黃海濤，劉宏軍，陳茂華，葉 攀

美國(guó)康復(fù)學(xué)會(huì)及歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)指出，高膽固醇血癥是冠心病(coronary heart disease，CHD)的重要發(fā)病原因。近年來(lái)，隨著我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展及人們飲食結(jié)構(gòu)改變，血脂異常發(fā)生率逐年上升，心血管疾病患者數(shù)量不斷增加[1]。目前，瑞舒伐他汀等他汀類藥物是治療高膽固醇血癥的主要藥物。普羅布考是一種人工合成的抗氧化劑，具有調(diào)節(jié)脂代謝、抗氧化、穩(wěn)定斑塊等作用。本研究旨在探討瑞舒伐他汀聯(lián)合普羅布考對(duì)CHD合并高膽固醇血癥患者血脂代謝及血管內(nèi)皮功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷與排除標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)：CHD的診斷符合《2013年歐洲心臟病學(xué)會(huì)穩(wěn)定性冠心病及心血管病伴糖尿病指南解讀》[2]中的CHD診斷標(biāo)準(zhǔn)，高膽固醇血癥的診斷符合《中國(guó)成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[3]中的高膽固醇血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)家族性高膽固醇血癥患者；(2)合并惡性腫瘤及嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；(3)心電圖檢查示嚴(yán)重室性心律失?；騋-T間期延長(zhǎng)者；(4)對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者；(5)合并精神障礙和智力障礙者。

1.2 一般資料 選取2016年3月—2017年3月宜昌市中醫(yī)醫(yī)院收治的CHD合并高膽固醇血癥患者98例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組，每組49例。對(duì)照組中男30例，女19例；平均年齡(52.1±4.5)歲；平均病程(6.8±1.2)年；合并癥：高血壓6例，糖尿病8例。研究組中男33例，女16例；平均年齡(51.8±4.5)歲；平均病程(6.8±1.2)年；合并癥：高血壓5例，糖尿病9例。兩組患者性別(χ2=0.416)、年齡(t=0.340)、病程(t=0.164)、高血壓發(fā)生率(χ2=0.102)、糖尿病發(fā)生率(χ2=0.071)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 兩組患者均給予抗血小板聚集、抗心肌缺血等常規(guī)治療。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者給予瑞舒伐他汀(生產(chǎn)廠家：南京正大天晴制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20080669)10 mg/次，1次/d，口服，每2周檢查1次血脂指標(biāo)，并根據(jù)血脂指標(biāo)調(diào)整藥物劑量(5～20 mg)。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，研究組患者給予瑞舒伐他汀聯(lián)合普羅布考治療，其中瑞舒伐他汀用法用量同對(duì)照組，普羅布考(生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10980054)0.5 g/次，2次/d，口服。兩組患者均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) (1)比較兩組患者治療前和治療3個(gè)月后血脂指標(biāo)和脂代謝指標(biāo)，采用AU5800全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)血清載脂蛋白A1(ApoA1)、載脂蛋白B(ApoB)水平。(2)比較兩組患者治療前和治療3個(gè)月后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)，采用ELISA檢測(cè)血清一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素1(ET-1)水平，試劑盒分別購(gòu)自上海潤(rùn)裕生物科技有限公司和青島捷世康生物科技有限公司；采用GE Vivd7型超聲診斷儀檢測(cè)血流介導(dǎo)內(nèi)皮舒張功能(FMD)。(3)觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 血脂指標(biāo) 治療前兩組患者血清TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后研究組患者血清TC、TG、LDL-C水平低于對(duì)照組，血清HDL-C水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后兩組患者TC、TG、LDL-C水平低于治療前，HDL-C水平高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表1)。

2.2 脂代謝指標(biāo) 治療前兩組患者血清ApoA1和ApoB水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后研究組患者血清ApoA1水平高于對(duì)照組，血清ApoB水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后兩組患者血清ApoA1水平高于治療前，血清ApoB水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表2)。

Table2 Comparison of serum levels of ApoA1 and ApoB between the two groups before and after treatment

組別例數(shù)ApoA1ApoB治療前治療后治療前治療后對(duì)照組490.93±0.161.23±0.23a1.54±0.251.06±0.19a研究組490.92±0.151.42±0.26a1.53±0.260.82±0.16at值0.3193.8310.1946.763P值0.750<0.0010.847<0.001

注：ApoA1=載脂蛋白A1，ApoB=載脂蛋白B；與治療前比較，aP<0.05

2.3 血管內(nèi)皮功能指標(biāo) 治療前兩組患者血清NO、ET-1水平及FMD比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后研究組患者血清NO水平高于對(duì)照組，血清ET-1水平低于對(duì)照組，F(xiàn)MD優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后兩組患者血清NO水平高于治療前，血清ET-1水平低于治療前，F(xiàn)MD優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表3)。

Table3 Comparison of vascular endothelial function index between the two groups before and after treatment

