孫愛軍，陸芳，翁維良

中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091

中醫(yī)防治慢病臨床研究項(xiàng)目研究者依從性分析

孫愛軍，陸芳，翁維良

中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091

目的 通過對中醫(yī)防治慢病臨床研究項(xiàng)目研究者依從性的評估和分析，探索提高研究者依從性的途徑和方法。方法 選取2010、2011年中醫(yī)藥行業(yè)科研專項(xiàng)“中醫(yī)防治慢病臨床研究”項(xiàng)目截至2015年底已結(jié)題的28個研究課題，采用中醫(yī)慢病臨床研究項(xiàng)目質(zhì)控核心小組自擬《中醫(yī)慢病臨床研究項(xiàng)目研究者依從性評估表》，分別從“研究設(shè)計方法的執(zhí)行”“按照方案納入排除標(biāo)準(zhǔn)入組病例”“研究病例記錄的完整準(zhǔn)確規(guī)范性”3個指標(biāo)評估研究者依從性。結(jié)果 研究者依從性得分優(yōu)秀的研究課題有19個（67.9%），其中得分為滿分的研究課題有3個（10.7%），得分良好的研究課題8個（28.6%），得分合格的研究課題1個（3.6%）。11個研究課題實(shí)施過程中存在研究記錄中有不合理的涂改，12個研究課題實(shí)施過程中存在研究記錄漏填的情況。結(jié)論 中醫(yī)防治慢病臨床研究項(xiàng)目28個研究課題實(shí)施過程中整體上研究者依從程度高，存在的問題主要表現(xiàn)在研究記錄的完整規(guī)范性方面。

中醫(yī)臨床研究；慢??；質(zhì)量控制；研究者依從性

研究者依從性是保證臨床研究質(zhì)量的基礎(chǔ)，是臨床研究結(jié)論的科學(xué)性、可靠性的重要保證[1]?！笆濉逼陂g，國家中醫(yī)藥管理局專門設(shè)立了中醫(yī)藥行業(yè)科“中醫(yī)防治慢病臨床研究”項(xiàng)目[2]，針對慢病開展專項(xiàng)防治研究，同時設(shè)立橫向質(zhì)控課題（201107006）進(jìn)行質(zhì)控，對臨床研究的依從性、受試者保護(hù)及目標(biāo)成果等方面進(jìn)行量化評估，以保證本項(xiàng)目所有臨床研究的研究質(zhì)量。茲就“中醫(yī)防治慢病臨床研究”項(xiàng)目研究者依從性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)研究者依從性存在的主要問題，探索提高臨床研究依從性的途徑與方法。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2010、2011年中醫(yī)藥行業(yè)科研專項(xiàng)“中醫(yī)防治慢病臨床研究”項(xiàng)目中截至2015年底已經(jīng)結(jié)題的28個研究課題，涉及冠心病、中風(fēng)病、糖尿病、慢性胃炎、慢性胃癌、慢性阻塞性肺病、慢性腎炎和慢性腎臟病、慢性再生障礙性貧血、脊柱失穩(wěn)、多囊卵巢綜合征10個慢病病種。

1.2 研究者依從性評估專家組的組成

研究者依從性評估專家組由6名專家組成，其中核心小組4名，包括質(zhì)控人員、流行病學(xué)專家、統(tǒng)計學(xué)專家和臨床研究者各1名；為體現(xiàn)評估的公平性，增加2名專家，包括課題承擔(dān)單位上級單位的科研管理部門負(fù)責(zé)人1名及其推薦的臨床研究方法學(xué)專家（如臨床流行病學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、循證醫(yī)學(xué)專家）1名。

1.3 數(shù)據(jù)采集

采用中醫(yī)慢病臨床研究項(xiàng)目質(zhì)控核心小組自擬《中醫(yī)慢病臨床研究項(xiàng)目研究者依從性評估表》，分別從研究設(shè)計方法的執(zhí)行、按照方案納入/排除標(biāo)準(zhǔn)入組病例、研究病例記錄的完整準(zhǔn)確規(guī)范性3個指標(biāo)評估研究者的依從性。

