張建紅，劉子艷，黃紅娜，田丹麗，朱立勤#（.天津市第四中心醫(yī)院藥劑科，天津 0040；.天津市西青醫(yī)院藥劑科，天津 0080；.天津市第一中心醫(yī)院藥劑科，天津 009）

達(dá)沙替尼致不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析

張建紅1＊，劉子艷1，黃紅娜2，田丹麗3，朱立勤3#（1.天津市第四中心醫(yī)院藥劑科，天津 300140；2.天津市西青醫(yī)院藥劑科，天津 300380；3.天津市第一中心醫(yī)院藥劑科，天津 300192）

目的：分析達(dá)沙替尼致不良反應(yīng)（ADR）的情況，為臨床合理用藥提供參考。方法：采用文獻(xiàn)學(xué)計(jì)量方法，對(duì)國(guó)內(nèi)外公開報(bào)道的達(dá)沙替尼致ADR病例進(jìn)行分析、總結(jié)。結(jié)果：納入達(dá)沙替尼致ADR共63例，患者年齡主要集中在41～60歲；用藥1月內(nèi)出現(xiàn)ADR的例數(shù)最多（25.4%）；患者主要來源于亞洲國(guó)家和地區(qū)（53.9%）；達(dá)沙替尼致ADR累及器官/系統(tǒng)以呼吸系統(tǒng)（40.1%）、消化系統(tǒng)（17.5%）和血液系統(tǒng)（11.7%）為主；主要臨床表現(xiàn)為胸腔積液（23例）、肺動(dòng)脈高壓（15例）、呼吸困難（8例）和腹瀉（8例）等。結(jié)論：在臨床使用達(dá)沙替尼過程中應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)和防治其ADR，避免嚴(yán)重的ADR發(fā)生。

達(dá)沙替尼；藥品不良反應(yīng)；文獻(xiàn)分析

達(dá)沙替尼（Dasatinib）是一種多重酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitors，TKI），主要用于治療慢性粒細(xì)胞白血?。–hronic myeloid leukemia，CML）和費(fèi)城染色體陽性（Ph+）的急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋcute lymphoblastic leukemia，ALL）[1]。近年來，隨著達(dá)沙替尼在臨床上的廣泛應(yīng)用，國(guó)內(nèi)外已陸續(xù)有其藥品不良反應(yīng)（ADR）的個(gè)案報(bào)道，但目前尚無系統(tǒng)性的研究報(bào)道。為全面了解達(dá)沙替尼致ADR的一般規(guī)律和特點(diǎn)，筆者檢索了國(guó)內(nèi)外近年來報(bào)道的達(dá)沙替尼致ADR的個(gè)案報(bào)道，并進(jìn)行分析總結(jié)，以期為其臨床合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“達(dá)沙替尼”“不良反應(yīng)”或“病例”為關(guān)鍵詞檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)字化期刊全文庫數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（維普），以“Dasatinib”“Adverse reaction”或“Case”為關(guān) 鍵詞 檢 索PubMed、Embase數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)間為2008年1月－2016年7月。剔除重復(fù)報(bào)道、資料不全報(bào)道及綜述后，篩選該藥致ADR個(gè)案報(bào)道61篇，其中中文文獻(xiàn)10篇、英文文獻(xiàn)51篇，納入的病例數(shù)共63例。

1.2 方法

將納入文獻(xiàn)有關(guān)信息進(jìn)行提取，包括：患者性別、年齡、原患疾病，藥物用法用量，ADR臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸等；然后對(duì)所提取的信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡

63例ADR患者中，男性33例（52.4%），女性30例（47.6%）；年齡最小5歲，最大84歲，平均年齡為48.3歲，詳見表1。

表1 患者性別與年齡分布Tab 1 Gender and age distribution

2.2 原患疾病

63例ADR患者中，原患疾病為CML的有51例，其中急變期6例、加速期3例、慢性期23例，19例未說明分期；ALL有10例；乳腺癌和血管外皮細(xì)胞瘤各1例。

