凌嘉偉，丁嘉欣，陳 曦，姜昊瑋，江振洲，王 濤，張陸勇，2

（1.中國藥科大學(xué)江蘇省新藥篩選重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇南京 210009；2.廣東藥科大學(xué)藥學(xué)院新藥篩選與藥效學(xué)評價(jià)中心，廣東廣州 510006）

線粒體在細(xì)胞能量代謝、凋亡途徑、脂肪酸β-氧化、應(yīng)激反應(yīng)和穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。自2000年以來，西立伐他?。╟erivastatin）和曲格列酮（troglitazone）的陸續(xù)撤市，使得藥源性線粒體毒性的安全性評價(jià)得到重視。近年來，“線粒體毒性”和“線粒體功能障礙”這2個(gè)術(shù)語越來越多地出現(xiàn)在藥物毒性或藥物副作用的相關(guān)研究中，尤其在治療人類免疫缺陷病毒感染和藥源性肝損傷的研究中報(bào)道比較多。隨著研究的發(fā)展，線粒體毒性機(jī)制逐漸被闡明。

1 線粒體結(jié)構(gòu)與功能

線粒體是在所有真核細(xì)胞（紅細(xì)胞除外）中發(fā)現(xiàn)的雙層膜結(jié)構(gòu)細(xì)胞器，它們的體積約占細(xì)胞體積的10%。線粒體是多型性細(xì)胞器，其結(jié)構(gòu)變異取決于細(xì)胞類型、細(xì)胞周期階段和細(xì)胞內(nèi)代謝狀態(tài)［1］。形態(tài)上，線粒體有2層不同的膜。外膜具有平滑邊界，內(nèi)膜形成內(nèi)陷和遍布整個(gè)內(nèi)腔的管狀構(gòu)造，被稱為“嵴”。內(nèi)膜和層狀結(jié)構(gòu)通過稱為“嵴連接”的細(xì)管狀連接相連。值得注意的是，內(nèi)膜和外膜蛋白的含量和功能完全不同。

線粒體參與生物體內(nèi)廣泛的生物化學(xué)途徑，包括氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）和糖、氨基酸、脂質(zhì)以及內(nèi)固醇代謝的關(guān)鍵步驟。線粒體通過OXPHOS產(chǎn)生ATP，提供細(xì)胞新陳代謝和鈣離子緩沖所需的能量，并且是細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的重要“傳感器”［2］，可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。線粒體具有2種不同的生物作用，一方面維持生物體生命力和活力，另一方面在調(diào)控細(xì)胞凋亡方面起著核心作用［3］。

2 線粒體損傷機(jī)制

線粒體毒性是許多疾病和毒性作用的潛在機(jī)制。一般來說，藥物會(huì)在不同程度上損害線粒體功能。第一，藥物可能直接影響線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）并可能引起 mtDNA 突變［4］。第二，藥物可能通過阻斷或降低單個(gè)或多個(gè)呼吸鏈復(fù)合物的功能來影響整體呼吸鏈發(fā)揮作用［5］。通常，這將會(huì)導(dǎo)致能量產(chǎn)出降低，比如細(xì)胞內(nèi)ATP的產(chǎn)生減少。第三，藥物可能會(huì)異常增加線粒體活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生，從而增加氧化應(yīng)激［6］，也可以通過降低細(xì)胞器的抗氧化能力而間接增加氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激可增加自發(fā)性mtDNA突變的可能性，損害呼吸鏈功能，以及增加基質(zhì)和線粒體膜間隙內(nèi)的脂質(zhì)或蛋白質(zhì)的氧化。第四，這些藥物的毒性可能降低線粒體內(nèi)膜的膜電位，從而影響許多功能的正常發(fā)揮，甚至可能導(dǎo)致細(xì)胞器或細(xì)胞死亡［7］。第五，用于治療心臟疾病的藥物可能通過誘導(dǎo)多種凋亡途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mitochondrial permeability transition pore，mPTP）開放是其啟動(dòng)機(jī)制之一［8］。除此之外，線粒體可能還存在其他損傷機(jī)制，但尚未闡明。

3 藥源性線粒體毒性

長期以來，在設(shè)計(jì)適于實(shí)現(xiàn)所需生理效應(yīng)的藥物制劑中，對線粒體的生物能量學(xué)特征進(jìn)行了較多的研究，例如，通過OXPHOS的解偶聯(lián)來減輕體質(zhì)量。然而，最近研究表明，線粒體是其他藥物作用的非預(yù)期靶點(diǎn)，并且與大量藥物的劑量限制性毒性有關(guān)。運(yùn)用線粒體分子生物學(xué)和生物能量學(xué)理論可以解釋藥物誘導(dǎo)的線粒體毒性作用。這些非預(yù)期的毒性作用通常發(fā)生在線粒體功能的各個(gè)環(huán)節(jié)，比如抑制線粒體呼吸鏈酶活性、誘導(dǎo)線粒體氧化應(yīng)激和OXPHOS解偶聯(lián)作用等。

