王珊珊，王麗娟，李卓瓦，寧凡盛，王曉利，陳躍，陳相峰*

(1.山東省分析測(cè)試中心，山東 濟(jì)南250014；2.棗莊學(xué)院，山東 棗莊277000)

鹽酸蘭地洛爾原料藥中3-[4-(3-硝基苯磺酰氧基)苯基]丙酸的檢測(cè)方法學(xué)研究

王珊珊1，王麗娟1，李卓瓦2，寧凡盛1，王曉利1，陳躍1，陳相峰1*

(1.山東省分析測(cè)試中心，山東 濟(jì)南250014；2.棗莊學(xué)院，山東 棗莊277000)

為了檢測(cè)并控制合成鹽酸蘭地洛爾原料藥物的質(zhì)量，依托高效液相色譜-三重串聯(lián)四級(jí)桿質(zhì)譜建立了一種測(cè)定其中痕量基因毒性雜質(zhì)3-[4-(3-硝基苯磺酰氧基)苯基]丙酸的方法。方法采用多級(jí)反應(yīng)監(jiān)測(cè)模式，檢測(cè)靈敏度可達(dá)到0.50 mg/kg，加標(biāo)回收率在91.9% ～ 97.8%之間，且精密度的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差為3.28%(n=6)，均能滿足雜質(zhì)檢測(cè)的需要。該研究方法操作簡(jiǎn)單、結(jié)果可靠，可實(shí)現(xiàn)快速、低成本檢測(cè)。

鹽酸蘭地洛爾；液相色譜-三重串聯(lián)四級(jí)桿質(zhì)譜；3-[4-(3-硝基苯磺酰氧基)苯基]丙酸；痕量檢測(cè)

Study on detecting method of 3-[4-(3-nitrobenzene sulfonyl oxygen radicals)

鹽酸蘭地洛爾是在艾司洛爾的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改進(jìn)而獲得的化合物[1-3]，是一種選擇性的β1-腎上腺素能受體阻斷劑，主要拮抗存在于心臟的β1受體，通過抑制兒茶酚胺引起的心搏增加而改善心動(dòng)過速性心律失常，具有超短效、高選擇性的優(yōu)點(diǎn)。臨床應(yīng)用于手術(shù)時(shí)和手術(shù)后心動(dòng)過速性心律失常的緊急治療[4-6]，具有起效快，半衰期短，不良反應(yīng)較其他同類產(chǎn)品少，療效可靠的特點(diǎn)[7]。此外，蘭地洛爾在改善心肌缺血以及血液動(dòng)力學(xué)方面表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)[8-12]。目前，該藥在國內(nèi)還處于研究階段，主要針對(duì)國外過期專利進(jìn)行工藝改造，匹配相應(yīng)的藥物分析手段，以達(dá)到降低用藥成本的目的。

3-[4-(3-硝基苯磺酰氧基)苯基]丙酸(圖1)是合成鹽酸蘭地洛爾的必備原料，如果采用常規(guī)的液相色譜方法檢測(cè)，不僅檢測(cè)靈敏度達(dá)不到要求，其中的主成分鹽酸蘭地洛爾還對(duì)檢測(cè)有比較大的干擾。因此，為了檢測(cè)并控制合成鹽酸蘭地洛爾原料藥物中3-[4-(3-硝基苯磺酰氧基)苯基]丙酸的含量，保證該原料藥的質(zhì)量，本研究依托液相色譜-三重串聯(lián)四級(jí)桿質(zhì)譜建立了一種可對(duì)其進(jìn)行定量檢測(cè)的方法[13-14]。該研究的樣品前處理方法簡(jiǎn)便，檢測(cè)快速、準(zhǔn)確且靈敏度高，可實(shí)現(xiàn)對(duì)鹽酸蘭地洛爾原料藥物中痕量3-[4-(3-硝基苯磺酰氧基)苯基]丙酸的檢測(cè)。

圖1 3-[4-(3-硝基苯磺酰氧基)苯基]丙酸的分子式Fig.1 The molecular structure of 3-[4-(3-nitrobenzene sulfonyl oxygen radicals) phenyl] propionic acid

1 儀器與試劑

1.1 儀器

Agilent-1200型快速分離高效液相色譜儀，6410型三重串聯(lián)四級(jí)桿質(zhì)譜儀(QQQ)(美國安捷倫科技有限公司)；Vortex-5型渦旋振蕩器(海門市其林貝爾儀器制造有限公司)；Heraeus Multifuge X1R型高速冷凍離心機(jī)(美國賽默飛世爾科技公司)；AL104型天平(梅特勒-托利多儀器上海有限公司)； 0.5～10 μL移液器(德國艾本德公司)；20～200 μL移液器(德國艾本德公司)；100～1 000 μL移液器(德國艾本德公司)。

