蔡燕紅

·論著·

丁二磺酸腺苷蛋氨酸對妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者膽汁酸、肝酶指標及妊娠期結(jié)局的影響

蔡燕紅

目的 分析丁二磺酸腺苷蛋氨酸對妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者膽汁酸、肝酶指標及妊娠期結(jié)局的影響。方法 收集2014年2月至2016年2月收治的妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者104例，參照抽簽法分為對照組和治療組，每組52例，對照組予以熊去氧膽酸治療，治療組予以丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療，比較2組瘙癢評分、膽汁酸(TBA)、肝酶指標[谷草轉(zhuǎn)移氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)]、妊娠結(jié)局。結(jié)果 治療后，治療組瘙癢評分[(1.26±0.13)分]低于對照組[(2.53±0.27)分]，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療組TBA[(12.07±3.15)μmol/L]低于對照組[(16.34±3.27)μmol/L](P<0.05)；治療組AST[(45.93±9.74)U/A]、ALT[(51.35±10.20)U/A]低于對照組[(57.82±11.64)U/A、(62.57±12.56)U/A]，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療組羊水污染7.69%(4/52)、胎兒窘迫3.85%(2/52)、早產(chǎn)3.85%(2/52)、剖宮產(chǎn)25.00%(13/52)、Apgar評分<7分1.92%(1/52)均低于對照組[23.08%(12/50)、15.385(8/52)、17.31%(9/52)、44.23%(23/52)、13.46%(7/52)]，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)論 丁二磺酸腺苷蛋氨酸對于妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者療效確切，能夠有效降低膽汁酸及肝酶指標水平，改善妊娠期結(jié)局。

丁二磺酸腺苷蛋氨酸；妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥；膽汁酸；肝酶；妊娠結(jié)局

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis pregnancy，ICP)作為妊娠中、晚期的一種特有并發(fā)癥，ICP的發(fā)病率在0.8%～12.0%左右，臨床上主要以皮膚瘙癢、膽汁酸及肝酶升高為特征，且癥狀可于分娩后快速緩解，對于母體的影響比較小，但能夠嚴重危害圍產(chǎn)兒的預后，造成胎兒窘迫、早產(chǎn)、死亡等[1]。ICP的發(fā)病機制尚未完全明確，臨床研究證實可能與環(huán)境、遺傳、性激素等有關，現(xiàn)無特效治療藥[2]。ICP治療原則是盡快減輕患者的瘙癢癥狀，降低膽汁酸水平，恢復肝功能，改善妊娠期結(jié)局[3]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸與熊去氧膽酸是臨床上治療ICP的常用藥，均可起到一定的治療效果，但目前關于二者單獨治療ICP患者的報道尚不全面，本研究就分析丁二磺酸腺苷蛋氨酸對妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者膽汁酸、肝酶指標及妊娠期結(jié)局的影響，并納入熊去氧膽酸治療作為對比。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院2014年2月至2016年2月收治的ICP患者104例，納入標準[4]：(1)符合ICP相關診斷標準：①妊娠中晚期出現(xiàn)皮膚瘙癢癥狀，且以四肢、手腳掌為主；②血清總膽汁酸(bile acid，TBA)水平在10 μmol/L以上；③肝功能異常，即天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspertate transaminase，AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)高于正常值；(2)單胎，頭正位，初產(chǎn)婦，且未接受相關治療；(3)分娩后皮膚瘙癢快速消退、肝功能于短期內(nèi)恢復正常。排除標準：(1)藥物等其他因素引起的皮膚瘙癢；(2)病毒性肝炎等其他因素導致的肝功能異常；(3)心、腦腎等主要臟器嚴重病變；(4)伴其他妊娠合并癥。本研究已得到我院倫理委員會許可，同時簽署患者和家屬知情同意書，參照抽簽法分作對照組和治療組，每組52例。對照組年齡23～32歲，平均(27.64±0.51)歲；孕周28～36周，平均(32.56±0.43)周；病情程度：輕度39例，重度13例。治療組年齡24～34歲，平均(26.34±0.48)歲；孕周27～36周，平均(33.12±0.41)周；病情程度：輕度37例，重度15例。對比2組年齡、孕周、病情程度差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 囑患者適當臥床休息，2組治療前3d均予以0.75mg地塞米松(重慶天圣制藥有限公司，0.75mg/片，批號:20140112)口服，以促胎肺成熟，期間配合高滲葡萄糖、能量合劑、微生素類等治療，必要時予以吸氧。對照組予以熊去氧膽酸治療，口服250mg熊去氧膽酸(重慶康刻爾制藥有限公司，50mg/片，批號:20140118)，早晚各1次。治療組予以丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療，予以1g丁二磺酸腺苷蛋氨酸(吉林春光制藥有限公司，500mg/支，批號:20140119)與250ml5%葡萄糖注射液稀釋(廣西桂西制藥有限公司，250ml：25g，批號:20140113)，予以患者靜脈滴注，1次/d。2組1個療程均為10d，連續(xù)治療2個療程，定期予以患者行無創(chuàng)胎心監(jiān)護，并復查超聲，若發(fā)生胎兒窘迫、胎盤功能顯著減退、羊水過少等需及時終止妊娠，并記錄妊娠期結(jié)局。