3.1 鎮(zhèn)痛藥

非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAID）常用于治療各種疼痛。許多NSAID可能影響線粒體功能［9］。因?yàn)镹SAID可導(dǎo)致線粒體功能障礙，其抑制環(huán)氧化酶而引起的花生四烯酸積累可能不利于心臟功能恢復(fù)［10］。吲哚美辛（indometacin）、雙氯芬酸（diclofenac）和其他NSAID（包括選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑）在離體大鼠心臟中可引起呼吸作用解偶聯(lián)，并減少ATP產(chǎn)生［9］。此外，在大鼠和新生大鼠心肌細(xì)胞中，NSAID可能通過抑制線粒體電子傳遞鏈而增加ROS的產(chǎn)生［11］，對長期用藥患者可能產(chǎn)生心臟毒性。

肝毒性是NSAID導(dǎo)致的一類罕見但重要的副作用。大多數(shù)NSAID中的二苯胺，在大鼠肝中可導(dǎo)致OXPHOS解偶聯(lián)，降低肝ATP含量，引起線粒體腫脹從而誘導(dǎo)肝細(xì)胞損傷［12］。選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑引起的肝損傷，可能是其對ATP合成的直接抑制作用所致，在體外研究中，羅美昔布（lumiracoxib）的作用最強(qiáng)，其次是塞來昔布（celecoxib）和依托昔布（etoricoxib）［13］。雙氯芬酸可引起特異性肝毒性。藥物及其活性代謝物可與細(xì)胞蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合，引發(fā)特異反應(yīng)［14］。在原代培養(yǎng)肝細(xì)胞的研究中，雙氯芬酸及其代謝物能夠抑制線粒體ATP的合成［5］。由于對乙酰氨基酚和阿司匹林不含二苯胺結(jié)構(gòu)，二者可用于NSAID誘導(dǎo)肝毒性患者的治療［15］。然而，體外研究表明，阿司匹林的主要代謝產(chǎn)物水楊酸鹽增加了mPTP開放的敏感性。線粒體功能障礙也是對乙酰氨基酚誘導(dǎo)的肝毒性的重要決定因素。對乙酰氨基酚代謝物與線粒體蛋白質(zhì)結(jié)合并誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致mPTP開放。經(jīng)對乙酰氨基酚毒性劑量處理的人肝細(xì)胞表現(xiàn)出ROS產(chǎn)生增加［16］。這可能與肝細(xì)胞中參與線粒體呼吸鏈的相關(guān)基因表達(dá)發(fā)生改變有關(guān)。此外，線粒體抗氧化劑超氧化物歧化酶的表達(dá)降低，可能進(jìn)一步導(dǎo)致ROS產(chǎn)生增加，引起進(jìn)行性氧化應(yīng)激［17］。由于肝毒性，尼美舒利（nimesulide）已經(jīng)在一些國家撤市。研究表明，在離體培養(yǎng)的大鼠肝細(xì)胞和人肝癌細(xì)胞中，尼美舒利通過線粒體呼吸作用解偶聯(lián)和誘導(dǎo)mPTP開放而影響線粒體ATP的產(chǎn)生，表明該藥對線粒體有直接毒性作用［18］。

3.2 β受體阻滯劑

β受體阻滯劑是一類用于治療心血管疾病的重要藥物。已有研究表明，在有氧運(yùn)動(dòng)后，β2腎上腺素能受體可上調(diào)小鼠骨骼肌中線粒體生物合成調(diào)節(jié)因子過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α，PGC-1α）的表達(dá)［19］。因此，使用非選擇性β受體阻滯劑可能會(huì)削弱患者運(yùn)動(dòng)后骨骼肌線粒體的適應(yīng)性和最大有氧呼吸能力［20］。然而，在離體大鼠骨骼肌線粒體的研究中，選擇性β1阻滯劑美托洛爾（metoprolol）和阿替洛爾（atenolol）未發(fā)生上述變化。其中，普萘洛爾（propranolol）的脂質(zhì)溶解度可能是其原因之一［21］。因此，建議心血管疾病患者進(jìn)行鍛煉時(shí)要避免使用非選擇性β受體阻滯劑，否則可能起反作用［22］。