組別例數(shù)NO(μmol/L)ET-1(pg/L)FMD(%)治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組4946.9±7.359.3±8.7a90.8±10.771.2±8.2a6.3±0.68.1±0.7a研究組4947.2±7.574.1±9.6a91.1±10.854.7±7.6a6.2±0.69.6±0.8at值0.2017.9960.13810.3310.8259.878P值0.841<0.0010.890<0.0010.411<0.001

注：NO=一氧化氮，ET-1=內(nèi)皮素1，F(xiàn)MD=血流介導(dǎo)內(nèi)皮舒張功能；與治療前比較，aP<0.05

2.4 不良反應(yīng) 治療期間兩組患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

CHD和高膽固醇血癥均是臨床常見(jiàn)疾病。CHD患者冠狀動(dòng)脈主干病變后冠狀動(dòng)脈側(cè)支或吻合支可建立側(cè)支循環(huán)以維持心臟供血[4]，但冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)建立時(shí)間較長(zhǎng)、側(cè)支血管較細(xì)、血流量較小，難以完全代替冠狀動(dòng)脈主干發(fā)揮作用[5]。既往研究結(jié)果顯示，CHD并高膽固醇血癥患者由于脂質(zhì)沉積、動(dòng)脈血管內(nèi)皮損傷等而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化加重，引起冠狀動(dòng)脈突然閉塞、開(kāi)口處或近端冠狀動(dòng)脈閉塞、相鄰動(dòng)脈閉塞等，進(jìn)而導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)無(wú)法形成并最終引發(fā)心肌梗死[6]。因此，對(duì)于CHD合并高膽固醇血癥患者，給予鈣通道阻滯劑、硝酸酯類藥物治療CHD的同時(shí)還應(yīng)給予調(diào)脂、抗凝等藥物治療高膽固醇血癥。

瑞舒伐他汀是第3代他汀類藥物，可通過(guò)抑制羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶而阻斷HMG-CoA還原為甲羥戊酸，進(jìn)而阻斷內(nèi)源性膽固醇合成途徑，發(fā)揮調(diào)脂作用[7]。既往研究結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀對(duì)肝臟具有較高選擇性，其可通過(guò)增加肝臟低密度脂蛋白(LDL)受體數(shù)量而增強(qiáng)LDL的攝取和分解代謝，并抑制肝臟極低密度脂蛋白(VLDL)合成，從而降低LDL和VLDL顆?？偭縖8]。ApoB主要存在于LDL中，可參與TC、TG的運(yùn)輸及LDL的代謝。既往研究結(jié)果顯示，約30%的早發(fā)CHD患者伴有高ApoB脂蛋白血癥[9]。

表1 兩組患者治療前后血脂指標(biāo)比較

注：TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇；與治療前比較，aP<0.05

ApoA1主要存在于高密度脂蛋白(HDL)中，可通過(guò)活化卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶而使膽固醇轉(zhuǎn)化成膽固醇酯，進(jìn)而促進(jìn)膽固醇運(yùn)輸及調(diào)節(jié)HDL代謝[10]。茍棋玲等[11]研究結(jié)果顯示，動(dòng)脈粥樣硬化可加重微循環(huán)血管內(nèi)皮損傷，瑞舒伐他汀可通過(guò)降低血脂、纖維蛋白原、血漿黏度及抑制氧自由基生成等作用而減輕血管內(nèi)皮損傷。本研究結(jié)果顯示，治療后對(duì)照組患者血清TC、TG、LDL-C及ApoB、ET-1水平低于治療前，血清HDL及ApoA1、NO水平高于治療前，F(xiàn)MD優(yōu)于治療前，提示瑞舒伐他汀能有效改善CHD并高膽固醇血癥患者血脂代謝及血管內(nèi)皮功能。

普羅布考是一種人工合成的抗氧化劑，其調(diào)脂、抗氧化、抗炎作用較好[12]。既往研究結(jié)果顯示，普羅布考可通過(guò)抑制膽固醇合成、促進(jìn)膽固醇分解而降低TC、LDL水平，通過(guò)影響HDL亞型、卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白、ApoE功能而增強(qiáng)HDL-C逆轉(zhuǎn)運(yùn)[13]；此外，其還可與瑞舒伐他汀發(fā)揮協(xié)同作用，有效改善動(dòng)脈粥樣硬化、抑制單核細(xì)胞黏附至血管內(nèi)皮細(xì)胞、增加NO活性、抑制炎性因子表達(dá)，從而改善血管內(nèi)皮功能。張瀟等[14]研究結(jié)果顯示，氧化應(yīng)激反應(yīng)可引起血管內(nèi)皮功能和血管平滑肌功能損傷，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化并加重心肌缺血損傷程度，且與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成密切相關(guān)。而普羅布考具有較強(qiáng)的抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用，可抑制炎性因子、動(dòng)脈粥樣硬化因子表達(dá)及自由基介導(dǎo)的炎癥，從而改善內(nèi)皮細(xì)胞舒張功能[15]。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組患者TC、TG、LDL-C及血清ApoB、ET-1水平低于對(duì)照組，HDL及血清ApoA1、NO水平高于對(duì)照組，F(xiàn)MD優(yōu)于對(duì)照組，提示瑞舒伐他汀聯(lián)合普羅布考能有效改善CHD并高膽固醇血癥患者血脂代謝及血管內(nèi)皮功能。本研究結(jié)果還顯示，治療期間兩組患均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，提示瑞舒伐他汀聯(lián)合普羅布考治療CHD合并高膽固醇血癥患者的安全性較高。

