王變榮 張志宇 時(shí)建銓

·臨床研究·

老年病人血清尿酸水平與認(rèn)知功能的相關(guān)性研究

王變榮 張志宇 時(shí)建銓

目的 探討血清尿酸(uric acid, UA)水平與老年病人認(rèn)知功能評(píng)分的相關(guān)性。 方法 將150例老年病人按照血尿酸水平分為3組,低水平UA組66例,血UA水平為UA≤300 μmol/L;中水平UA組50例,血UA水平為300 μmol/L400 μmol/L。采用Addenbrooke改良認(rèn)知評(píng)估量表(Addenbrooke’s cognitive examination-revised, ACE-R)及簡(jiǎn)易智能狀態(tài)量表(mini-mental state examination, MMSE)進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估。測(cè)定3組病人24 h平均血壓、血糖、總膽固醇、肌酐、MMSE評(píng)分、ACE-R評(píng)分并比較。 結(jié)果 低水平UA組MMSE評(píng)分為(23.3±5.6) 分,低于中水平UA組的(26.7±3.4)分(P<0.01)和高水平UA組的(25.7±4.3) 分, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);低、中、高UA水平的3組病人ACE-R評(píng)分分別為 (66.2±19.3)分、(77.6±15.3) 分和(75.8±2.9)分,低水平UA組明顯低于后2組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。Logistic回歸分析顯示，年齡是認(rèn)知功能減退的危險(xiǎn)因素,UA是認(rèn)知功能減退的保護(hù)因素,UA水平與注意力定向力、記憶、語(yǔ)言及語(yǔ)言流利性評(píng)分有相關(guān)性(P<0.05),與視空間評(píng)分無(wú)明顯相關(guān)性。 結(jié)論 UA水平升高是老年病人認(rèn)知功能減退的保護(hù)因素。

認(rèn)知功能; 尿酸; Addenbrooke改良認(rèn)知評(píng)估量表; 簡(jiǎn)易智能狀態(tài)量表; 老年人

氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮重要作用,多項(xiàng)研究表明其可能參與老年癡呆的發(fā)病過(guò)程,尤其在阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用[1]。尿酸(UA)作為天然的抗氧化劑,能夠清除體內(nèi)自由基,保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷。但是,研究表明,UA還具有促氧化特性,可導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)增加。所以近幾年來(lái)UA與記憶及癡呆的研究結(jié)果不甚一致,有學(xué)者研究表明,UA具有保護(hù)認(rèn)知的功能。發(fā)表在 2009年 Brain 雜志中的鹿特丹老年人研究數(shù)據(jù)表明血清UA水平和任何癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)之間存在著反比關(guān)系,在>11年的隨訪期間里,每升高1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差的血清UA水平,其任何類型癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低 11%[2]。 也有研究報(bào)道,血液循環(huán)中UA濃度升高與認(rèn)知功能下降及癡呆發(fā)病相關(guān)[3-5]。因此,找到一個(gè)合適范圍的血UA濃度,既能延緩甚至干預(yù)認(rèn)知功能減退的發(fā)展,又能避免心血管疾病和代謝性疾病的發(fā)生,具有重要意義。本研究旨在探討血清UA水平與老年病人認(rèn)知功能相關(guān)性,以期發(fā)現(xiàn)UA與老年病人認(rèn)知功能關(guān)系,為老年癡呆早期診斷、干預(yù)提供新靶點(diǎn)。

1 資料和方法

1.1 資料 選取2013年9月至2015年11月江蘇省老年醫(yī)院神經(jīng)科病房及記憶減退門(mén)診進(jìn)行認(rèn)知篩查的老年病人150例,男92例,女58例;年齡60～90歲,平均(74.5±9.7歲)。所有病人受教育時(shí)間為4～15年,平均(10.02±3.26)年。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)急性心、腦血管病病人;(2)既往或現(xiàn)在正在飲酒或吸煙者;(3)合并抑郁、其他影響認(rèn)知功能疾病者;(4)正在服用降UA及其他影響UA代謝藥物者;(5) 嚴(yán)重肝、腎功能不全者;(6)不能配合問(wèn)卷調(diào)查者。