3.3 抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物

核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（nucleoside reverse transcriptase inhibitor，NRTI）的副作用中，乳酸中毒、高乳酸血癥和脂肪代謝障礙綜合征是由線粒體毒性造成的［23］。盡管結(jié)構(gòu)差異導(dǎo)致不同程度的線粒體功能障礙，但是NRTI通常導(dǎo)致mtDNA缺失，導(dǎo)致線粒體呼吸受損，引起細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積累和高乳酸血癥［24］。依法韋侖（efavirenz，EFV）是一種重要的非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，對線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ的生物合成具有毒性作用，可以誘導(dǎo)人肝細(xì)胞中氧化應(yīng)激的發(fā)生并顯著增加線粒體質(zhì)量。由于標(biāo)準(zhǔn)的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案是由EFV與2種NRTI聯(lián)用組成，因此這些藥物總體產(chǎn)生的毒性作用可能導(dǎo)致肝毒性［25］。EFV的神經(jīng)精神不良反應(yīng)也可能是由于神經(jīng)元中線粒體改變和ATP產(chǎn)生減少所致［26］。對人類免疫缺陷病毒感染患者使用NRTI治療，也可能加速骨骼肌中細(xì)胞mtDNA突變而導(dǎo)致早衰［27］。

3.4 抗癌藥物

多柔比星是一種蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素，用于治療多種血液惡性腫瘤和實(shí)體瘤。導(dǎo)致心肌病是該藥物使用受限的一個(gè)重要原因。誘導(dǎo)線粒體功能障礙是多柔比星心臟毒性的主要原因［28］。多柔比星引起心臟線粒體功能障礙的原因可能是由于ROS產(chǎn)生增加［29］，增加一氧化氮的產(chǎn)生［30］，并且增加鐵離子在線粒體的積聚所致［28］。多柔比星誘導(dǎo)的線粒體功能障礙也可能是長期兒童癌癥患者并發(fā)骨骼肌功能障礙的基礎(chǔ)。用多柔比星和地塞米松處理4個(gè)周期的非荷瘤小鼠模型顯示，骨骼肌量和線粒體呼吸減少，并且ROS產(chǎn)生增加。表明在骨骼肌功能障礙中，可能存在線粒體能量合成障礙［31］。多柔比星還通過促進(jìn)血小板凋亡引起血小板減少癥，這可能是由于線粒體ROS劑量依賴性增加所致［32］。血小板線粒體ROS水平升高的機(jī)制尚不清楚。

順鉑是另一種常見的可用于實(shí)體腫瘤的抗癌藥物，可引起劑量依賴性的腎毒性。順鉑誘導(dǎo)的腎毒性涉及ROS的形成，ATP的減少，抵御抗氧化劑作用和線粒體呼吸［33］。ROS生成增加可能是由于順鉑對線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ的抑制作用［34］。在順鉑誘導(dǎo)的腎損傷小鼠模型中，順鉑改變了腎線粒體結(jié)構(gòu)和功能。線粒體功能受損可能是由于線粒體質(zhì)量下降和酶活性降低所致［35］。有報(bào)道表明，帶正電荷的順鉑代謝物優(yōu)先積累在帶負(fù)電的線粒體內(nèi)。因此，線粒體富集的腎近端腎小管細(xì)胞受到的影響最大［36］。

3.5 降血脂藥物

他汀類藥物是最常用的降血脂藥。肝毒性和肌病雖然不常見，確是他汀類藥物的嚴(yán)重副作用。線粒體是肌病發(fā)病機(jī)制中的重要靶點(diǎn)。已有研究報(bào)道，他汀類藥物對心臟和骨骼肌的作用相反。他汀類藥物通過“線粒體毒性興奮機(jī)制”，即通過刺激線粒體生物發(fā)生調(diào)節(jié)劑PGC-1α和β，以及提高抗氧化能力來抵抗心臟中的輕度氧化應(yīng)激，從而保護(hù)心肌。但由于骨骼肌中抵抗他汀類藥物誘導(dǎo)高氧化應(yīng)激的抗氧化能力較弱，他汀類藥物可誘導(dǎo)骨骼肌線粒體功能障礙、線粒體生物發(fā)生受損和肌病。氧化還原電位的改變可能是他汀類藥物毒性作用的原因［37］。研究報(bào)道，與健康對照組相比，服用辛伐他汀（simvastatin）的高膽固醇血癥患者肌肉活組織葡萄糖耐量受損，最大OXPHOS能力受損，輔酶Q10蛋白含量下降［38］。

對他汀類藥物誘發(fā)肌病患者的骨骼肌活檢的回顧性研究顯示，他汀類藥物治療與骨骼肌mtDNA的消耗有關(guān)［39］。從健康志愿者的肌肉活組織檢查中獲得的骨骼肌細(xì)胞的研究表明，辛伐他汀和洛伐他?。╨ovastatin）誘導(dǎo)線粒體凋亡途徑存在濃度和時(shí)間依賴性。這種作用主要是通過激活鈣蛋白酶、胱天蛋白酶3和胱天蛋白酶9［40］，增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度來介導(dǎo)的。除他汀類藥物外，貝特類藥物，特別是與他汀類藥物聯(lián)用后會(huì)引起肌?。?1］。貝特類藥物聯(lián)合他汀類藥物可能會(huì)加重橫紋肌溶解癥［42］。研究表明，非諾貝特（fenofibrate）和氯貝丁酯（clofibrate，另一類主要用于高甘油三酯血癥的降脂藥物）可明顯抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ的活性［43］。