采用現(xiàn)場調(diào)查的方法，以聽取匯報、與研究者交流溝通、結(jié)合現(xiàn)場查看研究資料的形式采集調(diào)查數(shù)據(jù)。研究者依從性評估專家組成員通過隨機(jī)抽樣的方法，在每個課題抽取一定數(shù)量（40或60份）的研究病例，檢查每份病歷的干預(yù)措施記錄（如藥物的發(fā)放/回收記錄、受試者日記、針灸或手法的實(shí)施記錄）、研究病歷是否符合研究方案。通過上述檢查，專家組成員依據(jù)中醫(yī)慢病臨床研究研究者依從性評估指標(biāo)評分標(biāo)準(zhǔn)對納入本研究的臨床課題進(jìn)行打分。所有指標(biāo)的分值最高10分，最低0分，得分越高表示研究者依從性越好。見表1。

1.4 評估方法

統(tǒng)計每位評估專家的評分，并計算平均分。9～10分（包含9、10分）為優(yōu)秀，7～9分（包含7分）為良好，6～7分（包含6分）為合格，0～6分（包含0分）為較差。

2 結(jié)果與分析

2.1 研究者依從性整體評估

根據(jù)研究設(shè)計方法的執(zhí)行、按照方案納入/排除標(biāo)準(zhǔn)入組、研究病例記錄完整準(zhǔn)確規(guī)范性3項(xiàng)評估得分，計算出研究者依從性平均分，總體調(diào)查情況為：得分優(yōu)秀的研究課題有19個（67.9%），其中得分為10的研究課題有3個（10.7%），得分良好的研究課題8個（28.6%），得分合格的研究課題1個（3.6%）。見圖1。

2.2 研究設(shè)計方法的執(zhí)行

評估指標(biāo)“研究設(shè)計方法的執(zhí)行”，主要反映研究者在研究過程中是否按照研究方案中規(guī)定的方案設(shè)計進(jìn)行研究。如方案設(shè)計為隨機(jī)對照試驗(yàn)或者隊列研究，若入組的順序出現(xiàn)問題，將導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚，影響結(jié)論的可靠性。檢查結(jié)果如下：得分優(yōu)秀的研究課題24個（85.7%），其中得分為10的研究課題19個（67.9%），得分良好的研究課題3個（10.7%），得分合格的研究課題1個（3.6%）。本研究項(xiàng)目研究設(shè)計方法執(zhí)行方面較好，大多數(shù)課題能夠按照方案設(shè)計進(jìn)行實(shí)施，只有少部分研究者不能嚴(yán)格按照隨機(jī)方案進(jìn)行隨機(jī)，個別方案存在少量病例隨機(jī)破壞。

圖1 研究者依從性評估雷達(dá)圖

2.3 按照方案納入/排除標(biāo)準(zhǔn)入組病例

評估指標(biāo)“按照方案納入/排除標(biāo)準(zhǔn)入組病例”，主要反映研究者在研究過程中，是否按照研究方案納入或者排除病例。檢查結(jié)果如下：得分優(yōu)秀的研究課題22個（78.6%），其中得分為10的研究課題有21個（75.0%），得分良好的研究課題6個（21.4%），得分合格的研究課題0個。大多數(shù)研究課題可以嚴(yán)格按照納入/排除標(biāo)注入組病例，有4個研究課題存在未完全按照納入標(biāo)準(zhǔn)納入病例的情況，如自行放寬診斷標(biāo)準(zhǔn)，未做病理及尿檢，僅依據(jù)病史即診斷。

