馬文杰 呂朝陽 張 堯 許桂平,5 何順梅,6 薛孟娟,7 高 鍵 于明香△

(1復旦大學附屬中山醫(yī)院內分泌科 上海 200032;2復旦大學循證醫(yī)學中心 上海 200032;3山東大學齊魯醫(yī)院內分泌科 青島 266035;4鄭州市第七人民醫(yī)院內分泌老年病科 鄭州 450000;5福建省立醫(yī)院老年科 福州 350001;6遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院內分泌科 遵義 563000;7鄭州大學第一附屬醫(yī)院老年內分泌科 鄭州 450052 )

住院Graves病患者骨代謝狀況與131I治療后轉歸分析

馬文杰1,3呂朝陽1,4張 堯1許桂平1,5何順梅1,6薛孟娟1,7高 鍵2于明香1△

(1復旦大學附屬中山醫(yī)院內分泌科 上海 200032;2復旦大學循證醫(yī)學中心 上海 200032;3山東大學齊魯醫(yī)院內分泌科 青島 266035;4鄭州市第七人民醫(yī)院內分泌老年病科 鄭州 450000;5福建省立醫(yī)院老年科 福州 350001;6遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院內分泌科 遵義 563000;7鄭州大學第一附屬醫(yī)院老年內分泌科 鄭州 450052 )

目的 分析住院Graves病患者骨代謝狀況及131I治療后骨代謝指標的轉歸。方法 收集315例Graves病住院患者的臨床資料,分析骨代謝特點,并與300例健康人群進行病例對照研究。隨訪131I治療后1年的Graves病患者60例,分析治療前后骨代謝指標的變化。結果 與健康對照人群相比,Graves病患者骨轉化指標(OCN、P1NP、β-cTX、尿鈣/肌酐)增高,骨密度(bone mineral density,BMD)降低,甲狀腺激素水平與骨轉化指標呈正性相關,與全髖BMD (Z值)呈負性相關,與腰椎、股骨頸BMD (Z值)則未見線性相關。131I治療后1年的Graves病患者骨轉化指標較治療前明顯下降,BMD部分上升。結論 Graves病患者骨轉化增快,BMD下降,131I治療后隨著病情好轉,高骨轉化速率得到遏制,BMD部分恢復。

Graves病; 骨代謝;131I治療

Graves病是臨床常見內分泌疾病,它是引起甲狀腺功能亢進癥的最主要病因,約占所有甲亢的85%。在Graves病患者中,過多的甲狀腺激素干擾了正常的骨代謝,導致高骨轉化和負鈣平衡[1],引起骨量流失甚至骨質疏松[2-3],嚴重影響患者的健康和生活質量。Graves病的主要治療方法包括抗甲狀腺藥物治療和131I治療。131I治療Graves病方法簡便,療效肯定,適應證廣[4]。近年來,越來越多的Graves病患者接受了131I治療,但Graves病患者131I治療前骨代謝狀況與治療后骨代謝狀況的轉歸情況目前尚不明確。本文通過調查復旦大學附屬中山醫(yī)院Graves病住院患者的相關資料,結合文獻探討Graves病患者的骨代謝特點,并對接受131I治療的Graves病患者進行隨訪,分析131I治療前后骨代謝狀況的變化,以期為Graves病引起的骨代謝異常的臨床診療提供依據。

資 料 和 方 法

研究對象 以2010年5月至2012年3月在我院內分泌科住院治療的成年Graves病患者為研究對象,排除合并有原發(fā)性骨質疏松癥或合并其他自身免疫性疾病、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥等影響骨代謝的患者;以同期在體檢中心收集的健康體檢人群作為對照組;并隨訪其中接受131I治療后1年的患者。

資料收集 收集Graves病患者(131I治療前)與同期健康體檢人群的一般資料:性別、年齡、身高、體重、體質指數(body mass index,BMI)、吸煙史、飲酒史、甲亢病程等;生化指標:血鈣、血磷、尿鈣與尿肌酐比值等;甲狀腺功能相關指標:游離三碘甲狀腺氨酸(free triiodothyronine,FT3)、游離甲狀腺氨酸(free thyroxine,FT4)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)等;骨代謝相關指標:甲狀旁腺素(parathyroid hormone,PTH)、骨鈣素(osteocalcin,OCN)、1型前膠原氨基末端前肽(procollagen type 1 amino-terminal propeptide,P1NP)、1型膠原羧基端肽(c-terminal telopeptide region of collagen type 1,β-cTX)等。骨密度(bone mineral density,BMD):由專人操作,使用美國Hologic公司的Discovery A型雙能X線BMD測定儀(CV<1%),測定研究對象腰椎(包括L1～L4總和)、左側股骨近端(包括全髖、股骨頸)BMD。根據1993年WHO骨質疏松診斷標準:T值≤-2.5為骨質疏松,-2.5

