姚莉亞

(清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院消化科，廣東清遠(yuǎn)511500)

還原型谷胱甘肽治療非酒精性脂肪性肝炎的療效及其對患者血清IL-6濃度的影響

姚莉亞

(清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院消化科，廣東清遠(yuǎn)511500)

目的觀察還原型谷胱甘肽治療非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的療效，并探討其對患者血清白介素-6(IL-6)的影響。方法選取2014年1月至2016年1月清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院消化科收治的68例NASH患者，按照隨機(jī)數(shù)字生成器將患者分為對照組和觀察組，每組34例。對照組給予多烯磷脂酰膽堿、肌酐片和五酯膠囊治療，觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上給予還原型谷胱甘肽輔助治療，連續(xù)治療3個(gè)月。檢測并比較兩組治療前后患者的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、IL-6的濃度水平，彩色多普勒檢查患者肝膽胰脾情況。隨訪3個(gè)月，觀察兩組患者的治療效果和復(fù)發(fā)情況。結(jié)果觀察組患者的治療總有效率為91.18%，顯效率為38.24%，均明顯高于對照組的70.59%和11.76%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；兩組患者治療前的ALT與AST水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療后，觀察組患者的ALT與AST水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；兩組患者治療前的IL-6水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療后，觀察組患者IL-6濃度水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；隨訪3個(gè)月，對照組復(fù)發(fā)8例(23.53%)，觀察組復(fù)發(fā)2例(5.88%)，觀察組復(fù)發(fā)率明顯低于對照組，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。結(jié)論還原型谷胱甘肽能夠輔助治療非酒精性脂肪性肝炎，其不僅可以降低ALT與AST水平，還可以減少患者血清促炎因子IL-6的水平，具有顯著的增效作用，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)IL-6相關(guān)。

還原型谷胱甘肽；非酒精性脂肪性肝炎；白介素；療效

非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)是非酒精性脂肪性肝病遷延進(jìn)展至肝功能損害及炎癥反應(yīng)的一種臨床疾病，其為肝硬化的前期階段[1]。流行病學(xué)研究表明，NASH發(fā)病率呈逐年上升趨勢，其與遺傳、環(huán)境、代謝紊亂密切相關(guān)[2]。三肽類藥物還原型谷胱甘肽參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)與糖代謝，其能促進(jìn)細(xì)胞膜代謝過程，對外源性或內(nèi)源性有毒物質(zhì)起到中和作用[3]。為此，筆者通過研究還原型谷胱甘肽輔助治療NASH的療效及其對患者血清白介素-6(IL-6)水平的影響，為治療NASH提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2014年1月至2016年1月清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院消化科收治的68例NASH患者，通過隨機(jī)數(shù)字生成器的方法將患者分為對照組和觀察組，每組34例。其中對照組男性17例，女性17例，年齡46～72歲，平均(54.33±3.92)歲；觀察組男性16例，女性18例，年齡42～69歲，平均(55.98±4.16)歲。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，提示具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病組《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[4]關(guān)于“NASH”的標(biāo)準(zhǔn)：彩色多普勒檢查示近場回聲秘籍增強(qiáng)超過肝臟面積1/2，遠(yuǎn)場回聲衰減，提示脂肪肝。血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶與谷草轉(zhuǎn)氨酶超過80 IU/L。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合NASH診斷標(biāo)準(zhǔn)；彩色多普勒提示中度以上脂肪肝；年齡40～80歲；知情同意并且簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)符合酒精性肝炎、肝硬化、傳染性肝炎或自身免疫學(xué)肝炎者；年齡＜40歲或＞80歲；存在嚴(yán)重心功能、肝腎功能不全病史；對試驗(yàn)藥物過敏者；已參加其他藥物試驗(yàn)者。

1.5 治療方法對照組給予多烯磷脂酰膽堿(易善復(fù)，賽諾菲安萬特制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20059010，規(guī)格：228 mg/粒)、肌苷片(康美藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H44021159，規(guī)格：0.2 g/粒)和五酯膠囊(四川禾正制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字Z10983013，規(guī)格：11.25 mg/粒)治療。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予還原型谷胱甘肽(阿拓莫蘭，重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，規(guī)格：0.1 g/粒)輔助治療，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.6 觀察指標(biāo)觀察兩組患者治療前后的臨床表現(xiàn)以評價(jià)總體療效。檢測患者血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、IL-6的濃度水平，彩色多普勒檢查患者肝膽胰脾情況。隨訪3個(gè)月，觀察患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶反跳情況。