2.4 研究病例記錄完整準(zhǔn)確規(guī)范性

評估指標(biāo)“研究病例記錄完整準(zhǔn)確規(guī)范性”，主要反映研究者在研究過程中，是否按照研究方案的規(guī)定，完整、準(zhǔn)確、規(guī)范地記錄研究病例。檢查情況如下：得分優(yōu)秀的研究課題6個（21.4%），其中得分為10的研究課題3個（10.7%），得分良好的研究課題19個（67.9%），得分合格的研究課題3個（10.7%）。有11個研究課題執(zhí)行過程中存在研究記錄有不合理涂改，12個研究課題在實(shí)施過程中研究記錄存在漏填的情況。

綜上，中醫(yī)慢病臨床研究項(xiàng)目28個研究課題實(shí)施過程整體上研究者依從性程度高。28個研究課題中，“研究設(shè)計方法執(zhí)行”指標(biāo)優(yōu)秀的研究課題最多；“研究病例記錄完整準(zhǔn)確規(guī)范性”指標(biāo)優(yōu)秀的研究課題最少，其存在的問題主要表現(xiàn)在研究記錄的完整規(guī)范性方面，包括研究病例記錄不完整和不合理涂改。

3 討論

慢病一般病程比較長，病情復(fù)雜，并發(fā)癥多，常需同時服用多種藥物進(jìn)行干預(yù)，中醫(yī)藥治療因不良反應(yīng)少、療效穩(wěn)定、不易復(fù)發(fā)的優(yōu)勢，使其在慢病預(yù)防和治療領(lǐng)域有著重要地位[3]。“中醫(yī)防治慢病臨床研究”項(xiàng)目對慢病設(shè)立專項(xiàng)課題進(jìn)行研究，本文主要涉及10個慢病病種的課題，課題的研究周期普遍比較長，最長36個月；研究課題皆為多中心研究，由數(shù)家臨床研究機(jī)構(gòu)同時參與研究，最多由80余家醫(yī)療機(jī)構(gòu)組成；樣本量大，有的研究需納入3000余例受試者；干預(yù)措施復(fù)雜，復(fù)雜干預(yù)方案占78.6%。由此可見，如何保證各個研究中心研究的一致性，保證研究結(jié)論的可靠性、科學(xué)性，提高臨床研究項(xiàng)目研究質(zhì)量，是本研究項(xiàng)目亟待解決的問題。保障研究者依從性是確保臨床試驗(yàn)?zāi)軌蛲瓿傻闹匾h(huán)節(jié)，是解決上述問題的重要手段?！爸嗅t(yī)防治慢病臨床研究”項(xiàng)目采取了一系列措施和方法提高研究者依從性，積累了許多好的經(jīng)驗(yàn)和方法。

3.1 加強(qiáng)研究者的培訓(xùn)

加強(qiáng)研究者的培訓(xùn)是提高研究者依從性的一項(xiàng)重要措施。研究者是臨床研究實(shí)施的主要參與者，是保證臨床研究質(zhì)量的重要決定因素。臨床研究質(zhì)量的高低，很大程度上依賴研究者科研素質(zhì)的高低及對研究方案的熟悉程度。全新的臨床研究方案對大多數(shù)研究者來說是全新的，這就需要有一個學(xué)習(xí)、了解、熟悉和掌握的過程。通過對研究者培訓(xùn)，可以盡可能縮短其過程，以解決研究者的認(rèn)識方面和實(shí)施操作方面的具體問題。

培訓(xùn)的目的首先是解決研究者對臨床研究的認(rèn)識問題，通過對研究方案的學(xué)習(xí)、參與方案的討論、方案的修訂等，使研究者深入了解自己將參與的臨床研究的目的、方案的實(shí)施要點(diǎn)和實(shí)施原則，如藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范、倫理的原則和受試者保護(hù)的原則等。其次，培訓(xùn)是解決研究者實(shí)施和操作方面的具體問題，通過對研究方案和實(shí)際操作的討論和學(xué)習(xí)，如受試者篩選入組的方法、研究記錄及病例報告表（CRF）填寫、數(shù)據(jù)管理等，訓(xùn)練研究者掌握正確的操作方法和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）。這對于多中心的臨床研究尤為重要，使研究者能深入、準(zhǔn)確理解各項(xiàng)指標(biāo)的具體內(nèi)容，正確處置實(shí)際工作中遇到的各種問題。

