蔣紅利

慢性腎臟病的腸道微生態(tài)變化

蔣紅利

腸道微生態(tài) 慢性腎臟病 治療

人體腸道中的細菌數(shù)量是人體細胞數(shù)量的10倍以上。這些微生物與宿主的營養(yǎng)、代謝、生理機能、和免疫功能密切相關(guān)。目前腸道微生物的研究涉及到肝、腦、肺、甲狀腺、代謝性疾病及腎臟等各個領(lǐng)域。

人體腸道中定植的細菌按照不同生理功能可分為共生菌、條件致病菌和病原菌。共生菌是腸道菌群的主體，其典型代表即常說的益生菌如雙歧桿菌、乳酸桿菌等。益生菌在人體內(nèi)起到調(diào)節(jié)免疫功能、增加人體抵抗力的作用，和營養(yǎng)及一些維生素的合成都有關(guān)系，如果益生菌減少，人體的免疫和營養(yǎng)狀況就會出現(xiàn)問題。近年來我們的研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生態(tài)的變化對慢性腎臟病(CKD)患者的微炎癥狀態(tài)、維生素K的產(chǎn)生、心血管系統(tǒng)鈣化都會造成不利影響。如果我們能調(diào)節(jié)腸道的微生態(tài)，使腸道菌群達到接近人體的正常比例，就能對人體各方各面的改善起到非常重要的作用。

CKD患者存在腸道微生態(tài)的變化及對機體的影響

腸道黏膜缺血、水腫、糜爛，機械屏障破壞，終末期腎病患者水果蔬菜等的限制及降磷藥物的口服，腸道蠕動減慢；這些為腸道微生態(tài)的變化如腸道菌群的紊亂及腸壁通透性增加奠定了基礎(chǔ)。我們前期用焦磷酸測序及16SrDNA的方法均證實了在終末期腎病的動物及患者均存在腸道菌群紊亂，即腸道益生菌如厭氧菌中雙歧桿菌、乳酸菌顯著減少；致病菌或條件致病菌增多，一些需氧菌如腸桿菌和腸球菌等比正常人群增加約100倍。

我們還在CKD 4～5期及維持性血液透析的患者血中發(fā)現(xiàn)了細菌DNA，為了證明這些細菌來源于腸道，通過對尿毒癥大鼠用綠色熒光蛋白標記的大腸桿菌灌胃研究發(fā)現(xiàn)，尿毒癥大鼠肝、脾、腸黏膜濾泡、外周血中標記的大腸桿菌明顯增多，血中內(nèi)毒素及炎癥介質(zhì)水平均升高，據(jù)此，我們也提出腸道菌群移位可能是尿毒癥狀態(tài)時炎癥反應(yīng)特別是微炎癥狀態(tài)的機制之一的理念。在尿毒癥狀態(tài)下，腸粘膜屏障受損，腸道內(nèi)毒素、細菌、抗原物質(zhì)不斷進入全身血液循環(huán)和淋巴液，導(dǎo)致多種炎癥介質(zhì)釋放，引發(fā)和加重炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)的發(fā)生更加重了腸道損傷，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致嚴重后果。

腸道致病菌增多除導(dǎo)致患者出現(xiàn)炎癥反應(yīng)外，腸道致病菌如大腸桿菌的增多使得其產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，特別是腸源性尿毒癥毒素如對甲酚、硫酸吲哚酚及同型半胱氨酸增多，這些毒素入血后成為蛋白結(jié)合毒素，常規(guī)血液凈化的方式不易將其透出，他們在體內(nèi)的增高，是導(dǎo)致患者腎小球硬化、血管平滑肌鈣化、貧血加重非常重要的因素。

