任青青，錢偉東

·前沿進展·

輔助性T細胞17/調(diào)節(jié)性T細胞與急性腦梗死關系的研究進展

任青青，錢偉東

免疫反應在急性腦梗死的發(fā)生和發(fā)展過程中具有重要作用，而免疫反應涉及多種免疫細胞和免疫因子，其中輔助性T細胞17(Th17)的促炎作用和調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)的抑炎作用與急性腦梗死患者梗死面積、復發(fā)及治療等密切相關。本文對Th17/Treg與急性腦梗死關系的研究進展進行綜述。

腦梗死；免疫調(diào)節(jié)；T淋巴細胞，輔助誘導；T淋巴細胞，調(diào)節(jié)性；綜述

1 急性腦梗死發(fā)病的免疫炎癥機制

腦血管閉塞可導致腦組織缺氧、腦血流剪切力改變及活性氧簇(ROS)活化，繼而引起“凝血瀑布反應”及補體、血小板、血管內(nèi)皮細胞活化等[3]，最終導致纖維素包裹血小板和白細胞，造成微血管閉塞及腦梗死。腦缺血后數(shù)分鐘內(nèi)，急性腦梗死患者體內(nèi)血小板和內(nèi)皮細胞膜表面接收到被轉運的黏附分子和P選擇素，繼而迅速產(chǎn)生促炎信號[4]，免疫系統(tǒng)針對自身抗原而發(fā)生非感染性免疫排斥反應[5]，其中T細胞是參與非感染性免疫排斥反應的關鍵細胞[6]。研究表明，Th17主要通過促進內(nèi)皮細胞釋放IL-17和顆粒酶B而參與腦缺血區(qū)的細胞凋亡[7]；神經(jīng)元及巨噬細胞等產(chǎn)生的轉化生長因子β(TGF-β)可促進Treg產(chǎn)生IL-10，具有較強的腦保護作用[8]，提示由Th17/Treg參與的免疫炎癥機制在急性腦梗死的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用。

2 Th17/Treg對急性腦梗死的獨立效應

YAN等[13]研究發(fā)現(xiàn)，大腦中動脈閉塞小鼠外周血IL-17水平升高；GELDERBLOM等[14]研究發(fā)現(xiàn)，通過IL-17mAb阻斷腦卒中小鼠IL-17A后，其對中性粒細胞的募集作用明顯減弱，有利于縮小腦梗死面積。研究表明，動脈粥樣硬化患者頸動脈斑塊處可檢測出IL-17，且其表達水平與斑塊穩(wěn)定性密切相關[15]；頸動脈斑塊形成患者外周血Th17比例及IL-17水平明顯高于健康對照者，且外周血Th17比例及IL-17水平與頸動脈斑塊大小呈正相關，提示Th17可能與頸動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展有關[16]，而動脈粥樣硬化是急性腦梗死最主要的病理基礎。由此可見，Th17參與了急性腦梗死的發(fā)生和發(fā)展，但急性腦梗死的具體炎性損傷機制及Th17是否參與了腦梗死后組織細胞水腫的形成等尚有待于進一步研究。

研究表明，Treg通過影響輔助性T細胞分化而決定炎性反應的結局，在急性腦梗死的發(fā)生和發(fā)展過程中具有重要作用[18]。LIESZ等[19]研究發(fā)現(xiàn)，主要由Treg分泌的抗炎因子IL-10可減輕腦缺血再灌注大鼠神經(jīng)功能損傷，提示Treg具有抑制腦缺血再灌注損傷所致免疫炎性反應的作用，具有一定腦保護作用。NA等[20]研究發(fā)現(xiàn)，卒中大鼠輸注CD28拮抗劑后，Treg快速分泌高水平IL-10，有利于縮小腦梗死體積、減輕神經(jīng)功能缺損癥狀及改善預后。KLEINSCHNITZ等[21]研究發(fā)現(xiàn)，選擇性減少卒中小鼠體內(nèi)Foxp3+Treg有利于縮小梗死面積、改善神經(jīng)功能?？傊?，越來越多的證據(jù)表明急性腦梗死患者Treg存在異常表達，且Treg與急性腦梗死的發(fā)生和發(fā)展密切相關，但急性腦梗死患者Treg表達水平及具體的功能改變等目前尚無定論，仍需進一步深入研究。