慢病臨床研究項(xiàng)目要求非常重視研究者的培訓(xùn)工作，項(xiàng)目啟動后應(yīng)積極開展相關(guān)的工作。2011年11月26－27日，由“中醫(yī)慢病臨床科研體系及其成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用模式研究”項(xiàng)目組牽頭，在上海組織了“中醫(yī)慢病臨床科研質(zhì)量控制與數(shù)據(jù)管理”培訓(xùn)工作，針對中醫(yī)慢病行業(yè)專項(xiàng)項(xiàng)目承擔(dān)單位的主要研究者、質(zhì)量控制人員，就中醫(yī)慢病臨床研究如何實(shí)施質(zhì)量控制與質(zhì)量保證進(jìn)行培訓(xùn)。通過這次培訓(xùn)，整體上提高了中醫(yī)藥行業(yè)科研專項(xiàng)項(xiàng)目各個課題組主要研究者及質(zhì)量控制的研究素質(zhì)，保證了各個課題組課題研究方案有效實(shí)施。另外，項(xiàng)目的每一個課題組還針對自身研究方案的特殊性，進(jìn)行了自身具體研究方案實(shí)施過程的培訓(xùn)。通過這種雙重培訓(xùn)機(jī)制，使研究者的依從性有了極大提高，保證了研究方案的正確實(shí)施。

3.2 優(yōu)化研究設(shè)計，提高研究方案的可操作性和科學(xué)性

項(xiàng)目研究方案要包括試驗(yàn)背景、理論基礎(chǔ)和目的，試驗(yàn)設(shè)計、方法和組織，以及統(tǒng)計學(xué)考慮、試驗(yàn)執(zhí)行和完成的條件，并周密考慮該試驗(yàn)的目的及需要解決的問題，平衡實(shí)施方案的科學(xué)性和可操作性之間的矛盾，課題設(shè)計如過于嚴(yán)格，在實(shí)施過程中難度太大，可能難以完成；但如果只考慮可操作性，研究的科學(xué)性難以保證。好的研究方案設(shè)計應(yīng)該是能充分利用臨床研究承擔(dān)單位的客觀條件，如人員配置、輔助科室（研究藥房、實(shí)驗(yàn)室及檢驗(yàn)科）的硬件條件等，在設(shè)計SOP和CRF等文件時要考慮這些現(xiàn)實(shí)條件，以達(dá)到改善研究者依從性、提高研究質(zhì)量和效率的目的。此外，研究者往往既要參與臨床研究的實(shí)施，又要作為臨床醫(yī)生從事醫(yī)療工作。臨床研究開展面臨的突出問題是，研究者工作繁忙，如果方案設(shè)計不合理，可能使臨床醫(yī)療工作與研究任務(wù)在時間上發(fā)生沖突，使研究者沒有足夠的時間按照方案要求完成相應(yīng)工作。因此，在研究方案的設(shè)計時，需要充分考慮研究者面臨的實(shí)際問題，確保研究者的工作量和工作時間。

