栗昭生，那麗莎，程顯枝，曲 娜#

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科，黑龍江 牡丹江 157011； 2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院藥學(xué)部，黑龍江 牡丹江 157011)

尤瑞克林治療急性腦梗死的療效及對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平的影響

栗昭生1*，那麗莎2，程顯枝2，曲 娜2#

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科，黑龍江 牡丹江 157011； 2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院藥學(xué)部，黑龍江 牡丹江 157011)

目的：探討尤瑞克林治療急性腦梗死的療效及對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平的影響。方法：選取2014年10月—2016年10月收治的急性腦梗死患者98例，以隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組各49例，其中對(duì)照組患者采用常規(guī)治療，觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用尤瑞克林。檢測(cè)治療前后兩組患者VEGF水平、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中神經(jīng)功能缺損評(píng)分量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)，并評(píng)估治療效果。結(jié)果：與治療前比較，治療后兩組患者血清VEGF水平均顯著升高、NIHSS評(píng)分均顯著降低，而觀察組變化幅度明顯大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組總有效率為87.76%(43/49)，顯著高于對(duì)照組的69.39%(34/49)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論：尤瑞克林可明顯改善急性腦梗死患者的祌經(jīng)功能，提高血清VEGF水平，對(duì)缺血腦組織具有保護(hù)作用，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，值得推薦。

急性腦梗死； 尤瑞克林； 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子； 療效

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取2014年10月—2016年10月牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院收治的ACI患者98例，均符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的ACI診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)顱腦影像學(xué)檢查證實(shí)；美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中神經(jīng)功能缺損評(píng)分量表(national institutes of health stroke scale score，NIHSS)評(píng)分為4～20分，無(wú)全身嚴(yán)重并發(fā)癥及出血性疾病和出血傾向，發(fā)病時(shí)間≤5 d；排除合并嚴(yán)重高血壓病、腎功能不全、凝血功能障礙、感染性疾病者，排除腦出血、有活動(dòng)性出血以及心源性腦梗死者，排除近期有抗凝血藥使用史及藥物過(guò)敏者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組49例。對(duì)照組患者中，男性30例，女性19例；年齡48～75歲，平均(58.92±8.14)歲；平均NIHSS評(píng)分(12.91±3.85)分；梗死部位：基底節(jié)29例，腦葉10例，小腦7例，腦干3例。觀察組患者中，男性28例，女性21例；年齡46～73歲，平均(59.08±8.21)歲；平均NIHSS評(píng)分(13.12±3.94)分；梗死部位：基底節(jié)28例，腦葉11例，小腦8例，腦干2例。兩組患者的基線資料相近，具有可比性。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有患者或其家屬均知情同意。

1.2 方法

對(duì)照組患者予以常規(guī)治療，具體包括：根據(jù)病情使用甘露醇脫水、降顱內(nèi)壓，阿司匹林抗血小板聚集，抗凝，降纖，神經(jīng)康復(fù)，調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)平衡，預(yù)防感染等；合并高血壓病、糖尿病等基礎(chǔ)疾病者，采取控制血壓、血糖等常規(guī)治療，降血壓治療排除血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上，加用注射用尤瑞克林0.15 PNA單位，溶于0.9%氯化鈉注射液100 ml中，靜脈滴注、1日1次。兩組患者均治療14 d，治療期間均不得使用其他影響腦細(xì)胞功能及擴(kuò)張血管的藥物。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)神經(jīng)功能：采用NIHSS量表，主要評(píng)價(jià)意識(shí)水平、凝視、視野、肢體運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言等11項(xiàng)內(nèi)容，總分42分，得分越高，代表神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重；(2)VEGF水平：分別于治療前、治療14 d后抽取患者晨起空腹外周靜脈血3 ml，室溫(20～25 ℃)下靜置30 min，2 h內(nèi)經(jīng)離心(3 000 r/min，10 min)分離血清；應(yīng)用雙抗體交心生物素-親和素復(fù)合物酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定標(biāo)本中的VEGF水平，檢測(cè)過(guò)程嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行；(3)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)臨床表現(xiàn)及NIHSS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)將療效分為5個(gè)等級(jí)。(1)基本痊愈：患者身體功能恢復(fù)，各項(xiàng)臨床癥狀及體征消失，生活自理，NIHSS評(píng)分減少>90%～100%；(2)顯效：患者各項(xiàng)癥狀明顯改善，NIHSS評(píng)分減少>45%～90%；(3)有效：患者身體功能逐漸恢復(fù)，臨床癥狀有所改善，NIHSS評(píng)分減少≥18%～45%；(4)無(wú)效：NIHSS評(píng)分減少<18%或增加<18%；(5)惡化：NIHSS評(píng)分增加≥18%或死亡?？傆行?(基本痊愈病例數(shù)+顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