3 Th17/Treg對急性腦梗死的特殊效應

Th17與Treg是初始T細胞在不同細胞因子作用下分化出的不同亞型，兩者在功能上相互拮抗，在分化上互相排斥[22]，而TGF-β既能影響Th17分化又能調(diào)節(jié)Treg的作用，因此其在維持Th17/Treg平衡中發(fā)揮著重要作用。初始T細胞在TGF-β的單獨作用下可分化為具有抗炎作用的Treg，而在TGF-β與IL-6同時作用下可分化為具有促炎作用的Th17；同時，缺乏外源性TGF-β但存在IL-6時Treg也可轉化為Th17。陳瑞林等[23]通過研究TGF-β/Smad通路及TNF-α拮抗劑對Th17/Treg平衡的調(diào)控作用發(fā)現(xiàn)，低水平轉化生長因子β1(TGF-β1)與IL-6的協(xié)同作用能誘導轉錄因子維A酸相關孤獨受體γt(RORγt)表達并促進Th17的分化，而高水平的TGF-β1則能夠上調(diào)Foxp3的表達并促進Treg的分化。HSIAO等[24]研究發(fā)現(xiàn)，白介素(IL-2)可通過信號轉導子和轉錄激活子5通路降低過表達的IL-17，促進Treg分化。此外，IL-21作為自分泌細胞因子之一，其作用與IL-6相似，可促進Th17分化并抑制Treg的作用。

大量臨床研究證實，正常狀態(tài)下，機體免疫內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，Th17與Treg保持著動態(tài)平衡，兩者表達水平和/或作用發(fā)生改變時則可引起局部或全身免疫應答異常，在哮喘、腫瘤、慢性感染、重癥肌無力等疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用[25-27]。近年研究發(fā)現(xiàn)，缺血性卒中患者缺血區(qū)會出現(xiàn)局部炎性反應[28]，其中Th17的促炎作用與Treg的抑炎作用發(fā)揮著重要作用。LI等[29]研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者外周血Th17比例明顯高于健康對照者，外周血 Treg比例明顯低于健康對照者，提示Th17/Treg失衡在急性腦梗死患者的免疫反應中發(fā)揮著重要作用。莊獻博等[6]研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者外周血Th17比例及Th17/Treg比值明顯高于體檢健康者，而外周血Treg比例明顯低于體檢健康者，而外周血Th17及Treg比例與急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損評分均無關，Th17/Treg比值與急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損評分相關，提示急性腦梗死患者Th17/Treg異常，但兩者并不是單純的一高一低，而是Th17/Treg失衡導致缺血腦組織炎性反應加重。

4 調(diào)節(jié)Th17/Treg對急性腦梗死的治療作用

目前，溶栓療法是急性腦梗死的主要有效治療方法，但其應用條件限制較多、不良反應發(fā)生風險較高，因此只有少數(shù)急性腦梗死患者能夠得到及時的溶栓治療。炎性反應作為急性腦梗死的關鍵致病因素之一，一直是研究者們尋找急性腦梗死有效治療方案的方向，因此，明確Th17、Treg的作用并抑制Th17對急性腦梗死的致病作用、提高Treg對急性腦梗死的保護作用、調(diào)節(jié)Th17/Treg成為急性腦梗死治療方案相關研究的新方向。LI等[30]研究發(fā)現(xiàn)，Treg回輸可有效改善大腦中動脈閉塞大鼠細胞免疫功能、提高大鼠免疫力、及早打破免疫低下困局。近期研究表明，遠程缺血預處理有利于縮小昆明小鼠缺血72 h時腦梗死面積、減輕神經(jīng)功能障礙程度、促進脾臟表達Treg并降低腦組織干擾素γ(IFN-γ)的表達[31]。Foxp3是與Treg調(diào)節(jié)作用密切相關的特異性轉錄因子，高表達Foxp3的轉基因T細胞可能成為Treg治療的新靶點。IL-17是Th17的特異性細胞因子，抑制IL-17的活性或拮抗IL-17可能有利于控制免疫病理反應，降低炎性反應程度。李凝等[32]研究表明，青藤堿可有效降低類風濕關節(jié)炎患者外周血Th17比例，升高外周血Treg比例，維持Th17/Treg平衡，這可能成為減輕急性腦梗死患者免疫炎癥反應的一種新方法。