中醫(yī)藥行業(yè)科研專項(xiàng)“中醫(yī)防治慢病臨床研究”項(xiàng)目的每一個課題組，在研究過程中，都進(jìn)行了嚴(yán)格的試驗(yàn)設(shè)計、多次方案論證優(yōu)化。也正是針對在臨床研究過程中發(fā)現(xiàn)的實(shí)際問題，通過方案優(yōu)化提高了中醫(yī)慢病臨床研究的依從性。通過方案優(yōu)化，有的課題組委托專門科研機(jī)構(gòu)和組織，借用外部資源，短時間內(nèi)迅速組織起一個高度專業(yè)化的具有豐富臨床研究經(jīng)驗(yàn)的臨床研究隊伍，執(zhí)行臨床研究中的某些工作和任務(wù)。如黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院多囊卵巢綜合征不同生育階段中醫(yī)防治方案及轉(zhuǎn)化應(yīng)用研究課題組[4]，借鑒國際臨床試驗(yàn)質(zhì)控管理模式，成立了數(shù)據(jù)安全監(jiān)查委員會（DSMB），由美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會主席Robert Rebar擔(dān)任主席。DSMB為獨(dú)立的第三方，定期召開監(jiān)察會議，以確保研究數(shù)據(jù)的完整性，并就項(xiàng)目推進(jìn)過程中涉及的倫理、安全、進(jìn)展方面向課題承擔(dān)單位提供意見，為研究設(shè)計、數(shù)據(jù)質(zhì)量和結(jié)果分析提供建議。廣東省中醫(yī)院慢性腎臟病4期中醫(yī)治療方案臨床研究課題組委托了專業(yè)臨床研究公司定期對課題各個分中心進(jìn)行監(jiān)查，使研究者有更多時間和精力進(jìn)行臨床研究的實(shí)施，大大提高了研究者的依從性和科研效率。

3.3 建立嚴(yán)格的監(jiān)督管理體系

研究者依從性的提高，離不開臨床研究機(jī)構(gòu)內(nèi)部和第三方機(jī)構(gòu)監(jiān)督和管理。中醫(yī)慢病臨床研究工作己成為中醫(yī)醫(yī)院工作不可或缺的組成部分，中醫(yī)醫(yī)院中醫(yī)慢病臨床研究實(shí)力的強(qiáng)弱可以直接影響其在醫(yī)療市場的競爭力。許多中醫(yī)醫(yī)院紛紛提出了“科教興院”的口號，如上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院提出了創(chuàng)建研究型中醫(yī)醫(yī)院的戰(zhàn)略規(guī)劃，而強(qiáng)大的臨床基地和一流的診療水平是研究型中醫(yī)醫(yī)院的基礎(chǔ)[5]。為保證臨床研究的質(zhì)量，提高研究者依從性，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院提出了重大臨床課題“月月報”制度，將研究記錄、研究進(jìn)展等內(nèi)容每個月上報科技處。

有的中醫(yī)醫(yī)院還設(shè)立專門的管理機(jī)構(gòu)，負(fù)責(zé)臨床研究項(xiàng)目的管理。如河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院早期慢性阻塞性肺病穩(wěn)定期中醫(yī)治療方案與轉(zhuǎn)化應(yīng)用研究課題組組建了臨床研究專職質(zhì)控人員隊伍，成立大項(xiàng)目管理辦公室和臨床研究質(zhì)量控制辦公室，主要負(fù)責(zé)項(xiàng)目的日常管理，加強(qiáng)臨床研究監(jiān)管，定期對研究項(xiàng)目進(jìn)行檢查。天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院芪參益氣滴丸治療冠心病心力衰竭的臨床評價研究及推廣應(yīng)用研究課題組實(shí)行監(jiān)查制度，并分別成立數(shù)據(jù)質(zhì)控委員會、臨床評價委員會、質(zhì)量監(jiān)察委員會等監(jiān)察委員會，通過現(xiàn)場與遠(yuǎn)程監(jiān)查，如電話、微信、電子郵件等，監(jiān)查分析各協(xié)作單位研究資料；另外，臨床評價委員會主要負(fù)責(zé)對不良事件、終點(diǎn)事件進(jìn)行評估，質(zhì)量監(jiān)察委員會主要負(fù)責(zé)對研究的質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)查及反饋，數(shù)據(jù)質(zhì)控委員會主要負(fù)責(zé)研究數(shù)據(jù)管理。各個監(jiān)察委員會職能上相互補(bǔ)充，相輔相成。

