jí)的藥物粒子。用高壓均質(zhì)法制備的納米混懸劑的藥物濃度一般在1%～10%，當(dāng)藥物濃度大于10%時(shí)有可能會(huì)堵塞高壓均質(zhì)機(jī)的限流縫隙。高壓均質(zhì)機(jī)由高壓泵和均質(zhì)閥2個(gè)部分組成，其作用原理是原料被高壓泵導(dǎo)入可調(diào)縫隙的均質(zhì)閥中，瞬間失壓的物料以極高的流速噴出，碰撞在閥組件之一的碰撞環(huán)上，產(chǎn)生剪切、撞擊和空穴3 種效應(yīng)，達(dá)到細(xì)化和均質(zhì)的作用。

根據(jù)勻質(zhì)化的原理可將高壓勻質(zhì)法分為三類：微流化法（Micro fluidization）、活塞-裂隙勻質(zhì)化法（Piston-gap homogenizers）和超音速液體流法（Supersonic fluid flow）。

3.聯(lián)用技術(shù)

聯(lián)用技術(shù)，即將上述兩種技術(shù)相結(jié)合的技術(shù)方法。就是在制備過程中先得到基本的納米混懸劑，然后用高壓勻質(zhì)機(jī)或研磨機(jī)獲得粒徑更均勻的產(chǎn)品。如Baxter's NANOEDGE （combination technology of precipitation and homogenisation）。

聯(lián)用技術(shù)使進(jìn)入高壓均質(zhì)機(jī)的藥物粒徑減小，降低了堵塞高壓均質(zhì)機(jī)狹縫的風(fēng)險(xiǎn)，硬度的降低也更有利于均質(zhì)； 同時(shí)該法克服了沉淀法生產(chǎn)的產(chǎn)品粒徑不均勻，容易團(tuán)聚的問題。當(dāng)沉淀法與高壓均質(zhì)法聯(lián)合使用時(shí)，不僅能克服粒徑分布不均和大頓粒藥物阻塞活塞的問題，提高體系的穩(wěn)定性；同時(shí)也可以避免有機(jī)溶劑的殘留，避免毒副反應(yīng)。

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