依據(jù)血UA水平分為3組,低水平UA組66例,血UA水平為UA≤300 μmol/L,男40例,女26例,平均(74.8±9.6)歲; 中水平UA組50例, 血UA水平為300 μmol/L400 μmol/L,,男21例,女13例,平均(76.1±9.3)歲。3組病人在年齡、受教育程度、性別構(gòu)成方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 認(rèn)知功能評(píng)估:Addenbrooke改良認(rèn)知評(píng)估量表(Addenbrooke’s cognitive examination-revised, ACE-R):ACE-R量表同時(shí)包含了簡(jiǎn)易智能狀態(tài)量表(mini-mental state examination, MMSE),總分為100分,目前常用的認(rèn)知功能損害篩查界值是ACE-R≤83分[6],MMSE 總分為30分,根據(jù)教育程度在下列臨界值以上為認(rèn)知功能損害篩查界值,文盲組為17分,小學(xué)組為20分,中學(xué)組為22分,大學(xué)或以上組為23分。所有量表均由經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)醫(yī)師進(jìn)行評(píng)估,所有受試者在評(píng)估期間均保持良好的精神狀態(tài)和較好的依從性,并簽署知情同意書(shū)。

1.2.2 血生化指標(biāo)及24 h平均血壓測(cè)定:所有病人于入院后 3 d內(nèi)進(jìn)行生化指標(biāo)測(cè)定,留取空腹靜脈血5 ml,分離血清,采用羅氏P800 全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)UA、總膽固醇、肌酐,采用ELISA法測(cè)定空腹抗凝靜脈血中糖化血紅蛋白水平。應(yīng)用Mobil-O-Graphy動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)系統(tǒng)對(duì)所有病人收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)進(jìn)行監(jiān)測(cè),取平均血壓值。

2 結(jié)果

2.1 一般資料的比較 3組病人24 h平均SBP和DBP、糖化血紅蛋白、總膽固醇及肌酐比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3組病人的生化指標(biāo)和血壓的比較)

2.2 UA與認(rèn)知功能評(píng)分的關(guān)系 與低水平UA組比較,中水平UA組及高水平UA組認(rèn)知功能評(píng)分明顯升高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01),而中水平UA組與高水平UA組間認(rèn)知功能評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 3組病人認(rèn)知功能評(píng)分比較 ,分)

注:與低水平UA組比較,*P<0.05,**P<0.01

2.3 認(rèn)知功能與UA關(guān)系 根據(jù)ACE-R量表評(píng)分結(jié)果將研究對(duì)象分為認(rèn)知功能減退組(ACE-R≤83分,n=92)和認(rèn)知功能正常組(ACE-R>83分,n=58),結(jié)果顯示認(rèn)知功能減退組血UA水平為(308.6±85.1)μmol/L,低于認(rèn)知功能正常組(338.3±86.2)μmol/L,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 UA與認(rèn)知功能評(píng)分相關(guān)性分析 UA與認(rèn)知功能評(píng)分相關(guān)分析結(jié)果顯示,UA與MMSE評(píng)分(r=0.181,P=0.026)、ACE-R評(píng)分(r=0.206,P=0.011)呈正相關(guān),與注意力和定向(r=0.196,P=0.016)、記憶力(r=0.164,P=0.045)、語(yǔ)言(r=0.203,P=0.013)及語(yǔ)言流利性(r=0.216,P=0.008)均具有相關(guān)性(P<0.05),而與視空間無(wú)相關(guān)性(r=0.028,P=0.736)。進(jìn)一步調(diào)整年齡、性別、文化程度、UA、糖化血紅蛋白、平均血壓、總膽固醇、肌酐等因素對(duì)認(rèn)知功能進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,年齡(OR=2.56,P<0.01)是認(rèn)知功能損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,UA(OR=0.68,P<0.05)是認(rèn)知功能的保護(hù)因素。