3.6 抗癲癇藥

許多抗癲癇藥物都能不同程度地引起線粒體功能障礙。其中，丙戊酸（valproic acid）是一種廣譜抗癲癇藥，可引起線粒體毒性［44］，肝毒性是其最顯著的副作用［45］。對線粒體疾病患者的研究表明，丙戊酸誘導(dǎo)的肝毒性與mtDNA聚合酶γ突變存在相關(guān)性［46］。研究提出假設(shè)，丙戊酸的主要代謝物丙戊酸輔酶A的積累抑制琥珀酰輔酶A連接酶，繼而損害核苷二磷酸激酶的活性，引起線粒體中的核苷酸不平衡［47］，導(dǎo)致mtDNA的耗竭。用丙戊酸處理大鼠肝線粒體和HepG2細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，藥物通過抑制呼吸鏈復(fù)合物Ⅱ，誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化和線粒體膜電位受損導(dǎo)致細(xì)胞色素c的釋放增加，引起ROS產(chǎn)生增加，進(jìn)而激活細(xì)胞死亡途徑［44］。除丙戊酸鈉外，苯妥英（phenytoin）、卡馬西平和苯巴比妥等芳香族抗癲癇藥物也可誘導(dǎo)線粒體功能障礙。研究報(bào)道，它們與線粒體功能障礙有關(guān)的體外活性：苯妥英＞苯巴比妥＞卡馬西平［48］。與卡馬西平相比，奧卡西平（oxcarbazepine）能夠增加ROS產(chǎn)生，減少ATP合成并且降低線粒體膜電位，其對神經(jīng)元的毒性相對更高［49］。此外，體外研究還顯示，唑尼沙胺（zonisamide）和托吡酯（topiramate）抑制線粒體鋅酶和人碳酸酐酶［50］。這些線粒體效應(yīng)在臨床病例上的相關(guān)性尚不明確。

3.7 抗精神病藥

典型和非典型抗精神病藥物都會(huì)對線粒體功能產(chǎn)生影響［51］。與典型藥物相比，非典型抗精神病藥物的錐體外系副作用（如遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙）的風(fēng)險(xiǎn)較低。體外研究數(shù)據(jù)表明，抗精神病藥物會(huì)影響線粒體功能，特別是抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ活性，并且這與其產(chǎn)生錐體外系副作用（包括遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙）有關(guān)［52］。利用人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞的研究證實(shí)了精神安定藥（典型抗精神病藥）的這些作用，其中復(fù)合物Ⅰ和Ⅲ的活性能被所有精神安定藥抑制［51］。此外，吩噻嗪（phenthiazine）衍生物還通過mPTP開放和細(xì)胞色素c釋放誘導(dǎo)細(xì)胞死亡［53-54］。氯氮平（cozapine）是一種非典型的抗精神病藥物，可引起代謝綜合征。通過對胰島素應(yīng)答和肥胖相關(guān)的培養(yǎng)細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，其中涉及的機(jī)制包括線粒體形態(tài)改變、線粒體膜電位降低和ATP耗竭。氯氮平還增加了促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生［55］。這對糖尿病和心血管疾病患者來說尤其需要重視。

3.8 抗抑郁藥

許多體內(nèi)外研究表明，頻繁使用抗抑郁藥導(dǎo)致線粒體功能抑制和氧化應(yīng)激增加［56］。輔酶Q10缺陷是阿米替林（amitriptyline）誘導(dǎo)的線粒體毒性的標(biāo)志。阿米替林誘導(dǎo)的線粒體毒性也包括線粒體蛋白表達(dá)減少、線粒體含量降低、ATP水平下降、ROS產(chǎn)生增加和mPTP開放［56-57］。盡管ROS產(chǎn)生的增加可能是由于輔酶Q水平的降低，但是具體的分子機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。由于這些功能失調(diào)的特征也可能參與抑郁癥的病理生理學(xué)，所以阿米替林的治療可能會(huì)使得病情惡化［57］。其他抗抑郁藥如氯丙咪嗪（clomipraminum）、地昔帕明（desipramine）、噻奈普?。╰ianeptine）和氟西?。╢luoxetine），同樣對線粒體產(chǎn)生作用［56，58-59］。氟西汀和噻奈普汀具有抑制線粒體呼吸的作用，而氯丙咪嗪、地昔帕明和諾氟西?。╪orfluoxetine）則通過降低線粒體膜電位和抑制線粒體復(fù)合物活性而顯示凋亡效應(yīng)［58-59］。這些作用是否與其治療作用或副作用有關(guān)并不清楚。研究表明，舍曲林（sertraline）和曲唑酮（trazodone）對線粒體的作用與嚴(yán)重肝毒性副作用有關(guān)［60-61］。舍曲林導(dǎo)致ATP耗竭，誘導(dǎo)mPTP開放和抑制線粒體呼吸鏈［60］，在長期給藥后會(huì)導(dǎo)致不可逆的線粒體損傷和細(xì)胞死亡。由于藥物引起的肝毒性，另一種抗抑郁藥萘發(fā)扎酮（nefazadone）被撤市。在體外人肝細(xì)胞中，萘發(fā)扎酮能夠抑制線粒體膜電位和線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ和Ⅳ活性［62］。