獨(dú)立的第三方機(jī)構(gòu)對臨床研究進(jìn)行監(jiān)管，可以保證監(jiān)管的客觀性、公正性，對研究者依從性的提高具有很大的推動作用。“中醫(yī)慢病臨床科研體系及其成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用模式研究”作為獨(dú)立的第三方課題組，成立由中醫(yī)臨床醫(yī)學(xué)、科研方法學(xué)、統(tǒng)計學(xué)及課題承擔(dān)單位上級管理部門的科研管理人員的專家組成的聯(lián)合質(zhì)控專家組，先后4次分別對慢病項(xiàng)目的啟動后、中期、結(jié)題全過程進(jìn)行了稽查，保證了臨床研究的質(zhì)量。

正是采取了上述措施和方法，“中醫(yī)防治慢病臨床研究”項(xiàng)目研究者依從性得到極大提升，保證了整個項(xiàng)目的研究質(zhì)量。但目前對于此問題的討論才剛剛開始，研究者依從性方面還存在許多問題亟待解決，需要進(jìn)一步深入總結(jié)，探索出更多的提高研究者依從性的方法和技巧，進(jìn)一步提高臨床研究的質(zhì)量，以真正提高我國中醫(yī)慢病臨床研究的水平。

[1]孫塑倫,翁維良,楊龍會.中醫(yī)臨床研究實(shí)施過程質(zhì)控與管理[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社,2010：58.

[2]翁維良,易丹輝.中醫(yī)臨床研究質(zhì)量控制與評估[M].北京：人民衛(wèi)生出版社,2015：1-5.

[3]張書嶺.慢性非傳染性疾病防制研究回顧與展望[J].河南預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,2008,19(2)：141-144.

[4]沈文娟,吳效科,劉建平.中醫(yī)藥多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)實(shí)施過程質(zhì)量控制的經(jīng)驗(yàn)體會[J].現(xiàn)代中醫(yī)臨床,2014,21(3)：23-26.

[5]沈遠(yuǎn)東.創(chuàng)建研究型中醫(yī)醫(yī)院的理論思考與初步實(shí)踐[J].中醫(yī)藥管理雜志,2008,16(8)：569-573.

Investigator Compliance Quality Analysis on Clinical Research of TCM Prevention and Treatment for Chronic Diseases

SUN Ai-jun,LU Fang,WENG Wei-liang
(Xiyuan Hospital,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100091,China)

Objective To explore ways and means to improve the investigator compliance through the evaluation and analysis of the investigator compliance of TCM clinical research projects of chronic diseases.Methods Totally 28 studies from the project“Chinese medicine clinical study on prevention and treatment of chronic disease”started in 2010 or 2011 and ended in 2015 were collected.The investigator compliance was analyzed by the evaluation form, which were drafted by quality control core team of TCM projects of chronic diseases,as“research method performance”,“compliance of subjects inclusion and exclusion”,“integrity,accuracy and normalization of case report form”in final quality evaluation for TCM clinical research on chronic diseases.Results There were 19 excellent studies according to investigator compliance,accounting for 67.9%,including 3 studies with ten score,accounting for 10.7%.There were 8 good studies according to investigator compliance,accounting for 28.6%.There was 1 study up to standard,accounting for 3.6%.11 studies included unreasonable changes in the record during the process of implementation.12 studies included missing in the filling of research records during the process of implementation. Conclusion In general,28 studies of TCM linical research projects for chronic diseases show high investigator compliance.The existing problems are mainly found in the integrity and normalization of research records.

TCM clinical research;chronic diseases;quality control;investigator compliance

10.3969/j.issn.1005-5304.2017.05.003

R2-05

：A

：1005-5304(2017)05-0008-04

2016-09-22）

（

2016-10-19；編輯：梅智勝）

中醫(yī)藥行業(yè)科研專項(xiàng)（201107006）

翁維良，E-mail：ww6488@126.com