3 討論

腦組織因其高耗氧性,對(duì)氧化應(yīng)激損傷更加敏感。氧化應(yīng)激可造成大量活性氧的產(chǎn)生,導(dǎo)致機(jī)體脂質(zhì)代謝失衡,繼發(fā)細(xì)胞損傷,導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。正常情況下氧自由基的產(chǎn)生和清除處于動(dòng)態(tài)平衡之中,病理狀態(tài)時(shí)氧自由基產(chǎn)生過(guò)多,抗氧化系統(tǒng)物質(zhì)大量消耗,自由基損傷生物膜,破壞細(xì)胞完整性,損傷線粒體造成細(xì)胞能量不足，最終引起神經(jīng)元代謝紊亂、變性、壞死,從而導(dǎo)致病人認(rèn)知功能損害[7]。有研究顯示,UA清除體內(nèi)自由基的作用與維生素 C 和維生素E相同,它們?cè)谘逯袇f(xié)同發(fā)揮抗氧化劑的功能[8],UA的抗氧化特性主要表現(xiàn)在對(duì)機(jī)體氧自由基的清除功能。UA既可以清除自由基,在一定條件下又可以生成自由基,其抗氧化和促氧化的雙重特性,導(dǎo)致在某種特定環(huán)境下,UA既成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)因素之一,又可成為其危險(xiǎn)因素。

UA與認(rèn)知相關(guān)研究甚多,結(jié)論不一。我們研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能減退組的血UA水平較認(rèn)知功能正常組降低,提示血UA水平下降可能與認(rèn)知功能損害有關(guān),這與Euser等[2]研究結(jié)果一致。認(rèn)知功能損害過(guò)程中發(fā)生了氧化損傷,UA作為體內(nèi)重要的抗過(guò)氧化劑參與了抗氧化過(guò)程從而被大量消耗。但也有研究顯示,AD病人體內(nèi)UA水平與對(duì)照組比較無(wú)明顯變化[9]。基于這2種矛盾的研究結(jié)果,Chen 等[10]對(duì)AD病人體內(nèi)UA水平變化做了一項(xiàng)Meta分析,結(jié)果顯示,AD病人體內(nèi)UA水平與對(duì)照組相比無(wú)明顯變化,經(jīng)過(guò)多因素校正后,AD病人UA水平有下降趨勢(shì),但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究結(jié)果顯示中水平、高水平UA組認(rèn)知功能評(píng)分明顯高于低水平UA組,即UA濃度升高,認(rèn)知功能得分升高,UA水平與MMSE、ACE-R、注意力和定向、記憶力、語(yǔ)言流利性及語(yǔ)言評(píng)分具有相關(guān)性,提示高濃度UA可能對(duì)認(rèn)知功能具有保護(hù)作用。一些研究發(fā)現(xiàn)UA水平升高病人進(jìn)展為癡呆風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)降低[11-12],提示UA是認(rèn)知功能的保護(hù)因素。Lu等[13]的研究結(jié)果顯示痛風(fēng)或可降低阿爾茨海默病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),平均隨訪5.1年,在痛風(fēng)組新發(fā)現(xiàn) 309例 AD 病人,而在對(duì)照組發(fā)現(xiàn)1942例,與沒(méi)有患痛風(fēng)的對(duì)照組相比,痛風(fēng)組患有 AD 的風(fēng)險(xiǎn)降低了 24%。然而,亦有研究表明,即使UA水平輕微升高,也可能增加老年病人認(rèn)知功能減退風(fēng)險(xiǎn)[5]。之所以會(huì)得出如此相反的結(jié)論,可能是因?yàn)楦咚経A與與老年病人糖尿病及高血壓等發(fā)病相關(guān),而糖尿病、高血壓又是癡呆的重要危險(xiǎn)因素。UA的抗氧化特性已在人體試驗(yàn)得到證實(shí),Waring等[14]通過(guò)給健康志愿者服用UA,發(fā)現(xiàn)UA能增加人體抗氧化能力。所以,我們認(rèn)為在UA不引起高血壓、糖尿病等并發(fā)癥前提下,適當(dāng)提高UA水平對(duì)認(rèn)知具有保護(hù)作用。