1.7 療效評價(jià)顯效：臨床表現(xiàn)基本消失；彩色多普勒顯示正常，肝臟近場回聲密集增強(qiáng)和遠(yuǎn)場回聲衰減消失，管徑結(jié)構(gòu)清楚；ALT與AST恢復(fù)正常，小于40 IU/L。有效：臨床表現(xiàn)明顯減少；彩色多普勒顯示較前好轉(zhuǎn)，輕-中度或輕度脂肪肝；ALT與AST較前減少50%或升高小于80 IU/L。無效：臨床表現(xiàn)仍存在，彩色多普勒顯示無明顯好轉(zhuǎn)，仍為中度或以上脂肪肝；ALT與AST仍超過80 IU/L。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)；顯效率=顯效/總例數(shù)。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料相關(guān)性分析以Pearson χ2檢驗(yàn)進(jìn)行評價(jià)，均以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療效果比較觀察組患者的總有效率為91.18%，明顯高于對照組的70.59%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.66，P＜0.05)；觀察組患者的顯效率為38.24%，顯著高于對照組的11.76%，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.25，P＜0.01)，見表1。

表1 兩組患者的治療效果比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的ALT與AST水平比較在治療前，兩組患者的ALT與AST水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組患者治療后的ALT與AST水平均顯著低于治療前，且觀察組患者治療后的ALT與AST水平均顯著低于對照組，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的ALT與AST水平比較(IU/L，)

表2 兩組患者治療前后的ALT與AST水平比較(IU/L，)

注：與治療前比較，aP＜0.05。

組別例數(shù)AST治療前ALT治療后治療前治療后34 34對照組觀察組t值P值129.76±7.93 131.52±6.38 1.01 0.32 72.50±6.61a46.07±7.23a15.73 0.00 106.73±5.40 104.98±4.99 1.39 0.17 66.56±4.12a39.27±3.96a27.85 0.00

2.3 兩組患者治療前后的血清IL-6水平比較兩組患者治療前的IL-6水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t= 1.46，P＞0.05)。兩組患者治療后的IL-6水平均低于對照組，且治療后，觀察組患者的IL-6濃度水平顯著低于對照組，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的血清IL-6水平比較(pg/m，)

表3 兩組患者治療前后的血清IL-6水平比較(pg/m，)

組別例數(shù)治療前治療后t值P值對照組觀察組t值P值34 34 94.36±5.13 96.15±4.97 1.46 0.15 57.24±6.32 32.19±5.05 18.06 0.00 26.59 52.64 0.00 0.00

2.4 兩組患者的復(fù)發(fā)情況比較對照組復(fù)發(fā)8例(23.53%)，觀察組復(fù)發(fā)2例(5.88%)，觀察組復(fù)發(fā)率明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.22，P＜0.05)。

3 討論

NASH是病因不明性肝硬化與其他嚴(yán)重肝病的前兆表現(xiàn)，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未闡明其具體機(jī)理[5]。研究認(rèn)為，肥胖癥、高脂血癥、2型糖尿病是本病的常見危險(xiǎn)因素[6]。肝臟中脂肪的累積會加重機(jī)體負(fù)擔(dān)，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪變性，繼而游離脂肪酸合成會隨之增加；同時(shí)，當(dāng)脂肪轉(zhuǎn)出甘油三酯的功能慢慢趨于飽和狀態(tài)時(shí)，內(nèi)環(huán)境中的過量游離脂肪酸會進(jìn)一步促使脂肪肝的加重。再者，游離脂肪酸本身就是毒性分子，可以損傷細(xì)胞質(zhì)、線粒體，從而加強(qiáng)腫瘤壞死因子、促炎因子IL-6等的細(xì)胞毒性，肝細(xì)胞由于長期存在炎細(xì)胞浸潤而日漸變形壞死[7]。此外，氧化應(yīng)激在這惡性循環(huán)中也發(fā)揮一定作用，其能引起肝細(xì)胞膜脂質(zhì)的過氧化，星形細(xì)胞激活并啟動纖維化程序，炎癥因子也受到激活而分泌增加[8]。因此，加強(qiáng)抗氧化應(yīng)激作用與中和毒性物質(zhì)是治療非酒精性脂肪肝重要組成部分。

還原型谷胱甘肽在細(xì)胞內(nèi)的主要起著抗氧化的作用。通過外源性給予NASH患者補(bǔ)充還原型谷胱甘肽，一方面能夠應(yīng)對NASH氧化應(yīng)激狀態(tài)所出現(xiàn)過氧化與纖維化程序啟動，另一方面還能夠中和與保護(hù)蛋白質(zhì)與酶等健康組織分子中的巰基不受自由基等有害物質(zhì)的侵害，從而輔助抑制脂肪肝的加重[9]。上述研究結(jié)果也表明，還原型谷胱甘肽能夠幫助減輕NASH患者肝臟脂肪變性程度，從而減少患者ALT與AST的濃度水平，具有顯著的護(hù)肝作用。IL-6是機(jī)體重要的促炎因子之一，而且其還能具有刺激肝星狀細(xì)胞的作用。受激活的星狀細(xì)胞會導(dǎo)致核轉(zhuǎn)錄因子-κB通路蛋白的上調(diào)，進(jìn)而刺激血小板衍生性生長因子，誘導(dǎo)肝纖維化的發(fā)生[10]。上述研究結(jié)果則表明，還原型谷胱甘肽輔助治療NASH患者，能夠較對照組顯著降低患者血中IL-6的濃度水平。同時(shí)，從遠(yuǎn)期方面來看，還原型谷胱甘肽還能夠減少NASH的復(fù)發(fā)，也可能與長期調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)環(huán)境炎癥因子和緩解脂肪變性與纖維變性有一定聯(lián)系。