結 果

一般資料 Graves病患者(131I治療前)與對照組的一般情況如表1所示,Graves病患者FT3、FT4水平顯著高于對照組,TSH水平顯著低于對照組,兩組間其他資料(年齡、性別、身高、體重、BMI、吸煙史、飲酒史)差異無統(tǒng)計學意義。Graves病患者接受131I治療后1年參與隨訪者共60例,其中男性24例,女性36例,年齡21～68歲,平均年齡(44.9±14.5)歲。

骨轉化指標 與對照組相比,Graves病患者(131I治療前)無論男性還是女性,血鈣水平升高,PTH與25(OH)D水平下降,差異有統(tǒng)計學意義(P值分別為<0.001、0.003和<0.001);OCN、P1NP、β-cTX和尿鈣/肌酐均升高,差異有統(tǒng)計學意義(P值均<0.001,表2),進一步采用多元線性回歸分析校正年齡、BMI、吸煙史、飲酒史后,Graves病患者組(131I治療前)與對照組骨代謝指標差異仍有統(tǒng)計學意義。以上結果均提示Graves病患者(131I治療前)骨轉化加速。

表1 Graves病患者(131I治療前)與對照組的一般資料比較Tab 1 General data of Graves disease group (before 131I therapy) and control group

(1)vs.control group,P<0.05.

表2 Graves病患者(131I治療前)與健康對照組骨代謝指標比較Tab 2 Comparison of bone turnover markers between Graves disease group (before 131I therapy) and control group

(1)vs.control group,P<0.05.

BMD 如圖1所示,與對照組相比,男性Graves病患者(131I治療前)骨量減少及骨質疏松者比例升高,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001,P=0.001);女性Graves病患者(131I治療前)骨量減少者比例升高,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001),骨質疏松者比例有所升高,但未達到統(tǒng)計學意義(P=0.1)。結果提示Graves病患者(131I治療前)較對照組更易發(fā)生骨質疏松或骨量減少。

甲狀腺激素水平與骨轉化標志物的相關分析 如表3所示,血FT3、FT4水平與血鈣呈正性相關(P<0.001),與PTH呈負性相關(P<0.001),與P1NP、OCN、β-cTX、尿鈣/肌酐呈正性相關(P值均<0.001),與25 (OH)D未見線性相關。血TSH水平與β-cTX呈負性相關(P=0.022),其余指標未見線性相關。對年齡、性別、BMI、吸煙、飲酒史進行校正后,結果與校正前一致。

甲狀腺激素水平與BMD的相關分析 因患者年齡跨度較大,故采用Z值(與同性別、同年齡、同種族人群BMD平均值相比較得到的BMD的相對值)進行分析。如表4所示,血FT3、FT4水平與全髖BMD(Z值)呈負性相關,與腰椎、股骨頸(Z值)則未見線性相關。對年齡、性別、BMI、吸煙、飲酒史進行校正后,結果與校正前一致。以上結果提示甲亢患者甲狀腺激素水平升高引起甲狀腺毒癥,進一步引起骨轉化加速、骨量流失,最終導致BMD下降,嚴重時可引起骨質疏松。

vs.control group,P<0.05.

表3 甲狀腺激素水平與骨轉化指標相關關系Tab 3 The relationship between thyroid hormone and bone turnover markers (n=315)

(1)P<0.05;ra∶radjusted for gender,age,BMI,smoking and drinking.

表4 甲狀腺激素水平與BMD相關關系Tab 4 The relationship between thyroid hormone and BMD (n=315)

(1)P<0.05;ra∶radjusted for gender,age,BMI,smoking and drinking.

Graves病患者131I治療前后甲狀腺激素、骨代謝指標、BMD的變化

甲狀腺激素、骨代謝指標的變化 隨訪60例接受131I治療1年的Graves病患者(隨訪期間均未接受抗骨質疏松治療),與治療前相比,FT3、FT4顯著下降(P值均<0.001),TSH顯著上升(P<0.001),血鈣無明顯改變,PTH上升(P<0.001),OCN、P1NP、β-CTX、尿鈣/肌酐水平下降(P值均<0.001),25 (OH)D 無明顯變化(表5)。

BMD的變化131I治療1年后Graves病患者腰椎、股骨頸、全髖BMD均較治療前呈上升趨勢,其中股骨頸和全髖BMD的上升有統(tǒng)計學意義(P=0.036,P=0.027,圖2)。另外,有8例骨量減少患者在131I治療1年后骨量恢復正常。以上結果提示131I治療后隨著甲狀腺激素水平的恢復,骨轉化減慢,骨量流失減緩,BMD逐漸恢復。

表5 Graves病患者131I治療前后甲狀腺相關激素與骨轉化指標變化Tab 5 Comparison of thyroid hormone and bone turnover markers before and after 131I therapy in Graves disease group (n=60)

(1)vs.Before,P<0.05.

