高陸，袁鐘

(遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，貴州遵義563003)

原發(fā)性肺彌漫大B細胞淋巴瘤一例

高陸，袁鐘

(遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，貴州遵義563003)

原發(fā)性肺彌漫大B細胞淋巴瘤；不明原因發(fā)熱；診斷；治療

原發(fā)性肺淋巴瘤(primary pulmonary lymphoma，PPL)是指原發(fā)于一側(cè)或兩側(cè)肺實質(zhì)和(或)支氣管的克隆性淋巴細胞增殖性疾病，且在診斷時或診斷后3個月內(nèi)未發(fā)現(xiàn)病灶的肺外組織侵犯[1]。結(jié)外淋巴瘤是淋巴瘤常見的形式，占非霍奇金淋巴瘤病例的24%～50%，肺部是僅次于胃和腸道結(jié)外淋巴瘤較常累及的臟器，但原發(fā)于肺部的淋巴瘤卻非常罕見[2]。PPL在1940年由Craver首次報道，僅占淋巴瘤的0.4%，占淋巴結(jié)外淋巴瘤的3.6%，占原發(fā)性肺惡性腫瘤的0.5%～1%[3]。由于PPL的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，纖維支氣管鏡及痰涂片細胞學檢查又多為陰性，診斷主要依靠經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)、胸腔鏡或開胸手術(shù)獲得病理學依據(jù)，臨床上容易漏診及誤診?，F(xiàn)將我院診治的一例PPL并文獻復習報道如下，以提高對PPL的認識。

1 病例簡介

男，60歲，因“間斷發(fā)熱1年，加重2個月”于2015年1月11日入院。1年前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，未重視及治療。2個月前發(fā)熱癥狀加重，體溫最高達40.2℃，伴畏寒、寒戰(zhàn)，以下午為主，為間歇性發(fā)熱，偶有盜汗，伴有單聲咳嗽，咳少量白色黏痰，就診于院外某醫(yī)院，行胸部CT提示雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，診斷為“雙肺肺炎(細菌、真菌混合感染)”，予“泰能+萬古霉素+伏立康唑”抗感染治療13 d，體溫逐漸下降正常，復查胸部CT提示雙肺感染，病變部分被吸收，但患者自覺咳嗽等癥狀無明顯好轉(zhuǎn)。5 d前患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，伴納差、乏力，輕微活動后感氣促，以“肺部感染”收入我院呼吸科。入院查體：體溫38.3℃，脈搏118次/min，呼吸22次/min，血壓95/51 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，雙下肺可聞及少量濕性啰音，心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音。雙下肢無水腫。入院后輔助檢查：血常規(guī)示白細胞總數(shù)9.82×109/L，中性粒細胞百分百比76%，紅細胞總數(shù)3.48×1012/L，血紅蛋白110 g/L，血小板總數(shù)102×109/L。降鈣素原0.38 ng/mL，真菌(1-3)-β-D葡聚糖25.52 pg/mL。胸部CT (圖1)示雙肺彌漫性病變，考慮真菌性肺炎可能性大，轉(zhuǎn)移瘤待除外，雙側(cè)少量胸腔積液。初步診斷：(1)雙肺肺炎(病原學不明)并類肺炎性胸腔積液？(2)繼發(fā)型肺結(jié)核并結(jié)核性胸膜炎？治療上予頭孢他啶2 g靜脈輸液1次/12 h抗感染治療7 d后患者仍有發(fā)熱，體溫峰值無下降，最高體溫達39.5℃，主要表現(xiàn)為午后發(fā)熱，偶有畏寒、寒戰(zhàn)。患者發(fā)熱原因不明，為尋找原發(fā)病灶，繼續(xù)完善相關(guān)檢查：頸部淋巴結(jié)未探及明顯腫大淋巴結(jié)，腹腔淋巴結(jié)彩超示腹腔可見切面未探及腫大淋巴結(jié)，腹部CT示未見腹腔明顯腫大淋巴結(jié)。纖維支氣管鏡刷檢物未查見抗酸桿菌，未查見真菌生長，未找到癌細胞。纖維支氣管鏡活檢病理(左下肺)示支氣管黏膜組織慢性炎癥表現(xiàn)，未見真菌，未見明顯結(jié)核肉芽腫。外周血γ-干擾素釋放試驗陰性。男性腫瘤標記物未見異常。骨髓象示粒系比例增高伴中毒性改變，NAP染色積分明顯增高，考慮感染性骨髓象。骨髓及3次血細菌培養(yǎng)5 d未見細菌生長，痰細菌培養(yǎng)為正?？谇浑s菌生長。心臟彩超提示靜息狀態(tài)下，左室弛張功能減低?？购丝贵w測定及抗核抗體譜陰性，抗中性粒細胞胞漿抗體陰性，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陰性，血沉48 mm/h。入院后經(jīng)予頭孢他啶抗感染，且院外經(jīng)泰能+萬古霉素+伏立康唑抗感染治療后患者仍有發(fā)熱，主要表現(xiàn)為午后發(fā)熱，支氣管鏡刷檢物未見真菌及腫瘤依據(jù)，故予異煙肼、利福平、乙胺丁醇診斷性抗結(jié)核治療，但患者仍有發(fā)熱，體溫峰值仍無下降。經(jīng)多個科室會診討論后為除外肺部腫瘤，予行CT定位下肺穿刺活檢，穿刺物組織病理(圖2)：鏡下見大部區(qū)域可見纖維組織增生，內(nèi)見異型淋巴樣細胞增生，免疫組化示淋巴樣細胞：CD20(+)；CD3(-)；CK廣譜(-)；Ki-67(+，70%)；CD56(-)；CgA (-)；CK7(-)；CK5/6(-)；GranzymeB(-)；syn(-)；TTF1 (-)。結(jié)果(左肺)淋巴造血系統(tǒng)惡性腫瘤，結(jié)合形態(tài)及免疫組化結(jié)果符合彌漫性大B細胞淋巴瘤。故轉(zhuǎn)入血液科，本擬予R-CHOP方案化療，但因患者經(jīng)濟原因，予CHOP(環(huán)磷酰胺800 mg d1，多柔比星50 mg d1，長春新堿2 mg d1，地塞米松10 mg d1-5)方案化療后患者體溫逐漸將至正常，2015年2月9日復查胸部CT(圖3)示雙肺多發(fā)彌漫性病變，符合肺淋巴瘤征象，與2015年1月14日胸部CT比較雙側(cè)胸腔積液減少，雙肺病變部分增多，部分明顯減少，本擬繼續(xù)住院治療，因經(jīng)濟原因患者簽字出院?；颊叱鲈汉笾两裎捶翟簭驮\，已失訪。