1.3 指標測定 (1)標本收集：采集患者治療前及第1個療程結(jié)束時的外周空腹靜脈血2ml，行肝素抗凝后常規(guī)分離血清待檢。(2)指標檢測：TBA采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，試劑盒由云南金碧制藥有限公司提供；AST采用免疫放射法檢測，試劑盒由桂林集琦集團有限公司提供；ALT采用化學發(fā)光法檢測，試劑盒由吉林恒和制藥股份有限公司提供，上述操作均經(jīng)同組經(jīng)驗豐富人員嚴格參照說明書情況下進行。

1.4 觀察指標 比較2組瘙癢評分、膽汁酸、肝酶指標、妊娠結(jié)局。瘙癢評分標準[5]：參照相關文獻評估患者治療前及治療結(jié)束時瘙癢情況，總分值0～4分，無瘙癢計0分；偶爾發(fā)育計1分；間斷性瘙癢計2分；間斷性瘙癢且伴癥狀波動計3分；持續(xù)性瘙癢，日夜未見改變計4分。

2 結(jié)果

2.1 治療前后2組瘙癢評分比較 治療前，2組瘙癢評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，2組瘙癢評分均有緩解，治療組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組瘙癢評分治療前后比較 n=52,分,±s

2.2 治療前后2組膽汁酸水平比較 治療前，2組膽汁酸水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，2組膽汁酸水平均有降低，治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

組別治療前治療后t值P值對照組39.21±6.3016.34±3.2723.2340.000治療組39.17±6.2812.07±3.1527.8150.000t值0.0326.782P值0.9740.000

2.3 治療前后2組肝酶指標水平比較 治療前，2組肝酶指標水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后2組肝酶指標均有降低，治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

2.4 2組妊娠期結(jié)局比較 治療組羊水污染、胎兒窘迫、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、Apgar評分<7分率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

3 討論

ICP作為妊娠期嚴重并發(fā)癥，存在復發(fā)性，癥狀能夠于分娩后快速消失，也可于服用雌激素避孕藥或者再次妊娠后復發(fā)，不僅能夠引起程度不一的皮膚瘙癢，還可導致患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、乏力、失眠、食欲減弱等癥狀，同時也可增加圍產(chǎn)兒的病死率[6]。相關研究報道，多數(shù)ICP患者存在肝功能異常，其血清TBA水平顯著高于同孕期的健康者，TBA具有一定的細胞毒性，能夠使線粒體膜與細胞膜產(chǎn)生損傷，增加生物膜通透性，進而使肝酶(AST、ALT)由細胞外溢出，增加其血清濃度，進一步影響肝功能[7]。我院研究結(jié)果顯示，治療前患者TBA、AST、ALT水平顯著高于治療后，證實ICP患者存在肝功能異常。ICP治療的主要目的是最大程度的緩解母體癥狀，改善胎兒的預后。

組別AST治療前治療后t值P值ALT治療前治療后t值P值對照組153.67±26.8457.82±11.6423.6260.000162.70±29.3462.57±12.5622.0140.000治療組154.52±26.5145.93±9.7427.7260.000162.11±29.3051.35±10.2025.7440.000t值0.1635.6490.1036.204P值0.8710.0000.9190.000

表4 2組妊娠期結(jié)局比較 n=52,例(%)

