左文麗 鄧梅 尹青松 杜建偉 朱興虎

·臨床研究與應(yīng)用·

門冬酰胺酶聯(lián)合GDP方案治療結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤的臨床療效觀察

左文麗 鄧梅 尹青松 杜建偉 朱興虎

目的：觀察左旋門冬酰胺酶（L-asparaginase，L-ASP）聯(lián)合GDP方案治療結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤［extranodal natural killer（NK）/ T-cell lymphoma，ENKL］的臨床療效及不良反應(yīng)。方法：分析2012年1月至2014年1月間鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的初治結(jié)外鼻腔NK/T細胞淋巴瘤39例，采用L-GDP方案治療，具體劑量為左旋門冬酰胺酶6 000/m2，qod×8，d1開始；吉西他濱1 000 mg/m2，d1，8；順鉑90 mg/m2，d1；地塞米松10 mg，d1～4，每21 d為1個周期，完成所有療程后評價療效，每周期評價不良反應(yīng)發(fā)生情況，化療后根據(jù)分期選擇是否聯(lián)合放療或自體移植，觀察療效及不良反應(yīng)。結(jié)果：39例患者接受中位6個周期L-GDP方案化療，完全緩解（complete response，CR）為24例，部分緩解（partial response，PR）為7例，疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）為6例，疾病進展（progressive disease，PD）為2例，總有效率（RR=CR+PR）為79.5%（31/39），全組患者2年無進展生存期（progression-free survival，PFS）為71.8%（28/39），總生存期（overall survival，OS）為87.2%（34/39）。主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制及輕度凝血功能異常，25例（64.1%）患者出現(xiàn)惡心嘔吐，均能耐受。Ⅲ、Ⅳ度白細胞減少和血小板減少發(fā)生率為15.4%（6/39），82.1%（32/39）的患者出現(xiàn)凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶原時間（activated partial prothrombin time，APPT）輕度延長，可自行恢復(fù)。未有因嚴重不良反應(yīng)而中斷治療者。結(jié)論：L-GDP方案是鼻腔NK/T細胞淋巴瘤安全有效的治療方案。

左旋門冬酰胺酶 吉西他濱 順鉑 結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤

結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤［extranodal natural killer（NK）/T-cell lymphoma，ENKL］是一類高度侵襲EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）相關(guān)的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL），來源于成熟NK/T細胞，其受累部位多為淋巴結(jié)外器官，腫瘤僅局限于鼻腔或直接侵犯相鄰區(qū)域組織和結(jié)構(gòu)，區(qū)域淋巴結(jié)侵犯或遠處轉(zhuǎn)移少見，分期多為臨床Ⅰ、Ⅱ期。早期病變療效較佳，晚期預(yù)后極差［1］。ENKL在西方國家發(fā)病率較低，在全部惡性淋巴瘤中不足1%，在亞洲及南美洲人群發(fā)病率較高，占全部惡性淋巴瘤的3%～9%［2-3］。在中國尤為高發(fā)，具有明顯的種族特異性［4-5］。NK/T細胞淋巴瘤對含蒽環(huán)類藥物的化療方案如CHOP等不敏感，遠期療效差，故積極尋找安全有效的治療方案是提高NK/T細胞淋巴瘤患者長期生存的有效手段。鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院自2012年1月至2014年1月間采用左旋門冬酰胺酶（L-asparagi?nase，L-ASP）聯(lián)合GDP方案治療ENKL患者39例，療效確切，且耐受性較好。本研究旨在分析門冬酰胺酶聯(lián)合GDP方案治療ENKL的臨床療效觀察。