圖1 2015年1月14日胸部CT

圖2 穿刺物組織病理檢查

圖3 CHOP方案化療后胸部CT(2015年2月9日)

2 討論

原發(fā)性肺彌漫大B細胞淋巴瘤是僅次于黏膜相關(guān)淋巴組織邊緣帶B細胞淋巴瘤(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)第二常見的原發(fā)性肺淋巴瘤，占所有病例的12%～20%[4]。目前原發(fā)性肺淋巴瘤(PPL)的診斷普遍沿用1993年Cordier等[5]提出的診斷標準：(1)病理學確診；(2)影像學上顯示肺、支氣管受累，但胸部X線平片無明顯縱隔淋巴結(jié)腫大或縱隔腫塊；或者病變明顯以肺部受累為主，CT和(或)手術(shù)中可有縱膈淋巴結(jié)腫大；(3)通過骨髓穿刺或活檢等檢查，無胸外的淋巴瘤或淋巴細胞性白血病的證據(jù)，且3個月內(nèi)仍未出現(xiàn)胸外淋巴瘤的征象；(4)既往沒有胸外淋巴瘤病史。同時滿足上述4點者即可診斷，如未完善(3)中相關(guān)檢查者，需在之后12個月內(nèi)仍未出現(xiàn)胸外淋巴瘤方可診斷。