益生菌的減少，影響腸壁上益生菌的定植，使得致病菌定植增多，破壞黏膜屏障功能，降低黏膜局部免疫功能。

腸道通透性增加

我們用硝酸鑭化學(xué)示蹤電鏡技術(shù)顯示尿毒鼠硝酸鑭顆粒滲透至腸上皮細胞間緊密連接的現(xiàn)象較為普遍，腸道對锝99標記的這些大分子物質(zhì)的透過率增加；腸上皮細胞跨膜電阻值減小，緊密連接蛋白表達也下降，這些均表明腸道上皮的緊密連接受損，通透性增大。正常情況下，益生菌附著在腸道黏膜，并且會分泌黏液阻止致病菌的入侵，益生菌減少，這層保護作用就減弱，反過來致病菌增多競爭性的與益生菌結(jié)合在腸道黏膜，導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)，甚至出現(xiàn)全身性炎癥反應(yīng)。同時，腸道中產(chǎn)生的內(nèi)毒素、大腸桿菌代謝產(chǎn)物對甲酚、硫酸吲哚酚、同型半胱氨酸等腸源性尿毒癥毒素及其腸道代謝產(chǎn)物都有更多的機會進入體內(nèi)，對患者造成各種不良影響。如何改善這種腸道微生態(tài)的變化，盡量減少因此而帶來的對機體的不利影響至關(guān)重要。

以腸道為靶器官的治療策略

治療目的包括調(diào)節(jié)腸道菌群、改善腸道屏障功能、減少腸源性尿毒癥毒素的產(chǎn)生或由腸道增加尿毒癥毒素的排出。目前關(guān)注的主要有2種方法：腸道吸附劑吸附腸腔內(nèi)吲哚和酚類物質(zhì)，降低此類物質(zhì)在血中的濃度；使用益生菌、益生元、合生元等微生態(tài)制劑調(diào)節(jié)腸道細菌的生長。

我們將維持性血液透析患者隨機分為腸道吸附劑活性炭口服組及對照組，發(fā)現(xiàn)：維持性血液透析患者口服國產(chǎn)活性炭愛西特6個月后：患者血液中及糞便上清液中的重要尿毒癥毒素包括肌酐、硫酸吲哚酚、馬尿酸、吲哚乙酸、肉桂甘氨酸以及尸胺的水平顯著下降，同時糞便中吲哚類毒素的前體物質(zhì)吲哚也顯著減少。

除口服吸附劑外，活性益生菌等微生態(tài)制劑也是改善腸道微環(huán)境，降低腸道毒素的有效手段。益生菌有單種菌株制劑也有復(fù)合菌株制劑，還有益生元、合生元等，均可從不同角度調(diào)節(jié)腸道菌群?；谝嫔鲜龅脑诟纳颇c道微生態(tài)方面諸多的優(yōu)勢，我們給尿毒癥大鼠進行益生菌灌胃，發(fā)現(xiàn)模型鼠腸道通透性下降、細菌移位現(xiàn)象及機體炎癥反應(yīng)減輕、腸道固有層的巨噬細胞功能改善。目前我們正在開展一項關(guān)于維持性血液透析患者口服益生菌的雙盲、隨機、安慰劑對照的臨床研究。目的在于探討益生菌是否可以幫助尿毒癥患者恢復(fù)正常的腸道菌群組成，由此進一步減少細菌代謝產(chǎn)生的腸道性尿毒癥毒素，鞏固腸道上皮屏障，從而幫助改善患者全身的微炎癥狀態(tài)。

相信通過益生菌、合生元或其他方式對對腸道菌群進行調(diào)節(jié)，應(yīng)該是對改善患者相關(guān)并發(fā)癥有較好的應(yīng)用前景。

(本文編輯 逸 沐)

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.02.011

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液凈化科(西安，710061)(蔣紅利：主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任陜西省血液凈化質(zhì)量控制中心主任、陜西省醫(yī)學(xué)會腎臟病分會副主委、中國醫(yī)院協(xié)會血液凈化中心管理分會委員、中國女醫(yī)師協(xié)會腎臟病及血液凈化分會委員、中國非公立醫(yī)療機構(gòu)協(xié)會腎臟病透析專業(yè)委員會常委)

2016-12-28