熊去氧膽酸是一種親水性膽汁酸，對肝臟可起到多重的保護作用，能夠發(fā)揮疏水性膽汁酸的替代作用，使其細胞毒性降低；同時也可介導母體與胎兒之間的跨滋層膽汁酸的轉(zhuǎn)運，使血清中孕激素硫酸化的代謝產(chǎn)物降低，從而使其肝膽管系統(tǒng)功能恢復正常；此外還能夠發(fā)揮一定的抗氧化應激、細胞凋亡的功效，進而可改善胎兒預后[8]。我院研究結(jié)果顯示，經(jīng)熊去氧膽酸治療后患者瘙癢評分、TBA、AST、ALT雖有一定改善，但妊娠期結(jié)局不理想，羊水污染、胎兒窘迫、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、Apgar評分<7分等幾率相對較高。丁二磺酸腺苷蛋氨酸的主要成分是腺苷蛋氨酸，是機體組織中的生物活性物質(zhì)，能夠經(jīng)生理性疏基化何物前體及甲基供體參與機體的主要代謝反應，進而發(fā)揮治療目的[9]。我院研究結(jié)果顯示，治療后2組瘙癢評分均有改善，但丁二磺酸腺苷蛋氨酸組瘙癢評分低于熊去氧膽酸組，表明丁二磺酸腺苷蛋氨酸能夠顯著緩解患者瘙癢癥狀，減輕其痛苦，機制可能與丁二磺酸腺苷蛋氨酸能夠經(jīng)甲基化作用阻止兒茶芬胺雌激素的活性，避免雌激素對膽鹽、膽汁等成分造成的不良影響，進而使患者癥狀得到改善[10]。同時思美康組治療后TBA、AST、ALT水平也明顯低于熊去氧膽酸組，表明思美康能夠有效調(diào)節(jié)TBA、AST、ALT水平的分泌，改善肝功能，其機制可能與丁二磺酸腺苷蛋氨酸能夠經(jīng)疏基化反應使TBA發(fā)生硫酸化，進而使血清TBA水平降低，使其代謝系統(tǒng)的解毒功能得到改善，同時也可阻止或者減輕膽酸、毒物等對肝細胞的影響，改善肝功能，進而降低AST、ALT水平[11]。分析本研究結(jié)果可見，丁二磺酸腺苷蛋氨酸組妊娠期結(jié)局顯著優(yōu)于熊去氧膽酸組，表明丁二磺酸腺苷蛋氨酸可有利于妊娠期結(jié)局的改善，降低圍產(chǎn)兒的發(fā)病率，筆者認為可能與丁二磺酸腺苷蛋氨酸對于患者血清TBA、AST、ALT的改善作用更明顯有關，多項研究表示，TBA水平過高能夠使游離胎盤絨毛靜脈發(fā)生收縮，造成血管痙攣，進而導致胎盤血流受到影響，容易發(fā)生胎兒窘迫；且TBA、AST、ALT等水平升高能夠使胎兒結(jié)腸的機械運動加重增加羊水污染的可能性，進而影響新生兒Apgar評分[12]。

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Effects of transmetil on bile acid,liver enzyme indexes and pregnancy outcome of patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy

CAIYanhong.

DepartmentofObstetrics,HealthCenterofDiaoluoshanTownship,QiongzhongLiNationality&MiaoNationalityAutonomousCounty,Hainan,Qiongzhong572921,China

Objective To investigate the effects of transmetil on bile acid,liver enzyme indexes and pregnancy outcome of patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP).Methods One hundred and four patients with ICP who were admitted and treated in our hospital from February 2014 to February 2016 were divided into control group (n=52)andobservationgroup(n=52)accordingtolotmethod.The52patientsincontrolgroupweretreatedbyursodeoxycholicacid,however,theother52patientsinobservationgroupweretreatedbytransmetil.Thepruritusscore,bileacid(TBA),liverenzymeindex[aspertatetransaminase(AST),alanineaminotransferase(ALT)]andpregnancyoutcomewereobservedandcomparedbetweentwogroups.Results After treatment,the pruritus scores (1.26+0.13) in observation group were significantly lower than those (2.53±0.27) in control group (P<0.05).ThelevelsofTBA(12.07±3.15)μmol/Lwereobviouslylowerthanthose(16.34±3.27)μmol/Lincontrolgroup(P<0.05).ThelevelsofAST(45.93±9.74)U/A,ALT(51.35±10.20)U/Ainobservationgroupweresignificantlylowerthanthoseincontrolgroup(57.82±11.64)U/A,(62.57±12.56)U/A,respectively(P<0.05).Moreovertheincidenceratesoffetaldistress7.69% (4/52),amnioticfluidpollution3.85% (2/52),premature3.85% (2/52),cesareansection25.00% (13/52),Apgarscore<7points1.92% (1/52)inobservationgroupweresignificantlylowerthanthoseincontrolgroup,whichwere23.08% (12/50),15.38% (8/52),17.31% (9/52),44.23% (23/52),13.46% (7/52),respectively(P<0.05).Conclusion The transmetil has definite therapeutic effects on ICP,which can effectively reduce the levels of bile acid and liver enzyme indexes of patients and can improve pregnancy outcome.

transmetil; intrahepatic cholestasis of pregnancy; bile acid; liver enzyme;pregnancy outcomes

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.08.009

項目來源：海南省自然科學基金項目(編號:811206)

572921 海南省瓊中黎族苗族自治縣吊羅山鄉(xiāng)衛(wèi)生院婦產(chǎn)科

R

A

1002-7386(2017)08-1155-03

2016-11-08)