4 結(jié)語

綜上所述，很多藥物都可以直接或間接地對線粒體產(chǎn)生毒性作用（表1）。一些僅在體外研究中發(fā)現(xiàn)，另一些則是在臨床患者中觀察到。藥物誘導(dǎo)的線粒體功能障礙往往導(dǎo)致一些藥物的副作用。因此，藥物線粒體毒性分析篩選成為藥物臨床前研究的重要一環(huán)，并且是上市后需要實(shí)時(shí)關(guān)注的指標(biāo)。同時(shí)，在傳統(tǒng)的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷幕A(chǔ)上，需要開發(fā)更多種屬的動(dòng)物模型或細(xì)胞系，選取合適的線粒體毒性靶標(biāo)，應(yīng)用高通量高內(nèi)涵技術(shù)，進(jìn)行高效率的大規(guī)模線粒體毒性分析。通過對大量化合物的線粒體毒性篩選鑒定，得出毒性-結(jié)構(gòu)關(guān)系，為未知化合物的線粒體毒性提供預(yù)測。

表1 引起線粒體毒性的藥物及其機(jī)制.

續(xù)表1

續(xù)表1

參考文獻(xiàn)：

［1］ Srivastava N，Pande M.Mitochondrion：features，functions and comparative analysis of specific probes in detecting sperm cell damages ［J］.Asian Pac J Reprod，2016，5（6）：421-429.

［2］ Zolkipli-Cunningham Z，F(xiàn)alk MJ.Clinical effects of chemical exposures on mitochondrial function［J］.Toxicology，2017，391：90-99.

［3］ Kroemer G，Galluzzi L，Brenner C.Mitochondrial membrane permeabilization in celldeath ［J］.Physiol Rev，2007，87（1）：99-163.

［4］ Alexeyev M，Shokolenko I，Wilson G，Ledoux S.The maintenance of mitochondrial DNA integritycritical analysis and update［J/OL］.CSH Perspect Biol，2013，5（5）：a012641（2013-05）.https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3632056/

［5］ Syed M，Skonberg C，Hansen SH.Mitochondrial toxicity of diclofenac and its metabolites via inhibition of oxidative phosphorylation（ATP synthesis）in rat liver mitochondria：possible role in drug induced liver injury（DILI）［J］.Toxicol In Vitro，2016，31：93-102.

［6］ Fu PP，Xia Q，Hwang HM，Ray PC，Yu H.Mechanisms of nanotoxicity：generation of reactive oxygen species［J］.J Food Drug Anal，2014，22（1）：64-75.

［7］ Martínez-Reyes I，Diebold LP，Kong H，Schieber M，Huang H，Hensley CT，et al.TCA cycle and mitochondrial membrane potential are necessary for diverse biological functions［J］.Mol Cell，2016，61（2）：199-209.

［8］ Roqanian S， Meratan AA， Ahmadian S，Shafizadeh M，Ghasemi A，Karami L.Polyphenols protect mitochondrial membrane against permeabilization induced by HEWL oligomers：possible mechanism of action［J］.Int J Biol Macromol，2017，103：709-720.

［9］ Moreno-Sánchez R，Bravo C，Vásquez C，Ayala G，Silveira LH，Martínez-Lavín M.Inhibition and uncoupling of oxidative phosphorylation by nonsteroidal anti-inflammatory drugs：study in mitochondria，submitochondrial particles，cells，and whole heart［J］.Biochem Pharmacol，1999，57（7）：743-752.

［10］ Fosslien E.Cardiovascular complications of nonsteroidal anti-inflammatory drugs［J］.Ann Clin Lab Sci，2005，35（4）：347-385.

［11］ Ghosh R，Hwang SM，Cui Z，Gilda JE，Gomes AV.Different effects of the nonsteroidal anti-inflammatory drugs meclofenamate sodium and naproxen sodium on proteasome activity in cardiac cells［J］.J Mol Cell Cardiol，2016，94：131-144.