由此可見，還原型谷胱甘肽能夠輔助治療NASH，效果確切。同時(shí)，其一方面可能通過減少血中有毒物質(zhì)的氧化應(yīng)激侵犯作用，另一方面可能通過減少血中IL-6濃度水平以減少肝纖維化的發(fā)生發(fā)展，從而實(shí)現(xiàn)加強(qiáng)降酶護(hù)肝的臨床療效。但是，本研究尚在初期探討階段，需要進(jìn)一步的深入研究和驗(yàn)證。

[1]高鑫.非酒精性脂肪性肝病與代謝綜合征[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志, 2011,31(9):664-667.

[2]朱方超,黃智銘.非酒精性脂肪肝危險(xiǎn)因素流行病學(xué)論述[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2010,26(18):3452-3454.

[3]劉愛華.還原型谷胱甘肽的作用機(jī)制及其臨床應(yīng)用[J].中國醫(yī)藥指南,2013,11(9):391-393.

[4]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會.非酒精性脂肪性肝病診療指南[J].中華肝臟病雜志,2010,18(3):163-166.

[5]陳利.高齡男性人群發(fā)生非酒精性脂肪性肝病的影響因素分析[J].海南醫(yī)學(xué),2014,25(12):1803-1804.

[6]胡迎賓.非酒精性脂肪性肝炎的發(fā)病機(jī)制:病理生理學(xué)和分子生物學(xué)[J].世界華人消化雜志,2009,17(13):1329-1334

[7]馬瑞宏,黃穎秋.白介素6基因啟動子-572C/G多態(tài)性與非酒精性脂肪肝炎的關(guān)系[J].世界華人消化雜志,2008,16(6):635-639.

[8]謝伶俐,周力,李麗濱,等.TNF-α和IL-6在非酒精性脂肪性肝病患者血清中的水平及意義[J].世界華人消化雜志,2010,18(14): 1492-1496.

[9]董姝,劉平,孫明瑜.非酒精性脂肪肝發(fā)病機(jī)制——“二次打擊”學(xué)說研究進(jìn)展[J].臨床肝膽病雜志,2012,28(7):551-555.

[10]沈璐.血清內(nèi)脂素、白介素6與非酒精性脂肪性肝病關(guān)系的研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志,2013,15(12):67-68.

Efficacy of reduced glutathione in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis and its effect on the concentration of interleukin-6.

YAO Li-ya.Department of Gastroenterology,Qingyuan People's Hospital,Qingyuan 511500,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo investigate the efficacy of reduced glutathione in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis and its effect on the concentration of interleukin(IL)-6.MethodsA total of 68 patients with non-alcoholic steatohepatitis,who admitted to Department of Gastroenterology of Qingyuan People Hospital from January 2014 to January 2016,were selected and divided into the control group and treatment group by the random number generator,with 34 patients in each group.The patients in the control group were treated with the polyene phosphatidyl choline,creatinine and wuzhi capsule.The patients in the treatment group were treated additionally with the reduced glutathione.All patients were continually treated for 3 months.The serum concentrations of alanine aminotransferase(ALT),aspartate aminotransferase(AST),IL-6 were tested and compared.Color Doppler ultrasound was used to check the hepatobillary-pancreatic-splenic disease.With a 3-month follow-up,the reoccurrence rate was observed.ResultsThe total effective rate and obvious effective rate in the treatment group were respectively 91.18%and 38.24%,which were significantly higher than corresponding 70.59%and 11.76%in the control group(P＜0.05).There was no difference between the two groups in the serum concentrations of ALT and AST before the treatment(P＞0.05);after the treatment,the serum concentrations of ALT and AST in the treatment group were significantly lower than those in the control group(P＜0.05). Furthermore,there was no difference between the two groups in the serum concentration of IL-6 before treatment(P＞0.05);after the therapy,the serum concentration of IL-6 in the treatment group was significantly lower than that in the control group(P＜0.05).With the 3-month follow-up,the reoccurring rate of the treatment group was 5.88%(2 cases), which was significantly lower than 23.53%(8 cases)of the control group(P＜0.01).ConclusionReduced glutathione has a very good adjuvant effect in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis,which not only reduces the level of ALT and AST,but also reduces the level of serum proinflammatory cytokine IL-6.So the mechanism of that significant synergistic effect may be associated with the regulation of IL-6.

Reduced glutathione;Non-alcoholic steatohepatitis;Interleukin;Efficacy

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.08.012

R575.1

A

1003—6350（2017）08—1242—03

2016-10-18)

姚莉亞。E-mail：13922601989@163.com