1.2 試劑

色譜級(jí)甲酸(美國ROE科技公司)；色譜級(jí)甲醇(瑞典OceanPak公司)；色譜級(jí)乙腈(瑞典OceanPak公司)；娃哈哈飲用純凈水(杭州娃哈哈集團(tuán)有限公司)；3-[4-(3-硝基苯磺酰氧基)苯基]丙酸(批號(hào)20140917，辰欣藥業(yè)股份有限公司)。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 液相色譜-質(zhì)譜的檢測(cè)條件優(yōu)化

2.1.1 液相色譜檢測(cè)條件

本研究首先對(duì)3-[4-(3-硝基苯磺酰氧基)苯基]丙酸的液相檢測(cè)條件進(jìn)行優(yōu)化，包括色譜柱型號(hào)、流動(dòng)相選擇(甲醇、乙腈)、梯度洗脫條件等，以保證其在色譜柱上有較好的保留時(shí)間及良好的峰型，最終優(yōu)化后的條件為：XDB-C18色譜柱(4.6×50 mm，1.8 μm)；進(jìn)樣量：5 μL；柱溫：30 ℃ ；流速：0.4 mL/min；流動(dòng)相A：含0.1%(體積分?jǐn)?shù))甲酸的水溶液；流動(dòng)相B：乙腈溶液；柱后平衡3 min。流動(dòng)相梯度條件見表1。

表1 流動(dòng)相梯度洗脫條件

2.1.2 質(zhì)譜檢測(cè)條件

利用濃度為500 ng/mL 的3-[4-(3-硝基苯磺酰氧基)苯基]丙酸的標(biāo)準(zhǔn)品，對(duì)其質(zhì)譜檢測(cè)的母離子質(zhì)荷比、子離子質(zhì)荷比、碎裂電壓(Fragmentor)、碰撞能量(CE)等條件及參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化，優(yōu)化后的檢測(cè)條件為：電噴霧離子源(ESI源)，負(fù)離子模式檢測(cè)，毛細(xì)管電壓4 000 V，四極桿溫度100 ℃，霧化壓力241 kPa，干燥氣溫度330 ℃，干燥氣流量12 L/min。具體MRM參數(shù)設(shè)置為：母離子質(zhì)荷比350；定量離子質(zhì)荷比為185.5，碎裂電壓100 V，碰撞能量15 eV；定性離子質(zhì)荷比為121.4，碎裂電壓100 V，碰撞能量25 eV。

2.2 樣品前處理方法

準(zhǔn)確稱取鹽酸蘭地洛爾原料約40.0 mg，置10 mL容量瓶中，加入色譜甲醇10 mL，搖勻后超聲10 min，冷卻至室溫，加入色譜甲醇定容至刻度，作為鹽酸蘭地洛爾供試品溶液，濃度為4.00 mg/mL，取5.0 μL進(jìn)入液相色譜-質(zhì)譜檢測(cè)。

2.3 專屬性實(shí)驗(yàn)

精密稱定鹽酸蘭地洛爾樣品40.0 mg，置于10 mL容量瓶中，加色譜甲醇定容至刻度，搖勻后超聲10 min，冷卻至室溫，加色譜甲醇定容至刻度，作為鹽酸蘭地洛爾空白樣品溶液(4.0 mg/mL)。

準(zhǔn)確量取2.0 mL 10.0 mg/mL的3-[4-(3-硝基苯磺酰氧基)苯基]丙酸標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液，置于100 mL量瓶中加甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為標(biāo)準(zhǔn)溶液。

準(zhǔn)確稱取鹽酸蘭地洛爾樣品40.0 mg，置于10 mL量瓶中，準(zhǔn)確加入濃度為4.0 mg/mL的3-[4-(3-硝基苯磺酰氧基)苯基]丙酸標(biāo)準(zhǔn)溶液1.0 mL，加甲醇至刻度。搖勻后超聲10 min，作為鹽酸蘭地洛爾空白樣品加標(biāo)溶液。

取上述溶液各5.0 μL進(jìn)入液相色譜質(zhì)譜檢測(cè)，記錄總離子流圖。

2.4 系統(tǒng)適用性實(shí)驗(yàn)