［12］ Ghosh R，Goswami SK，F(xiàn)eitoza LF，Hammock B，Gomes AV.Diclofenac induces proteasome and mitochondrial dysfunction in murine cardiomyocytes and hearts［J］.Int J Cardiol，2016，223：923-935.

［13］ Syed M，Skonberg C，Hansen SH.Mitochondrial toxicity of selective COX-2 inhibitors via inhibition of oxidative phosphorylation（ATP synthesis）in rat liver mitochondria［J］.Toxicol In Vitro，2016，32：26-40.

［14］ Ghosh R，Alajbegovic A，Gomes AV.NSAIDs and cardiovascular diseases：role of reactive oxygen species［J/OL］.Oxid Med Cell Longev，2015，2015：536962（2015-09-20）.https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4592725/

［15］ Soleimanpour M，Imani F，Safari S，Sanaie S，Soleimanpour H，Ameli H，et al.The role of non-steroidal anti-inflammatory drugs（NSAIDs）in the treatment of patients with hepatic disease：a review article［J/OL］.Anesth Pain Med，2016，6（4）：e37822（2016-08-10）.https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5100664/

［16］ González LT，Minsky NW，Espinosa LE，Aranda RS，Meseguer JP，Pérez PC.In vitroassessment of hepatoprotective agents against damage induced by acetaminophen and CCl4［J/OL］.BMC Comple?ment Altern Med，2017，17（1）：39（2017-01-13）.https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5234107/

［17］ Jiang J，Briedé JJ，Jennen DG，Van Summeren A，Saritas-Brauers K，Schaart G，et al.Increased mitochondrial ROS formation by acetaminophen in human hepatic cells is associated with gene expression changes suggesting disruption of the mitochondrial electron transport chain［J］.Toxicol Lett，2015，234（2）：139-150.

［18］ Jaeschke H， McGill MR， Ramachandran A.Oxidantstress， mitochondria， andcelldeath mechanisms in drug-induced liver injury：lessons learned from acetaminophen hepatotoxicity［J］.Drug Metab Rev，2012，44（1）：88-106.

［19］ Brandt N，Dethlefsen MM，Bangsbo J，Pilegaard H.PGC-1α and exercise intensity dependent adaptations in mouse skeletal muscle［J/OL］.PLoS One，2017，12（10）：e0185993（2017-10-19）.https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5648136/

［20］ Robinson MM，Bell C，Peelor FF 3rd，Miller BF.β-adrenergic receptor blockade blunts postexercise skeletal muscle mitochondrial protein synthesis rates in humans［J］.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2011，301（2）：R327-R334.

［21］ Dreisbach AW，Greif RL，Lorenzo BJ，Reidenberg MM.Lipophilic beta-blockers inhibit rat skeletal muscle mitochondrial respiration［J］.Pharmacology，1993，47（5）：295-299.

［22］ Bacurau AV，Cunha TF，Souza RW，Voltarelli VA，Gabriel-Costa D，Brum PC.Aerobic exercise and pharmacological therapies for skeletal myopathy in heart failure：similarities and differences［J/OL］.Oxid Med Cell Longev，2016，2016：4374671（2016-01-19）.https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4745416/

［23］ Foli Y，Ghebremichael M，Li M，Paintsil E.Upregulation of apoptosis pathway genes in peripheral blood mononuclear cells of HIV-infected individuals with antiretroviral therapy-associated mitochondrial toxicity ［J/OL］.Antimicrob Agents Chemother，2017，61（8）：e00522-17（2017-07-25）.https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5527626/

［24］ Tang YW，Ou CY.Past，present and future molecular diagnosis and characterization of human immunodeficiency virus infections［J/OL］.Emerg Microbes Infect，2012，1（8）：e19（2012-08-22）.https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3630918/

［25］ Apostolova N， Gomez-Sucerquia LJ，Moran A，Alvarez A，Blas-Garcia A，Esplugues JV.Enhanced oxidative stress and increased mitochondrial mass during efavirenz-induced apoptosis in human hepatic cells［J］.Br J Pharmacol，2010，160（8）：2069-2084.

［26］ Funes HA，Blas-Garcia A，Esplugues JV，Apostolova N.Efavirenz alters mitochondrial respiratory function in cultured neuron and glial cell lines［J］.J Antimi?crob Chemother，2015，70（8）：2249-2254.

［27］ Payne BA，Wilson IJ，Hateley CA，Horvath R，Santibanez-Koref M，Samuels DC，et al.Mitochondrial aging is accelerated by anti-retroviral therapy through the clonal expansion of mtDNA mutations［J］.Nat Genet，2011，43（8）：806-810.