國(guó)際市場(chǎng)：上周國(guó)際氯化鉀價(jià)格基本平穩(wěn)。馬來(lái)西亞方面，作物價(jià)格疲軟影響鉀肥價(jià)格上行；歐洲方面，鉀肥價(jià)格趨于穩(wěn)定；巴西方面，正處于庫(kù)存消化期，新單成交暫緩。相比前周，約旦氯化鉀高端價(jià)格上漲1美元/噸，低端價(jià)格上漲1美元/噸，為270-293美元/噸；以色列氯化鉀低端價(jià)格上漲1美元/噸，為273-323美元/噸；加拿大、俄聯(lián)邦、東南亞、巴西氯化鉀價(jià)格保持穩(wěn)定，分別為254-306美元/噸、234-318美元/噸、300-320美元/噸、350-360美元/噸。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后NIHSS評(píng)分、VEGF水平變化比較

治療后，兩組患者NIHSS評(píng)分均較治療前明顯降低、血清VEGF水平均較治療前顯著升高，其觀察組變化幅度顯著大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

組別NIHSS評(píng)分/分VEGF/(ng/L)治療前治療后治療前治療后觀察組(n=49)1312±394466±158?#20198±707232877±8213?#對(duì)照組(n=49)1291±385794±183?19813±754623284±6359?t0227949702616465P>005<005>005<005

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05

Note：vs. before treatment of this group,*P<0.05; vs. after treatment of control group,#P<0.05

2.2 兩組患者臨床療效比較

觀察組治療總有效率為87.75%，顯著高于對(duì)照組的69.39%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.909，P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups[cases(%)]

2.3 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者在治療期間均未出現(xiàn)肝、腎功能異常，顱腦、皮膚黏膜以及消化道出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)。僅觀察組患者在靜脈滴注尤瑞克林時(shí)有1例(2.04%)出現(xiàn)血壓下降、1例(2.04%)出現(xiàn)低熱，控制滴注速度后，癥狀消失，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.08%；對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為零。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.042，P>0.05)。

3 討論

ACI是神經(jīng)內(nèi)科常見(jiàn)病、多發(fā)病，其發(fā)生、發(fā)展過(guò)程復(fù)雜，涉及多種生理病理機(jī)制，其中動(dòng)脈粥樣硬化是其基礎(chǔ)病因[4]。目前，溶栓治療是唯一被循證醫(yī)學(xué)證實(shí)的ACI超早期治療方法，能夠?qū)⒀[塊溶解，疏通血管，保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞。但該方法受RTW、適應(yīng)證、禁忌證、并發(fā)癥等多種因素限制，僅對(duì)部分ACI患者適用。病理研究結(jié)果顯示，ACI發(fā)生后，局部組織缺血、缺氧，病變中心呈缺血性壞死，周圍表現(xiàn)為缺血半暗帶區(qū)，而半暗帶區(qū)側(cè)支循環(huán)的建立可對(duì)延緩腦組織壞死起到重要作用[5]。因此，盡量增加早期腦梗死部位側(cè)支循環(huán)開(kāi)放，挽救半暗帶區(qū)瀕死腦細(xì)胞，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)血管生存和神經(jīng)生成，成為治療ACI的關(guān)鍵[6]。