準(zhǔn)確配制濃度為100 ng/mL的3-[4-(3-硝基苯磺酰氧基)苯基]丙酸標(biāo)準(zhǔn)溶液，重復(fù)進(jìn)樣6次，每次5.0 μL，記錄目標(biāo)化合物質(zhì)譜檢測(cè)峰面積，考察檢測(cè)方法的精密度。

2.5 標(biāo)準(zhǔn)曲線的測(cè)定

3-[4-(3-硝基苯磺酰氧基)苯基]丙酸標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液的配制：準(zhǔn)確稱取3-[4-(3-硝基苯磺酰氧基)苯基]丙酸標(biāo)準(zhǔn)品0.010 0 g，利用校準(zhǔn)后的移液器準(zhǔn)確加入1 000 μL的色譜級(jí)甲醇溶液溶解，配成濃度為10.0 mg/mL的標(biāo)準(zhǔn)溶液。將1 000 μL的10.0 mg/mL的標(biāo)準(zhǔn)溶液轉(zhuǎn)移至10 mL容量瓶中，加入色譜級(jí)甲醇溶液稀釋并定容至刻度，配成濃度為1.00 mg/mL的標(biāo)準(zhǔn)溶液儲(chǔ)備液I。準(zhǔn)確移取1 000 μL濃度為1.00 mg/mL的標(biāo)準(zhǔn)溶液儲(chǔ)備液至100 mL容量瓶中，加入色譜級(jí)甲醇至刻度，配成濃度為10.0 μg/mL的標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液II，備用。

精密量取標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液II 1.0 mL于10 mL容量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，配成濃度為1.00 μg/mL的對(duì)照品溶液，然后用甲醇逐級(jí)稀釋配置成濃度分別為300、200、160、100、80、40、20 ng/mL的3-[4-(3-硝基苯磺酰氧基)苯基]丙酸標(biāo)準(zhǔn)曲線溶液。精密量取上述溶液各5.0 μL注入液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀，記錄峰面積。以目標(biāo)物濃度為橫坐標(biāo)，以相應(yīng)目標(biāo)物峰面積為縱坐標(biāo)做回歸曲線，計(jì)算回歸方程及相應(yīng)的線性回歸系數(shù)。

2.6 定量限及檢出限的測(cè)定

用甲醇逐級(jí)稀釋濃度為10.0 μg/mL的3-[4-(3-硝基苯磺酰氧基)苯基]丙酸標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液，配制濃度為20 ng/mL的標(biāo)準(zhǔn)溶液，作為3-[4-(3-硝基苯磺酰氧基)苯基]丙酸的定量限濃度，平行做3組，各進(jìn)樣5.0 μL檢測(cè)。

用甲醇逐級(jí)稀釋濃度為10.0 μg/mL的3-[4-(3-硝基苯磺酰氧基)苯基]丙酸標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液，配制濃度為2.0 ng/mL的標(biāo)準(zhǔn)溶液，作為3-[4-(3-硝基苯磺酰氧基)苯基]丙酸的檢出限濃度，平行做3組，各進(jìn)樣5.0 μL檢測(cè)。

2.7 加標(biāo)回收率的考察

精密稱取鹽酸蘭地洛爾樣品40.0 mg，置10 mL量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻后超聲10 min，冷卻至室溫，加色譜甲醇至刻度，作為空白樣品溶液。平行制備3份。

稱取3份鹽酸蘭地洛爾樣品40.0 mg，置于10 mL量瓶中，分別加入1.00 μg/mL的 3-[4-(3-硝基苯磺酰氧基)苯基]丙酸標(biāo)準(zhǔn)溶液2.0、1.0、0.4 mL，再加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻后超聲10 min，作為加標(biāo)濃度200、100、40 ng/mL的加樣回收率試驗(yàn)溶液。每個(gè)濃度平行制備3份。

精密量取上述供試品溶液5.0 μL注入液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀，記錄樣品峰面積，并計(jì)算回收率。

2.8 方法精密度

由于樣品中無目標(biāo)物檢出，取鹽酸蘭地洛爾樣品40.0 mg，置10 mL量瓶中，精確加入1.0 mL濃度為1.00 μg/mL的3-[4-(3-硝基苯磺酰氧基)苯基]丙酸標(biāo)準(zhǔn)溶液，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻后超聲10 min，作為供試品溶液，平行測(cè)定3次，計(jì)算相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差。