5 小結與展望

急性腦梗死嚴重影響人們生活質(zhì)量且至今尚無確切有效的治療方案，近年研究表明，Th17/Treg失衡在急性腦梗死的發(fā)生和發(fā)展過程中具有重要作用，因此維持Th17/Treg平衡成為探索急性腦梗死新治療方案的方向之一，但目前仍有待更多的動物實驗及臨床試驗去驗證調(diào)節(jié)Th17/Treg對急性腦梗死的治療作用，相信隨著研究的進一步深入及Th17/Treg具體作用機制的闡明，以調(diào)節(jié)Th17/Treg為導向的急性腦梗死治療方案會有廣闊的應用前景。

[1]RAO J，LU L，ZHAI Y.T cells in organ ischemia reperfusion injury[J].Curr Opin Organ Transplant，2014，19(2)：115-200.DOI：10.1097/MOT.0000000000000064.

[2]HU R，HUFFAKER T B，KAGELE D A，et al.MicroRNA-155 confers encephalogenic potential to Th17 cells by promoting effector gene expression[J].J Immunol，2013，190(12)：5972-5980.DOI：10.4049/jimmunol.1300351.

[3]MRACSKO E，JAVIDI E，NA S Y，et al.Leukocyte invasion of the brain after experimental intracerebral hemorrhage in mice[J].Stroke，2014，45(7)：2107-2114.DOI：10.1161/STROKEAHA.114.005801.

[4]LIESZ A，HU X，KLEINSCHNITZ C，et al.Functional role of regulatory lymphocytes in stroke：facts and controversies[J].Stroke，2015，46(5)：1422-1430.DOI：10.1161/STROKEAHA.114.008608.

[5]MRACSKO E，VELTKAMP R.Neuroinflammation after intracerebral hemorrhage[J].Front Cell Neurosci，2014，8：388.DOI：10.3389/fncel.2014.00388.eCollection 2014.

[6]莊獻博，徐光軍，王未飛，等.阿托伐他汀對急性腦梗死患者外周血輔助性T細胞17及調(diào)節(jié)性T細胞平衡的影響[J].中華老年心腦血管病志，2015，17(10)：1096-1098.DOI：10.3969/j.issn.1009-0126.2015.10.025.

[7]ZHANG J，MAO X，ZHOU T，et al.IL-17A contributes to brain ischemia reperfusion injury through calpain-TRPC6 pathway in mice[J].Neuroscience，2014，274：419-428.DOI： 10.1016/j.neuroscience.2014.06.001.

[8]KLEINSCHNITZ C，WIENDL H.Con：Regulatory T cells are protective in ischemic stroke[J].Stroke，2013，44(8)：87-88.DOI：10.1161/STROKEAHA.113.001268.

[9]PARK H，LI Z，YANG X O，et al.A distinct lineage of CD4T cells regulates tissue inflammation by producing interleukin 17[J].Nat Immunol，2005，6(11)：1133-1141.

[10]YANG J，SUNDRUD M S，SKEPNER J，et al.Targeting Th17 cells in autoimmune diseases[J].Trends Pharmacol Sci，2014，35(10)：493-500.DOI：10.1016/j.tips.2014.07.006.

[11]KUMAR P，SUBRAMANIYAM G.Molecular underpinnings of Th17 immune-regulation and their implications in autoimmune diabetes[J].Cytokine，2015，71(2)：366-376.DOI：10.1016/j.cyto.2014.10.010.