PPL缺乏特異性臨床表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰，呼吸困難及發(fā)熱等非特異性臨床特征。徐艷[6]報道的6例原發(fā)性肺彌漫大B細胞淋巴瘤患者中，2例無任何癥狀；其余4例均有呼吸系統(tǒng)或全身癥狀，主要表現(xiàn)為為咳嗽、咳痰，低熱、咯血，胸悶、胸痛等。黃進寶等[7]報道的30例原發(fā)性肺淋巴瘤患者的主要癥狀有咳嗽、氣促、胸痛、發(fā)熱、消瘦等，無癥狀僅體檢發(fā)現(xiàn)者3例。Agarwal等[8]報道的1例原發(fā)性肺彌漫大B細胞淋巴瘤，以反復發(fā)熱、胸悶為首發(fā)表現(xiàn)，首次胸部CT示左肺滲出性病變，提示肺結(jié)核征象。趙倩等[9]報道的8例原發(fā)肺淋巴瘤胸部CT結(jié)果示病變侵犯單側(cè)或雙側(cè)，表現(xiàn)為單發(fā)結(jié)節(jié)、多發(fā)結(jié)節(jié)、肺腫塊、多發(fā)片狀陰影、充氣支氣管征、周圍間質(zhì)浸潤、支氣管壁周圍增厚等非特異性征象。

本病例主要表現(xiàn)為反復發(fā)熱、咳嗽、咳痰，胸部CT示雙肺大量結(jié)節(jié)狀、團狀、斑片狀密度增高影，先后經(jīng)抗細菌、抗真菌治療后效果不佳，又予診斷性抗結(jié)核治療，期間因行纖維支氣管鏡鏡檢查未獲得有診斷意義的病理學依據(jù)，讓該病例的診斷及治療陷入困境。經(jīng)多個科室會診協(xié)作，行肺穿刺活檢病理示結(jié)合形態(tài)及免疫組化結(jié)果符合彌漫性大B細胞淋巴瘤，且至發(fā)病后3個月內(nèi)未發(fā)生胸外淋巴瘤，故診斷PPL明確。臨床上PPL容易誤診為肺部真菌感染、肺結(jié)核、肺癌等，且誤診時間長，延誤患者診治，確診需要病理學依據(jù)，所以針對這類患者積極尋找病理學依據(jù)，對診斷至關(guān)重要。

PPL的治療可選擇化療、放療、手術(shù)或綜合治療，治療方案的選擇以組織病理類型、生物學特性、分期及臨床表現(xiàn)為基礎(chǔ)[10]。原發(fā)性肺彌漫大B細胞淋巴瘤是一種特殊類型的NHL，其組織學形態(tài)同DLBCL基本相同，故通常被認為是DLBCL的一種亞型，盡管一線治療方案目前尚存在爭議，目前美國指南推薦的治療方案包括R-CHOP方案6個療程加放療，DA-EPOCH-R方案6個療程并對局部頑固的病變+放療，或應(yīng)用R-CHOP方案4個療程序貫ICE方案3個療程或加放療[11]。史春雷等[12]對14例經(jīng)開胸手術(shù)病理確診為原發(fā)性肺彌漫大B細胞淋巴瘤的患者，予R-CHOP方案化療，其中完全緩解8例，部分緩解4例，進展2例，總有效率為85.7%，取得了良好的效果。本病例本擬予R-CHOP方法化療，但患者經(jīng)濟原因，故予CHOP方案化療，經(jīng)化療1周后患者體溫逐漸將至正常。

總之，原發(fā)性肺淋巴瘤缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，胸部CT也缺乏特異性影像特征，確診主要依靠經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)、胸腔鏡或開胸手術(shù)獲得病理學依據(jù)，臨床上容易漏診及誤診。而有的患者以不明原因發(fā)熱為主要表現(xiàn)，對不明原因發(fā)熱的診治，要形成系統(tǒng)的臨床診斷思維。不明原因發(fā)熱分為感染性發(fā)熱和非感染性發(fā)熱，前者主要包括肺結(jié)核、細菌感染、病毒感染等，后者主要以結(jié)締組織病和腫瘤性疾病為主，而腫瘤性疾病中，以血液系統(tǒng)疾病為主，尤其是淋巴瘤。所以不明原因發(fā)熱的患者，在積極尋找原發(fā)病無結(jié)果，若胸部CT提示雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)密度影，且經(jīng)積極抗感染、抗結(jié)核治療無效，同時除外風濕性系統(tǒng)等疾病，應(yīng)該考慮原發(fā)性肺淋巴結(jié)瘤可能，盡管纖維支氣管鏡檢查為陰性，若條件允許，可行CT引導下肺穿刺活檢或胸腔鏡甚至開胸手術(shù)獲取病理學依據(jù)，以免漏診、誤診。

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10.3969/j.issn.1003-6350.2017.08.058

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2016-11-17)

袁鐘。E-mail：Yuanzhong1963@126.com