2.9 溶液穩(wěn)定性

2.9.1 對(duì)照品溶液穩(wěn)定性

制備濃度為10 ng/mL的3-[4-(3-硝基苯磺酰氧基)苯基]丙酸的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品溶液，分別于室溫放置0、2、4、8、12、24 h，精密量取5.0 μL注入液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀檢測(cè)，記錄各目標(biāo)化合物的質(zhì)譜檢測(cè)峰面積。

2.9.2 供試品溶液穩(wěn)定性

由于樣品溶液中無目標(biāo)物檢出，參照樣品加標(biāo)溶液的制備方法制備一份濃度為10 ng/mL的加標(biāo)溶液，分別于室溫放置0、2、4、8、12、24 h，精密量取5.0 μL注入液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀檢測(cè)，記錄各目標(biāo)化合物的質(zhì)譜檢測(cè)峰面積。

2.10 實(shí)際樣品檢測(cè)

按照標(biāo)準(zhǔn)曲線配制方法制備標(biāo)準(zhǔn)曲線，并檢測(cè)鹽酸蘭地洛爾樣品3批。3-[4-(3-硝基苯磺酰氧基)苯基]丙酸的線性回歸方程為：Y=1 305.140 9X+79 700.654 4，相關(guān)系數(shù)R2=0.993。

準(zhǔn)確稱取樣品各40.0 mg(每批各2份)，置10 mL容量瓶中，精密加入甲醇至刻度，搖勻后超聲10 min，進(jìn)樣5.0 μL，依法測(cè)定，代入標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算樣品中目標(biāo)化合物的含量。

3 結(jié)果與分析

3.1 專屬性實(shí)驗(yàn)

利用建立的方法分別進(jìn)樣檢測(cè)空白溶劑(甲醇)、鹽酸蘭地洛爾樣品及加標(biāo)后的樣品，空白溶劑及鹽酸蘭地洛爾樣品中目標(biāo)物均未出峰，加標(biāo)后的樣品目標(biāo)物的峰形良好，且空白溶劑、空白樣品對(duì)雜質(zhì)測(cè)定無干擾，見表2，圖2～3。

表2 專屬性實(shí)驗(yàn)結(jié)果

圖2 鹽酸蘭地洛爾空白樣品檢測(cè)質(zhì)譜圖Fig.2 The mass spectrogram of landiolol blank sample

圖3 鹽酸蘭地洛爾空白樣品加標(biāo)3-[4-(3-硝基苯磺酰氧基)苯基]丙酸的檢測(cè)質(zhì)譜圖Fig.3 The mass spectrogram of landiolol sample spiked with target analyte

3.2 系統(tǒng)適用性實(shí)驗(yàn)

3-[4-(3-硝基苯磺酰氧基)苯基]丙酸標(biāo)準(zhǔn)品溶液重復(fù)進(jìn)樣6次的檢測(cè)峰面積如表3所示，結(jié)果重復(fù)性良好，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差為3.20%，符合精密度實(shí)驗(yàn)要求。

表3 3-[4-(3-硝基苯磺酰氧基)苯基]丙酸精密度實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線

分別進(jìn)樣濃度為300、200、160、100、80、40、20 ng/mL的3-[4-(3-硝基苯磺酰氧基)苯基]丙酸標(biāo)準(zhǔn)曲線溶液，以目標(biāo)物濃度為橫坐標(biāo)，以目標(biāo)物峰面積為縱坐標(biāo)做回歸曲線，得線性回歸方程為y=447.3x+30 018(R2=0.996)，如圖4所示。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在20～300 ng/mL范圍內(nèi)，3-[4-(3-硝基苯磺酰氧基)苯基]丙酸濃度與峰面積呈良好線性關(guān)系。

圖4 3-[4-(3-硝基苯磺酰氧基)苯基]丙酸標(biāo)準(zhǔn)曲線Fig.4 The calibration curve of target analyte obtained by the developed method

3.4 定量限及檢出限

根據(jù)表4中3-[4-(3-硝基苯磺酰氧基)苯基]丙酸定量限及檢出限的峰面積檢測(cè)結(jié)果顯示，定量限濃度為20.0 ng/mL，換算到鹽酸蘭地洛爾樣品中的檢測(cè)定量限為5.00 mg/kg；檢測(cè)限濃度為2.0 ng/mL，換算到鹽酸蘭地洛爾樣品中的檢測(cè)定量限為0.50 mg/kg。