［28］ Ichikawa Y，Ghanefar M，Bayeva M，Wu R，Khechaduri A，Naga Prasad SV，et al.Cardiotoxicity of doxorubicin is mediated through mitochondrial iron accumulation［J］.J Clin Invest，2014，124（2）：617-630.

［29］ Kavazis AN，Morton AB，Hall SE，Smuder AJ.Effects of doxorubicin on cardiac muscle subsarcolemmal and intermyofibrillar mitochondria［J］.Mito?chondrion，2017，34：9-19.

［30］ Fogli S，Nieri P，Breschi MC.The role of nitric oxide in anthracycline toxicity and prospects for pharmacologic prevention of cardiac damage［J］.FASEB J，2004，18（6）：664-675.

［31］ Gouspillou G，Scheede-Bergdahl C，Spendiff S，Vuda M，Meehan B，Mlynarski H，et al.Anthracycline-containing chemotherapy causes long-term impairment of mitochondrial respiration and increased reactive oxygen species release in skeletal muscle［J/OL］.Sci Rep，2015，5：8717（2015-03-03）.https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4346812/

［32］ Wang Z，Wang J，Xie R，Liu R，Lu Y.Mitochondria-derived reactive oxygen species play an important role in doxorubicin-induced platelet apoptosis［J］.Int J Mol Sci，2015，16（5）：11087-11100.

［33］ Peres LA，da Cunha AD Jr.Acute nephrotoxicity of cisplatin：molecular mechanisms［J］.J Bras Nefrol，2013，35（4）：332-340.

［34］ Kruidering M， Van de Water B， de Heer E，Mulder GJ， Nagelkerke JF. Cisplatin-induced nephrotoxicity in porcine proximal tubular cells：mitochondrial dysfunction by inhibition of complexesⅠto Ⅳ of the respiratory chain［J］.J Pharmacol Exp Ther，1997，280（2）：638-649.

［35］ Zsengellér ZK，Ellezian L，Brown D，Horváth B，Mukhopadhyay P，Kalyanaraman B，et al.Cisplatin nephrotoxicity involves mitochondrial injury with impaired tubular mitochondrial enzyme activity［J］.J Histochem Cytochem，2012，60（7）：521-529.

［36］ Hong JY，Hara K，Kim JW，Sato EF，Shim EB，Cho KH.Minimal systems analysis of mitochondriadependent apoptosis induced by cisplatin［J］.Korean J Physiol Pharmacol，2016，20（4）：367-378.

［37］ Bouitbir J，Charles AL，Echaniz-Laguna A，Kindo M，Daussin F，Auwerx J，et al.Opposite effects of statins on mitochondria of cardiac and skeletal muscles：a‘mitohormesis’mechanism involving reactive oxygen species and PGC-1［J］.Eur Heart J，2012，33（11）：1397-1407.

［38］ Ramachandran R，Wierzbicki AS.Statins，muscle disease and mitochondria［J/OL］.J Clin Med，2017，6（8）：75（2017-07-25）.https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5575577/

［39］ Stringer HA， Sohi GK，Maguire JA，C?té HC.Decreased skeletal muscle mitochondrial DNA in patients with statin-induced myopathy［J］.J Neurol Sci，2013，325（1-2）：142-147.

［40］ Abdulrazaq M，Hamdan F，Al-Tameemi W.Electrophysiologic and clinico-pathologic characteristics of statin-induced muscle injury［J］.Iran J Basic Med Sci，2015，18（8）：737-744.

［41］ Hodel C.Myopathy and rhabdomyolysis with lipidlowering drugs［J］.Toxicol Lett，2002，128（1-3）：159-168.

［42］ Shek A，F(xiàn)errill MJ.Statin-fibrate combination therapy［J］.Ann Pharmacother，2001，35（7-8）：908-917.

［43］ Brunmair B，Lest A，Staniek K，Gras F，Scharf N，Roden M，et al.Fenofibrate impairs rat mitochondrial function by inhibition of respiratory complexⅠ［J］.J Pharmacol Exp Ther，2004，311（1）：109-114.

［44］ Komulainen T，Lodge T，Hinttala R，Bolszak M，Pietil? M，Koivunen P，et al.Sodium valproate induces mitochondrial respiration dysfunction in HepG2in vitrocell model［J］.Toxicology，2015，331：47-56.

［45］ Jafarian I，Eskandari MR，Mashayekhi V，Ahadpour M，Hosseini MJ.Toxicity of valproic acid in isolated rat liver mitochondria［J］.Toxicol Mech Methods，2013，23（8）：617-623.

［46］ Kudin AP，Mawasi H，Eisenkraft A，Elger CE，Bialer M，Kunz WS.Mitochondrial liver toxicity of valproic acid and its acid derivatives is related to inhibition of α-lipoamide dehydrogenase［J/OL］.Int J Mol Sci，2017，18（9）：1912（2017-09-06）.https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5618561/

［47］ Luís PB，Ruiter J，IJlst L，de Almeida IT，Duran M，Wanders RJ，et al.Valproyl-CoA inhibits the activity of ATP-and GTP-dependent succinate：CoA ligases［J］.J Inherit Metab Dis，2014，37（3）：353-357.