1 材料與方法

1.1 病例資料

本研究回顧性分析鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2012年1月至2014年1月間采用L-GDP方案治療的39例初治ENKL患者，所有病例均經(jīng)組織活檢，并行病理形態(tài)學(xué)及免疫組織化學(xué)檢查確診，CD56（+）、CD3（+）、CD45RO（+）或CD2（+）等，同時B細胞抗原標志CD19、CD20、CD79a陰性。其中男性29例，女性10例，年齡為18～67歲，中位年齡為47歲。Ann Arbor分期Ⅰ～Ⅱ期患者24例，Ⅲ～Ⅳ期患者15例。國際預(yù)后指數(shù)（IPI）0～1分27例，≥2分為12例。39例患者T細胞抗原受體（T cell receptor，TCR）重排均為陽性?；颊呔邮蹺BV檢查，其中24例患者為陽性。所有患者在治療前均行血常規(guī)、心肝腎功、凝血功能、淀粉酶檢測，均行頭、胸、腹、盆及病灶部位的全身影像學(xué)檢查（CT、MRI或PET-CT）及骨髓檢測，用藥期間定期復(fù)查上述指標，化療后每2個周期進行影像學(xué)檢查，評價療效。隨訪時間截至2016年1月。全部患者KPS評分≥60分，無化療禁忌證。具有完整臨床資料及隨訪。多數(shù)患者出現(xiàn)惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，但均能完成全部療程，全部患者未出現(xiàn)嚴重不良應(yīng)而中斷治療，均可進行近期及遠期療效的評價。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 全組患者均接受L-GDP方案：LASP 6 000/m2，qod×8，d1開始；吉西他濱1 000 mg/m2，d1，8；順鉑90 mg/m2，d1；地塞米松10 mg，d1～4，每21 d為1個周期，完成所有治療后評價療效，每周期評價不良反應(yīng)發(fā)生情況，Ⅰ～Ⅱ期患者完成4～6個周期化療后行放療。Ⅲ、Ⅳ期患者完成6個周期化療后達到完全緩解（complete response，CR）或僅有單一殘留病灶者給予受累野放療。

1.2.2 療效及不良反應(yīng)評價 療效評判標準依照世界衛(wèi)生組織（WHO）療效評價標準進行臨床評估，療效分為CR、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive dis?ease，PD）。CR+PR為總有效率（RR），無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）。根據(jù)患者的臨床檢查、相關(guān)影像學(xué)檢查及骨髓穿刺結(jié)果，每化療2個周期進行客觀評價1次，若達RR或SD，繼續(xù)第3個周期化療，PD患者采用其他二線方案。不良反應(yīng)依照WHO對抗癌藥物急性與亞急性反應(yīng)的分度標準進行分類?；?個周期以上患者可行不良反應(yīng)評估。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，應(yīng)用Fisher確切概率法比較療效。不良反應(yīng)依照WHO評價標準進行臨床評估，分為0～4級。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

全組39例患者中，共接受L-GDP方案治療243個周期，中位治療周期數(shù)為6個。CR為24例，PR為7例，SD為6例，PD為2例，RR為79.5%（31/39）。截至隨訪結(jié)束時間，全組患者2年P(guān)FS為71.8%（28/39），OS為87.2%（34/39）。

2.2 不良反應(yīng)

化療期間患者主要不良反應(yīng)為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)及輕度的凝血功能異常?；颊呔霈F(xiàn)程度不同的白細胞減少、血紅蛋白降低及血小板減少等骨髓抑制現(xiàn)象，并以白細胞降低為主，Ⅲ、Ⅳ度白細胞減少和血小板減少發(fā)生率為15.4%（6/39）。25例（64.1%）患者出現(xiàn)惡心嘔吐，對癥治療后均能耐受。32例患者出現(xiàn)凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶原時間（activated partial prothrombin time，APPT）輕度延長，可自行恢復(fù)。全部患者未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)而中斷治療。

3 討論

ENKL多發(fā)生于鼻部，其次為咽、扁桃體，骨髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)罕見，很少累及淋巴結(jié)。原發(fā)于鼻腔的病例，最常見的臨床癥狀為鼻塞、鼻出血、局部腫脹、糜爛、壞死；晚期可出現(xiàn)硬腭穿孔、顱神經(jīng)麻痹等。其生物學(xué)表現(xiàn)高度惡性，較易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移。因此，應(yīng)積極地尋求更為安全有效的治療新方案，早期綜合治療是提高遠期生存的有效手段之一［6］。近年來，由于非蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療和前期同步放化療等新的治療策略的執(zhí)行，ENLK的治愈率大幅提高［7］。