(1)vs.Before 131I therapy,P<0.05;n=60.

討 論

骨形成與骨吸收的平衡對維持人體骨強度和完整性非常重要,甲狀腺激素對于骨骼的正常生長是必需的,不僅影響骨的生長發(fā)育和成熟,還對成熟骨組織的重建有顯著作用。在Graves病患者中由于循環(huán)血中過多的甲狀腺激素干擾了正常的骨代謝,造成骨更新速率增加,骨吸收大于骨形成,導致負鈣平衡和骨丟失,嚴重時發(fā)生繼發(fā)性骨質疏松和骨折[5-7]。

既往研究表明,Graves病患者由于甲狀腺激素的異常升高,導致成骨細胞和破骨細胞活性均增加,骨轉化加速[8],血液循環(huán)中鈣離子增加,抑制PTH分泌,尿鈣排泄增多,導致負鈣平衡。PTH水平下降還可影響維生素D向其活性形式轉化,進一步影響消化道對鈣的吸收。除此之外,研究顯示骨轉換標志物如OCN、P1NP、β-cTX等與甲亢嚴重程度相關[9]。OCN是體內最豐富的非膠原蛋白,它不僅能維持骨正常礦化的速度,還可反映成骨形成過程中的基質礦化期狀態(tài)及骨形成率和轉化率。P1NP是新骨形成敏感和特異的指標,其在血液循環(huán)中的水平可反映Ⅰ型膠原的合成速度,P1NP水平升高提示骨轉換活躍。β-cTX是骨Ⅰ型膠原降解過程中被切斷的端肽,可反映破骨細胞活性,是敏感性和特異性均較好的骨吸收指標。上述骨轉換標志物在人體血液循環(huán)中的水平升高提示骨轉換活躍。本研究中,無論單因素還是多因素分析均提示Graves病患者骨轉化標志物(OCN、P1NP、β-cTX、尿鈣/肌酐)較對照組明顯升高,且血FT3、FT4水平與骨轉化標志物(OCN、P1NP、β-cTX、尿鈣/肌酐)呈明顯的正性相關,說明隨著甲狀腺激素水平升高,成骨細胞和破骨細胞活性均增加。骨吸收的激活導致鈣釋放入血增多,血鈣水平升高,血鈣的升高則抑制了PTH和1,25(OH)2D3的合成及鈣的吸收。本研究中Graves病患者血鈣水平較對照組升高,PTH、25(OH)D水平下降,進一步證實了上述觀點。

Graves病患者的BMD下降非常普遍,主要原因如下:(1)高骨轉化。研究發(fā)現人類成骨細胞和破骨細胞表面均表達有甲狀腺激素受體,過量甲狀腺激素作用于骨細胞表面受體,成骨及破骨細胞活性均增強,導致骨吸收及轉換加快,但破骨細胞活性增強占主導地位,骨轉換處于負平衡狀態(tài),最終引起骨量丟失[10]。(2)負鈣平衡。Graves病患者代謝亢進,鈣、磷、鎂等元素消耗增多,同時,腸鈣吸收減少,糞鈣、尿鈣排出增多,造成機體內的鈣元素處于負平衡狀態(tài)[11]。(3)負氮平衡。Graves病患者高代謝狀態(tài)促進蛋白質分解,導致負氮平衡,引起骨基質減少,從而加重骨量丟失。(4)促進骨吸收的細胞因子增加。Graves病時,多種促進骨吸收的細胞因子(如TNF-α、IL-1、IL-6等)表達增多,誘導破骨細胞的分化和成熟,造成骨吸收增加[12]。隨著治療后甲狀腺功能的恢復,這些細胞因子可逐漸降至正常范圍[13]。(5) TSH水平受抑制。有研究表明TSH可以抑制骨吸收[14-15],在骨重建的過程中可能發(fā)揮著負性調節(jié)作用,Graves病患者的骨質疏松可能與TSH水平受抑制有一定關系[16-17]。在本研究中,我們發(fā)現與健康對照人群相比,男性Graves病患者骨量減少及骨質疏松的比例升高,女性Graves病骨量減少者比例升高,差異均有統(tǒng)計學意義,與既往研究相符合。本研究中,男性Graves病患者發(fā)生骨量減少和骨質疏松的比例較女性Graves病患者更高,考慮可能與本研究中納入的男性患者較女性患者病程更長、甲狀腺激素水平更高以及既往吸煙史有關。在相關分析中,甲狀腺激素水平與全髖BMD(Z值)呈負性相關,與腰椎、股骨頸(Z值)則未見線性相關,考慮與本研究中患者年齡分布較廣、病程長短不一、治療情況不一致有關;同時,本結果提示,較腰椎、股骨頸骨密度、全髖骨密度可能對甲狀腺激素的影響更為敏感。