[12]GAGLIANI N，AMEZCUA VESELY M C，ISEPPON A，et al.Th17 cells transdifferentiate into regulatory T cells during resolution of inflammation[J].Nature，2015，523(7559)：221-225.DOI：10.1038/nature14452.

[13]YAN Y，DING X，LI K，et al.CNS-specific therapy for ongoing EAE by silencing IL-17 pathway in astrocytes[J].Mol Ther，2012，20(7)：1338-1348.DOI：10.1038/mt.2012.12.

[14]GELDERBLOM M，WEYMAR A，BERNREUTHER C，et al.Neutralization of the IL-17 axis diminishes neutrophil invasion and protects from ischemic stroke[J].Blood，2012，1(20)：3793-3802.DOI：10.1182/blood-2012-02-412726.

[15]ERBEL C，DENGLER T J，WANGLER S，et al.Expression of IL-17A in human atherosclerotic lesions is associated with increased inflammation and plaque vulnerability[J].Basic Res Cardiol，2011，106(1)：125-134.DOI：10.1007/s00395-010-0135-y.

[16]LIU Z，LU F，PAN H，et al.Correlation of peripheral Th17 cells and Th17-associated cytokines to the severity of carotid artery plaque and its clinical implication[J].Atherosclerosis，2012，221(1)：232-241.DOI：10.1016/j.atherosclerosis.2011.12.026.

[17]STUBBE T，EBNER F，RICHTER D，et al.Regulatory T cells accumulate and proliferate in the ischemic hemisphere for up to 30 days after MCAO[J].J Cereb Blood Flow Metab，2013，33(1)：37-47.DOI：10.1038/jcbfm.2012.128.

[18]JIANG F S，ZHANG P，ZHANG X H.Immunological activity change of regulatory T cells and its relation with outcome of patients with acute cerebral infarction[J].Chin J Arterioscler，2013，21(10)：923-926.

[19]LIESZ A，BAUER A，HOHEISEL J D，et al.Intracerebral interleukin-10 injection modulates post-ischemic neuroinfammation：an experimental microarray study[J].Neurosci Lett，2014，579(13)：18-23.DOI：10.1016/j.neulet.2014.07.003.

[20]NA S Y，MRACSKO E，LIESZ A，et al.Amplification of rrgulatory T cells using a CD28superagonist reduces bain damage after ischemic stroke mice[J].Stroke，2015，46(1)：212-220.DOI：10.1161/STROKEAHA.114.007756.

[21]KLEINSCHNITZ C，KRAFT P，DREYKLUFT A，et al.Regulatory T cells are strong promoters of acute ischemic stroke in mice by inducing dysfunction of the cerebral microvasculature[J].Blood，2013，121(4)：679-691.DOI：10.1182/blood-2012-04-426734.

[22]YANG X，GAO T，SHI R，et al.Effect of iodine excess on Th1，Th2，Th17，and Treg cell subpopulations in the thyroid of NOD.H-2h4 mice[J].2014，159(1/3)：288-296.DOI：10.1007/s12011-014-9958-y.

[23]陳瑞林，陶怡，黃文輝，等.大鼠膠原誘導性關節(jié)炎滑膜Treg/Th17平衡及TNF-α拮抗劑的影響[J].中國病理生理雜志，2012，28(6)：1071-1075.DOI：10.3969/j.issn.1000-4718.2012.06.021.

[24]HSIAO W Y，LIN Y C，LIAO F H，et al.Dual-Specificity Phosphatase 4 Regulates STAT5 Protein Stability and Helper T Cell Polarization[J].PLoS One，2015，10(12)：e0145880.DOI：10.1371/journal.pone.0145880.eCollection 2015.

[25]王艷麗，陸小霞，陳鵬，等.Tim-3在哮喘小鼠中的表達及與Th17/Treg細胞的關系[J].實用醫(yī)學雜志，2015，31(7)：1095-1098.DOI：10.3969/j.issn.1006-5725.2015.07.017.