L-ASP可水解血清中的門冬酰胺，NK/T細胞淋巴瘤細胞缺乏門冬酰胺合成酶，難以自身合成門冬酰胺。門冬酰胺缺乏可影響腫瘤細胞DNA合成，使腫瘤細胞的增殖受限，最終使L-ASP在NK/T細胞淋巴瘤中發(fā)揮抗腫瘤作用［8］。雖然，目前對于ENLK尚無標準治療方案，但自2010年版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南開始，以L-ASP為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療已作為NK/T細胞淋巴瘤的一線治療被廣泛應(yīng)用。如前所述，NK/T細胞淋巴瘤對含蒽環(huán)類藥物的化療方案如CHOP不敏感，這與其表達多藥耐藥的P-糖蛋白相關(guān)。該蛋白為膜轉(zhuǎn)運蛋白，具有通道蛋白質(zhì)的性質(zhì)，可以將細胞內(nèi)的藥物泵出細胞外，使細胞內(nèi)藥物濃度降低，從而減弱藥效，可引起NK/T細胞淋巴瘤對蒽環(huán)類等脂類細胞毒性藥物產(chǎn)生耐藥［9-10］。吉西他濱、甲氨蝶呤等非P糖蛋白耐藥相關(guān)的化療藥物已被多個研究中心證實對NK/T細胞淋巴瘤有明確的療效［11-12］。但有些方案不良反應(yīng)較大，如SMILE方案，療效和不良反應(yīng)同樣突出，Ⅳ度骨髓抑制達到90%以上［13］，很多患者不能耐受，如果不做劑量調(diào)整則臨床上很難推廣應(yīng)用。本研究采用L-GDP方案治療39例初治ENKTL患者，至化療結(jié)束時CR為24例，PR為7例，SD為6例，PD為2例，RR為79.5%。截至隨訪結(jié)束時間，全組患者2年P(guān)FS為71.8%，OS為87.2%，療效較顯著，和國內(nèi)其他中心報道相一致［14-15］。而且，不良反應(yīng)多為可控制的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及凝血功能異常。順鉑相比于奧沙利鉑具有更經(jīng)濟實用的優(yōu)點，雖然胃腸道反應(yīng)比奧沙利鉑稍重，但本研究方案中加入地塞米松以減輕胃腸道反應(yīng)，同時地塞米松對淋巴系統(tǒng)腫瘤有增加療效的作用。25例（64.1%）患者出現(xiàn)輕至中度的胃腸道反應(yīng)，經(jīng)止吐、護胃、補充水電解質(zhì)等對癥處理后患者均能耐受化療；6例出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ度白細胞減少和血小板減少，發(fā)生率為15.4%，升白細胞等對癥治療后無嚴重感染并發(fā)癥出現(xiàn)；32例患者出現(xiàn)輕度凝血功能異常，PT及AP?PT輕度升高，但療程間歇期大部分患者能自行恢復(fù)正常，無需特殊處理。全部患者未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)而中斷治療，也無治療相關(guān)死亡病例。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，采用L-GDP方案治療ENKL近期有效率較高。雖然出現(xiàn)凝血功能異常、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等不良反應(yīng)，但臨床對癥治療后可控制。因此，可考慮將L-GDP方案作為初治EN?KL安全有效的一線治療方案，但其遠期療效及安全性還需多中心、大樣本量的臨床研究進一步證實。

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（2016-12-26收稿）

（2017-02-20修回）

（編輯：孫喜佳 校對：武斌）

Clinical efficacy and safety of L-asparaginase combined with GDP regimen in treatment of patients with extranodal NK/T-cell lymphoma

Wenli ZUO,Mei DENG,Qingsong YIN,Jianwei DU,Xinghu ZHU

Xinghu ZHU;E-mail:zhuxinghu0077@sina.com
Department of Hematology,Zhengzhou University Affiliated Cancer Hospital,Zhengzhou 450008,China

Objective:To evaluate the clinical efficacy and safety of L-asparaginase(L-ASP)combined with GDP regimen in initial treatment of patients with extranodal NK/T-cell lymphoma(ENKL).Methods:A total of 39 patients preliminarily diagnosed with nasal NK/T-cell lymphoma in Zhengzhou University Affiliated Cancer Hospital were retrospectively analyzed from January 2012 to January 2014. All patients received L-ASP combined with GDP chemotherapy.The efficacy of the treatment was observed(L-ASP 6 000/m2,qod×8; gemcitabine 1 000 mg/m2,d1,8;cisplatinum 90 mg/m2,d1;dexamethasone 10 mg,d1-4)every 21 days for one cycle.The efficacy and toxicity of the regimen were evaluated after therapy.Results:Of the 39 patients who received median six-cycle L-GDP regimen treatment,24 achieved complete response,7 had partial response,6 had stable disease,and 2 had progressive disease.The rates of overall response(CR+PR),2-year progression-free survival,and overall survival were 79.5%(31/39),71.8%(28/39),and 87.2%(34/39),respectively.The primary side effects included gastrointestinal reaction,bone marrow suppression,and increased PT and APPT levels.All patients tolerated and completed the therapy without termination of treatment and death.Conclusion:L-ASP combined with GDP regimen is effective and safe and thus can be used for patients with ENKL.

L-asparaginase,gemcitabine,cisplatin,extranodal NK/T-cell lymphoma

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.07.467

鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院血液科（鄭州市450008）

朱興虎 zhuxinghu0077@sina.com

左文麗 專業(yè)方向為血液系統(tǒng)惡性腫瘤的診治。

E-mail：wenlizuoqq@aliyun.com