Graves病患者131I治療有效者甲狀腺激素水平可在短時間內降低,而骨密度升高速度較慢。甲狀腺激素水平恢復正常后多長時間骨質才能恢復可能取決于骨量減少的程度。既往相關研究提示,經治療后Graves病患者的骨丟失能夠部分逆轉[18-19],甲狀腺激素水平恢復正常后,在1～5年的時間里,患者的BMD可有不同程度的回升[20]。本次研究對60例131I治療后1年的Graves病患者進行了骨代謝指標的隨訪,結果提示骨轉化指標OCN、P1NP、β-CTX、尿鈣/肌酐水平均較治療前下降。因骨轉化速率下降,骨鈣吸收入血減少,對PTH的抑制作用解除,PTH較治療前上升。BMD較治療前呈上升趨勢,與文獻報道相一致[21]。但值得引起重視的是,Graves病患者的骨丟失雖然在治療后可部分逆轉,但一般仍低于同年齡、同性別的正常人群[21-22],即使在甲狀腺激素恢復正常多年以后,其骨折風險仍高于正常人群[23]。尤其對于行131I治療的患者,治療后半年甚至1年的時間內,多數患者的甲狀腺激素水平仍不穩(wěn)定,治療后最初數周內甲狀腺激素可能仍處于較高水平,導致骨量繼續(xù)快速流失,隨后可能出現的甲減如未及時發(fā)現并糾正則導致骨轉化速率減慢,影響骨的修復。

總之,Graves病患者普遍存在骨轉化加快、BMD下降,嚴重者可出現骨質疏松甚至骨折,應加大對Graves病患者骨代謝狀況的重視程度,尤其對于已有骨量降低的患者應及時干預,必要時采用抗骨質疏松治療,預防骨質疏松性骨折等嚴重不良事件的發(fā)生。

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The analysis of bone metabolism in hospitalized patients with Graves disease and the changes after131I therapy

MA Wen-jie1,3, LYU Chao-yang1,4, ZHANG Yao1, XU Gui-ping1,5, HE Shun-mei1,6, XUE Meng-juan1,7, GAO Jian2, YU Ming-xiang1△

(1DepartmentofEndocrinology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China;2CenterforEvidenceBasedMedicine,FudanUniversity,Shanghai200032,China;3DepartmentofEndocrinology,QiluHospital,ShandongUniversity,Qingdao266035,ShandongProvince,China;4DepartmentofEndocrinology,ZhengzhouSeventhPeople’sHospital,Zhengzhou450000,HenanProvince,China;5DepartmentofGerontism,FujianProvincialHospital,Fuzhou350001,FujianProvince,China;6DepartmentofEndocrinology,ZunyiMedicalCollegeAffiliatedHospital,Zunyi563000,GuizhouProvince,China;7DepartmentofElderlyEndocrinology,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,HenanProvince,China)

Objective To analyze the bone metabolism in hospitalized patients with Graves disease and the changes after131I therapy. Methods The differences of bone metabolism were analyzed between 315 patients with Graves disease and 300 normal controls in a case-control study.The changes in bone turnover markers and BMD levels before and one year after131I therapy were observed in 60 patients. Results Compared to normal control,bone turnover markers were markly higher and BMD levels were lower in patients with Graves disease.The level of thyroid hormones were positively related to bone turnover markers,while negatively related to total hip BMD (Z-score).But there was no linear relationship with lumbarand femoral neck BMD (Z-score).After one year of131I therapy,bone turnover markers were markly lower than that before treatment,while BMD levels were partly higher than that before treatment. Conclusions In Graves disease patients,bone turnover markers were generally increased,while BMD levels decreased compared with normal people.After131I therapy,along with the improvement of thyrotoxicosis,the high bone turnover rate can be suppressed,and BMD can partly recover.

Graves disease; bone metabolism;131I therapy

R581.5

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.02.010

2016-04-24;編輯:沈玲)

△Corresponding author E-mail:yu.mingxiang@zs-hospital.sh.cn