表4 3-[4-(3-硝基苯磺酰氧基)苯基]丙酸定量限與檢出限檢測(cè)質(zhì)譜峰面積及標(biāo)準(zhǔn)偏差

3.5 加標(biāo)回收率的考察

低、中、高3個(gè)濃度的樣品加標(biāo)回收率結(jié)果見表5，數(shù)據(jù)顯示，樣品的加標(biāo)回收率在92.47%～99.19%之間，平行3個(gè)樣品的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差在0.70%～5.59%之間，表明該方法回收率良好，符合方法學(xué)實(shí)驗(yàn)的要求。

表5 3-[4-(3-硝基苯磺酰氧基)苯基]丙酸加標(biāo)回收率實(shí)驗(yàn)的檢測(cè)結(jié)果

3.6 方法精密度

3-[4-(3-硝基苯磺酰氧基)苯基]丙酸的方法精密度結(jié)果如表6所示，此方法3次加標(biāo)的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差為3.28%，結(jié)果重現(xiàn)性良好。

表6 方法精密度實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3.7 溶液穩(wěn)定性

3.7.1 對(duì)照品溶液穩(wěn)定性

對(duì)照品溶液穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表7所示，對(duì)照品溶液在室溫放置下各目標(biāo)物峰面積無明顯變化，符合穩(wěn)定性要求。

表7 對(duì)照品溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

3.7.2 供試品溶液穩(wěn)定性

加標(biāo)后的原料藥供試品溶液穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表8所示，供試品溶液在室溫放置下目標(biāo)物峰面積無明顯變化，符合穩(wěn)定性要求。

表8 樣品加標(biāo)溶液穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3.8 樣品檢測(cè)結(jié)果

利用本文建立的方法，分別對(duì)企業(yè)提供的批號(hào)為1、2、3號(hào)的鹽酸蘭地洛爾原料藥物中3-[4-(3-硝基苯磺酰氧基)苯基]丙酸的含量進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示，3批樣品中3-[4-(3-硝基苯磺酰氧基)苯基]丙酸的含量均低于0.50 mg/kg。

4 結(jié)論

本研究利用高效液相色譜-三重串聯(lián)四級(jí)桿質(zhì)譜，建立了鹽酸蘭地洛爾原料藥物中痕量3-[4-(3-硝基苯磺酰氧基)苯基]丙酸的檢測(cè)方法。本方法的檢測(cè)靈敏度可達(dá)到0.50 mg/kg，且方法的精密度和回收率均能滿足檢測(cè)要求。該研究操作簡(jiǎn)單、結(jié)果可靠，可實(shí)現(xiàn)對(duì)鹽酸蘭地洛爾原料藥物中痕量3-[4-(3-硝基苯磺酰氧基)苯基]丙酸的快速、低成本檢測(cè)。

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phenyl] propionic acid in the landiolol hydrochloride crude drug

WANG Shan-shan1,WANG Li-juan1, LI Zhuo-wa2, NING Fan-sheng1, WANG Xiao-li1, CHEN Yue1, CHEN Xiang-feng1*

(1. Shandong Analysis and Test Center, Jinan 250014, China; 2.Zaozhuang College,Zaozhuang 277000, China)

∶To detect and control the content of trace toxic impurity 3-[4-(3-nitrobenzene sulfonyl oxygen radicals) phenyl] propionic acid, which isessential material in the synthesis of landiolol hydrochloride drug, a HPLC with tandem mass spectrometry method was developed to determine the 3-[4-(3-nitrobenzene sulfonyl oxygen radicals) phenyl] propionic acid in the landiolol hydrochloride crude drug. The multiple reaction monitor mode was used to eliminate the matrix effect and increase the sensitivity of the method. The limit of detection of the target analyte was 0.50 mg/kg. The recoveries of spiked samples were between 91.9% and 97.8%. The relative standard diviation value of precision experiment was 3.28%(n=6). The established method was simple, reliable, fast and low cost,which is able to meet the demand of impurities determination in crude drugs.

∶landiolol hydrochloride; high performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry; 3-[4-(3-nitrobenzene sulfonyl oxygen radicals)phenyl]propionic acid;trace detection

10.3976/j.issn.1002-4026.2017.02.017

2017-01-18

山東省自然科學(xué)基金(ZR2012BQ009)

王珊珊(1983—)，女，博士，研究方向?yàn)榉治龌瘜W(xué)。

*通信作者，陳相峰(1981—)，男，博士，副研究員，研究方向?yàn)橘|(zhì)譜分析。E-mail：xiangfchensdas@163.com

O656.31

A

1002-4026(2017)02-0113-08