VEGF可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)新生血管形成，刺激軸突生長(zhǎng)，減少細(xì)胞凋亡和神經(jīng)元壞死。研究結(jié)果表明，VEGF表達(dá)受到多種因素的影響，缺氧是最重要的一種調(diào)控因子，急性腦缺血時(shí)期VEGF表達(dá)上調(diào)，并與其受體結(jié)合，導(dǎo)致血管通透性增加，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)血管形成[7-8]。尤瑞克林又稱組織激肽釋放酶，屬絲氨酸蛋白酶，主要在體內(nèi)激活激肽原酶-激肽系統(tǒng)發(fā)揮作用，能將激肽原轉(zhuǎn)化為激肽和血管舒張素[9-10]。體外研究結(jié)果顯示，尤瑞克林對(duì)離體動(dòng)脈具有舒張作用，并可抑制血小板聚集、增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力和氧解離能力[11]。研究結(jié)果表明，尤瑞克林具有較強(qiáng)的抗腦缺血后損傷作用，可縮小梗死面積、緩解腦水腫、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡、抗血小板聚集等，同時(shí)可促進(jìn)損傷部位新生血管生成，保護(hù)神經(jīng)功能[12-13]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者血清VEGF水平顯著高于對(duì)照組、NIHSS評(píng)分顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與張琨[14]、黃培堅(jiān)等[15]的研究結(jié)果一致。

綜上所述，尤瑞克林可明顯改善ACI患者的神經(jīng)功能，提高血清VEGF水平，對(duì)缺血腦組織具有保護(hù)作用，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，值得推薦。

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Efficacy of Human Urinary Kallidinogenase in Treatment of Acute Cerebral Infarction and Its Effect on Vascular Endothelial Growth Factor Level

LI Zhaosheng1，NA Lisha2, CHENG Xianzhi2, QU Na2

(1.Dept.of Neurology, Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical University, Heilongjiang Mudanjiang 157011, China； 2.Dept.of Pharmacy, Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical University, Heilongjiang Mudanjiang 157011, China)

OBJECTIVE：To probe into the efficacy of human urinary kallidinogenase in treatment of acute cerebral infarction(ACI) and its effect on vascular endothelial growth factor(VEGF) level. METHODS: 98 patients with acute cerebral infarction from Oct. 2014 to Oct. 2016 were selected and divided into control group and observation group via random number table, with 49 cases each group. The control group was given routine treatment, and the observation group was given human urinary kallidinogenase based on routine treatment. The levels of VEGF and the NIHSS scores of two groups were detected before and after treatment, and the therapeutic effect was evaluated. RESULTS: Compared with that of before treatment, the serum VEGF levels of two groups were significantly increased, and the NIHSS scores were ignificantly decreased after treatment, and the rangeability of the observation group was more significant than that of control group, with statistically significant difference(P<0.05). The total effective rate of the observation group(87.76%, 43/49) was significantly higher than that of control group(69.39%, 34/49) with statistically significant difference(P<0.05). There was no statistical significance between two groups in the incidence of adverse reactions(P>0.05). CONCLUSIONS: The human urinary kallidinogenase can significantly improve the neurological function and the serum VEGF levels of ACI patients, and protect the ischemic brain tissue, with no serious adverse reactions. It’s worthy of recommendation.

Acute cerebral infarction; Human urinary kallidinogenase; Vascular endothelial growth factor; Therapeutic effect

R977.6

A

1672-2124(2017)04-0506-03

2017-01-05)

*住院醫(yī)師。研究方向：神經(jīng)病學(xué)、腦血管病。E-mail：80616904@qq.com

#通信作者：藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：399127818@qq.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.04.029