[26]張習文，鄭鍇，張鵬，等.胸腺瘤合并重癥肌無力患者外周血Th17/Treg變化及其與IL-6相關性[J].實用醫(yī)學雜志，2014，30(20)：3291-3293.DOI：10.3969/j.issn.1006-5725.2014.20.031.

[27]EDWARDS J P，THORNTON A M，SHEVACH E M，et al.Release of active TGF-beta1 from the latent TGF-beta1/GARP complex on T regulatory cells is mediated by integrin β8[J].J Immunol，2014，193(6)：2843-2849.DOI：10.4049/jimmunol.1401102.

[28]KAMEL H，IADECOLA C.Brain-immune interactions and ischemic stroke：clinical implications[J].Arch Neurol，2012，69(5)：576-581.DOI：10.1001/archneurol.2011.3590.

[29]LI Q，WANG Y，HU F，et al.Peripherial Th17/Treg imbalance in patients with atherosclerotic cerebral infarction[J].Int J Clin Exp Pathol，2013，6(6)：1015-1027.

[30]LI P Y，MAO L，ZHOU G，et al.Adoptive regulatory T cell therapy preserves systemic immune homeostasis after cerebral ischemia[J].Stroke，2013，44(12)：3509-3515.DOI：10.1161/STROKEAHA.113.002637.

[31]王凱，王世全，賈文元，等.遠程缺血預處理通過升高Treg cells的表達參與腦保護作用[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學進展，2015，15(24)：4616-4619.DOI：10.13241/j.cnki.pmb.2015.24.004.

[32]李凝，鄧筠，周潔如，等.青藤堿對類風濕關節(jié)炎患者外周血輔助性T淋巴細胞17/調(diào)節(jié)性T淋巴細胞比例的影響[J].上海醫(yī)學，2013，36(3)：254-258.

(本文編輯：鹿飛飛)

·論著·

【編者按】 美國心臟協(xié)會發(fā)布的《2015心力衰竭轉移管理科學聲明》指出，最佳過渡方案是減少心力衰竭患者出院后再入院、降低臨床不良事件發(fā)生風險及改善患者滿意度的重要保證，在心力衰竭轉移期間具有重要臨床意義。張燕妮以心力衰竭患者出院后再入院為切入點，分析了心力衰竭患者出院后6個月內(nèi)再入院情況及其影響因素，具有一定指導價值及參考價值。敬請關注！

Progress on Relationship Between Th17/Treg and Acute Cerebral Infarction

RENQing-qing，QIANWei-dong

DepartmentofNeurology，theFirstAffiliatedHospitalofBengbuMedicalCollege，Bengbu233000，ChinaCorrespondingauthor：QIANWei-dong，E-mail：13505523288@163.com

Immune response plays an important role in the onset and progression of acute cerebral infarction，which involves a variety of immune cells and immune factors.Helper T cells 17(Th17)and regulatory T cells(Treg)are important cells involved in the immune response.Proinflammation of Th17 and anti-inflammation of Treg are closely related with infarction volume，recurrence and treatment of acute cerebral infarction.This paper reviewed the progress on relationship between Th17/Treg and acute cerebral infarction.

Brain infarction；Immunomodulation；T-lymphocytes，helper-inducer；T-lymphocytes，regulatory；Review

蚌埠醫(yī)學院研究生科研創(chuàng)新項目(Byycx1520)

錢偉東，E-mail：13505523288@163.com

R 743.33

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.02.002

2016-10-25；

2017-02-16)

任青青，錢偉東.輔助性T細胞17/調(diào)節(jié)性T細胞與急性腦梗死關系的研究進展[J].實用心腦肺血管病雜志，2017，25(2)：5-7，12.[www.syxnf.net]

REN Q Q，QIAN W D.Progress on relationship between Th17/Treg and acute cerebral infarction[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(2)：5-7，12.

233000安徽省蚌埠市，蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科