［48］ AhmadianE， BabaeiH， Mohajjel NayebiA，Eftekhari A，Eghbal MA.Venlafaxine-induced cytotoxicity towards isolated rat hepatocytes involves oxidative stress and mitochondrial/lysosomal dysfunction［J］.Adv Pharm Bull，2016，6（4）：521-530.

［49］ Araújo IM，Ambrósio AF，Leal EC，Verdasca MJ，Malva JO，Soares-da-Silva P，et al.Neurotoxicity induced by antiepileptic drugs in cultured hippocampal neurons：a comparative study between carbamazepine， oxcarbazepine， andtwonew putative antiepileptic drugs，BIA 2-024 and BIA 2-093［J］.Epilepsia，2004，45（12）：1498-1505.

［50］ De Simone G，Di Fiore A，Menchise V，Pedone C，Antel J，Casini A，et al.Carbonic anhydrase inhibitors.Zonisamide is an effective inhibitor of the cytosolic isozyme Ⅱ and mitochondrial isozymeⅤ：solution and X-ray crystallographic studies［J］.Bioorg Med Chem Lett，2005，15（9）：2315-2320.

［51］ Elmorsy E，Smith PA.Bioenergetic disruption of human micro-vascular endothelial cells by antipsychotics ［J］.BiochemBiophys Res Commun，2015，460（3）：857-862.

［52］ Goh S，Dong Z，Zhang Y，DiMauro S，Peterson BS.Mitochondrial dysfunction as a neurobiological subtype of autism spectrum disorder：evidence from brain imaging［J］.JAMA Psychiatry，2014，71（6）：665-671.

［53］ Cruz TS，F(xiàn)aria PA，Santana DP，F(xiàn)erreira JC，Oliveira V，Nascimento OR，et al.On the mechanisms of phenothiazine-induced mitochondrial permeability transition：thiol oxidation，strict Ca2+dependence，and Cyt c release［J］.Biochem Pharmacol，2010，80（8）：1284-1295.

［54］ de Faria PA，Bettanin F，Cunha RL，Paredes-Gamero EJ，Homem-de-Mello P，Nantes IL，et al.Cytotoxicity of phenothiazine derivatives associated with mitochondrial dysfunction：a structure-activity investigation［J］.Toxicology，2015，330：44-54.

［55］ Contreras-Shannon V，Heart DL，Paredes RM，Navaira E，Catano G，Maffi SK，et al.Clozapineinduced mitochondria alterations and inflammation in brain and insulin-responsive cells［J/OL］.PLoS One，2013，8（3）：e59012（2013-05-20）.https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3604003/

［56］ Lee MY，Hong S，Kim N，Shin KS，Kang SJ.Tricyclic antidepressants amitriptyline and desipramine induced neurotoxicity associated with Parkinson′s disease［J］.Mol Cells，2015，38（8）：734-740.

［57］ Moreno-Fernández AM，Cordero MD，Garrido-Maraver J，Alcocer-Gómez E，Casas-Barquero N，Carmona-López MI，et al.Oral treatment with amitriptyline inducescoenzymeQ deficiency and oxidative stress in psychiatric patients［J］.J Psychiatr Res，2012，46（3）：341-345.

［58］ Abdel-Razaq W，Kendall DA，Bates TE.The effects of antidepressants on mitochondrial function in a model cell system and isolated mitochondria［J］.Neurochem Res，2011，36（2）：327-338.

［59］ G?ombik K，Stachowicz A，Olszanecki R，S′lusarczyk J，Trojan E，Lasoń W，et al.The effect of chronic tianeptine administration on the brain mitochondria：direct links with an animal model of depression［J］.Mol Neurobiol，2016，53（10）：7351-7362.

［60］ Li Y， Couch L， Higuchi M， Fang JL， Guo L.Mitochondrial dysfunction induced by sertraline，an antidepressant agent［J］.Toxicol Sci，2012，127（2）：582-591.

［61］ Taziki S，Sattari MR，Eghbal MA.Mechanisms of trazodone-induced cytotoxicity and the protective effects of melatonin and/or taurine toward freshly isolated rat hepatocytes［J］.J Biochem Mol Toxicol，2013，27（10）：457-462.

［62］ Dykens JA，Jamieson JD，Marroquin LD，Nadanaciva S，Xu JJ，Dunn MC，et al.In vitroassessment of mitochondrial dysfunction and cytotoxicity of nefazodone，trazodone，and buspirone［J］.Toxicol Sci，2008，103（2）：335-345.