本研究選取研究對(duì)象文化程度相對(duì)較高,平均受教育年限為(10.02±3.26)年,所以我們選用敏感性相對(duì)較高的ACE-R量表來(lái)進(jìn)行認(rèn)知評(píng)估[15],可以更好地篩選出輕度認(rèn)知功能障礙病人。本課題以老年病人為研究對(duì)象,平均年齡(74.5±9.7)歲,年齡是老年病人認(rèn)知功能減退的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16],我們建議對(duì)老年病人在不引起并發(fā)癥情況下UA水平不必降至太低。本課題所測(cè)血壓、血脂、血糖、肌酐均為經(jīng)藥物控制后水平,所以各組病人之間在血壓、總膽固醇、糖化血紅蛋白及肌酐水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述,我們研究結(jié)果表明血UA升高是認(rèn)知功能減退的保護(hù)因素,血UA水平升高,認(rèn)知功能評(píng)分升高,血UA水平與認(rèn)知功能評(píng)分成正相關(guān),提示血UA水平下降可能與認(rèn)知功能損害有關(guān),在UA不引起其他并發(fā)癥前提下,適當(dāng)提高UA水平對(duì)認(rèn)知功能具有保護(hù)作用。本研究樣本量相對(duì)較小,還需大樣本、前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

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Relationship between plasma uric acid and cognitive functions in elderly patients

WANGBian-rong,ZHANGZhi-yu.DepartmentofNeurology,JiangsuProvinceGeriatricHospital,Nanjing210024,China;SHIJian-quan.

DepartmentofNeurology,NanjingHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Nanjing210006,China

Objective To investigate the relationship between plasma uric acid (UA) level and cognitive functions in elderly patients. Methods 150 elderly patients were divided into three groups according to the level of UA,low-UA group(n=66) with a level of UA≤300 μmol/L, middle-UA group(n=50) with a level of 300 μmol/L400 μmol/L. Cognitive functions were assessed by Addenbrooke’s cognitive examination-revised (ACE-R) and mini-mental state examination (MMSE).The general clinical data and serum biochemical were collected and compared. Results The level of UA was significantly higher in high-UA group(441.6±35.2 μmol/L)and middle-UA group(338.9±26.3 μmol/L) than that in low-UA group(243.3±44.8 μmol/L) (P<0. 01). The score of MMSE in the low-UA group (23.3±5.6) was significantly lower than that in middle-UA group(26.7±3.4)(P<0.01) and high-UA group (25.7±4.3)(P<0. 05). ACE-R score was lower in low-UA group (66.2±19.3) than that in middle-UA group (77.6±15.3) and high-UA group(75.8±2.9) (P<0. 01). Multivariable Logistic regression analysis showed that age was related to cognitive decline and high serum UA level was a protective factor of cognitive functions. A statistically positive correlation was found between plasma UA level and orientation, attention, memory, language and verbal fluency score of ACE-R scale(P<0.05). Conclusions The elevated level of UA in elderly patients is a protective factor for cognitive functions.

cognitive functions; uric acid; Addenbrooke’s cognitive examination-revised; mini-mental state examination

210024江蘇省南京市,江蘇省老年醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(王變榮,張志宇); 210006江蘇省南京市,南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(時(shí)建銓)通訊作者：張志宇,Email:56784523@163.com

R 749.16

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2017.04.012

2016-05-03)