綜上所述，瑞舒伐他汀聯(lián)合普羅布考可有效改善CHD合并高膽固醇血癥患者血脂代謝及血管內(nèi)皮功能，且安全性較高，值得臨床推廣使用。

作者貢獻(xiàn)：黃海濤進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，負(fù)責(zé)撰寫(xiě)論文；劉宏軍、葉攀進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，數(shù)據(jù)收集、整理、分析，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；黃海濤、劉宏軍進(jìn)行結(jié)果分析與解釋；陳茂華、葉攀進(jìn)行論文的修訂； 黃海濤、陳茂華負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。

[1]吳沁，陳曉曉，杜亞平，等.生活方式干預(yù)對(duì)血脂異常患者血脂指標(biāo)影響的Meta分析[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2017，36(5)：583-588.DOI：10.3760/cma.j.issn.0254-9026.2017.05.026.

[2]李艷芳.2013年歐洲心臟病學(xué)會(huì)穩(wěn)定性冠心病及心血管病伴糖尿病指南解讀[J].中華老年心腦血管病雜志，2014，16(2)：221.DOI：10.3760/cma.j.issn.0254-9026.2017.05.026.

[3]中國(guó)成人血脂異常防治指南修訂聯(lián)合委員會(huì).中國(guó)成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)[J].中國(guó)循環(huán)雜志，2016，31(10)：937-950.DOI：10.3969/j.issn.1000-3614.2016.10.001.

[4]周香，施尚鵬，曾力群，等.早發(fā)冠心病與晚發(fā)冠心病的危險(xiǎn)因素及冠狀動(dòng)脈病變特點(diǎn)比較[J].中國(guó)循環(huán)雜志，2017，32(7)：638-641.DOI：10.3969/j.issn.1000-3614.2017.07.004.

[5]李靜芳，張?zhí)K河，張東銘，等.2型糖尿病合并冠心病患者的心率變異性及其與心臟結(jié)構(gòu)功能變化的關(guān)系[J].山東醫(yī)藥，2017，57(17)：13-16.DOI：10.3969/j.issn.1002-266X.2017.17.005.

[6]李丹云，王賀，司春嬰，等.支架內(nèi)新生動(dòng)脈粥樣硬化的病理機(jī)制及其防治的中西醫(yī)研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2017，14(22)：47-50.

[7]葛曉靜，牛文書(shū).3種他汀類藥物治療高膽固醇血癥的療效與經(jīng)濟(jì)學(xué)探討[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2017，17(3)：326-328.

[8]卓俊城，曾曉會(huì)，曾巧煌，等.Triton WR-1399通過(guò)影響VLDL-C代謝通路和RCT誘導(dǎo)急性HLP小鼠模型的研究[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2017，33(3)：433-439.DOI：10.3969/j.issn.1001-1978.2017.03.026.

[9]沈奇峰.瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對(duì)老年冠心病患者血脂、超敏C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸水平及頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2017，37(17)：4268-4270.DOI：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.17.047.

[10]雷肖蠢，邱軍杰.不同負(fù)荷劑量阿托伐他汀鈣對(duì)高齡冠心病患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后預(yù)后影響的對(duì)比研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2017，25(3)：58-61，72.DOI：10.3969/j.issn.1008-5971.2017.03.014.

[11]茍棋玲，干學(xué)東，王忠莉，等.234例冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者臨床分析[J].武漢大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2017，38(2)：329-333.DOI：10.14188/j.1671-8852.2017.02.035.

[12]劉寧，黃宇玲，白華，等.普羅布考聯(lián)合瑞舒伐他汀對(duì)冠心病患者膽固醇代謝及炎癥因子的影響研究[J].標(biāo)記免疫分析與臨床，2017，24(2)：175-178，203.DOI：10.11748/bjmy.issn.1006-1703.2017.02.013.

[13]黃正橋，劉建，朱瑩，等.阿托伐他汀鈣聯(lián)合普羅布考治療動(dòng)脈粥樣硬化的臨床觀察[J].中國(guó)藥房，2017，28(23)：3220-3223.DOI：10.6039/j.issn.1001-0408.2017.23.14.

[14]張瀟，曾鼎華.普羅布考聯(lián)合瑞舒伐他汀治療血管性癡呆的臨床觀察[J].中國(guó)藥房，2017，28(5)：649-652.DOI：10.6039/j.issn.1001-0408.2017.05.20.

[15]李紅文，李喆，張煒，等.冠心病患者高密度脂蛋白抗氧化能力及其對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移的影響研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2017，25(6)：23-28.DOI：10.3969/j.issn.1008-5971.2017.06.006.