2.3 用法用量

所有病例均為口服給藥。用法用量為：100 mg，qd（31例）；70 mg，bid（23例）；140 mg，qd（5例）；90 mg，bid（1例）；30 mg，bid（1例，用于8歲患者）；上述劑量均在達(dá)沙替尼說明書推薦的劑量范圍之內(nèi)。2例患者用藥劑量不詳。

2.4 ADR發(fā)生時(shí)間

63例ADR中，發(fā)生時(shí)間最短的是用藥當(dāng)天發(fā)生腹瀉，時(shí)間最長(zhǎng)的為用藥4年后發(fā)生肺動(dòng)脈高壓，其中25.4%ADR出現(xiàn)在用藥后1個(gè)月內(nèi)，詳見表2。

表2 ADR發(fā)生時(shí)間Tab 2 Occurrence time ofADR

2.5 ADR發(fā)生國(guó)家和地區(qū)

63例ADR患者來源于19個(gè)國(guó)家和地區(qū)，主要發(fā)生在中國(guó)、日本、韓國(guó)等亞洲國(guó)家和地區(qū)（34例，53.9%），詳見圖1。

圖1 ADR發(fā)生國(guó)家和地區(qū)分布Fig 1 Distribution of countries and regions in ADR cases

2.6 ADR的臨床表現(xiàn)

達(dá)沙替尼致ADR可同時(shí)累及多個(gè)器官/系統(tǒng)，合計(jì)137例次。其中，呼吸系統(tǒng)ADR最多見（占40.1%），其次為消化系統(tǒng)（17.5%）和血液系統(tǒng)（11.7%）的ADR，詳見表3。

2.7 轉(zhuǎn)歸

63例ADR患者中，1例主因發(fā)生橫紋肌溶解和急性腎衰竭死亡[2]；其余通過停藥或?qū)ΠY治療后，癥狀減輕或恢復(fù)正常。

表3 ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 3 Organs/systems involved in ADR and clinical manifestations

3 討論

3.1 ADR與性別、年齡的關(guān)系

從收集到的病例來看，ADR的發(fā)生與性別無明顯關(guān)系。從年齡來看，41～60歲年齡段發(fā)生ADR較多（33例，52.4%），可能與白血病在該年齡段的發(fā)病率高、使用該藥機(jī)會(huì)增加有關(guān)。

3.2 ADR發(fā)生時(shí)間

應(yīng)用達(dá)沙替尼1個(gè)月內(nèi)ADR發(fā)生率最高（16例，25.4%），累及器官/系統(tǒng)最廣泛，其中消化系統(tǒng)ADR最常見，其次為皮膚及其附件、血液系統(tǒng)等的ADR。因此，建議在服藥1月內(nèi)密切監(jiān)測(cè)患者服藥后的反應(yīng)，加強(qiáng)臨床用藥觀察。

3.3 ADR發(fā)生的國(guó)家和地區(qū)

ADR病例主要分布在中國(guó)、日本、韓國(guó)等亞洲國(guó)家和地區(qū)。Kim DW等[3]通過對(duì)達(dá)沙替尼的Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，亞洲患者的胃腸道出血率遠(yuǎn)高于非亞洲患者（18.2%vs 3.7%），胸腔積液的發(fā)生率亦高于非亞洲患者（83.3%vs 35.3%），血液系統(tǒng)的ADR如血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血在亞洲患者中也有更高的發(fā)生率。這提示亞洲人群由于種族差異，應(yīng)用達(dá)沙替尼更易發(fā)生ADR。

3.5 ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

本文收集的ADR以呼吸系統(tǒng)損害最常見，其中又以胸腔積液發(fā)生率最高。胸腔積液是達(dá)沙替尼所致的最常見ADR，文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生率為14%～60%，90%的胸腔積液發(fā)生在達(dá)沙替尼治療的1年內(nèi)，79%為雙側(cè)胸腔積液[4]。關(guān)于達(dá)沙替尼導(dǎo)致胸腔積液的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，可能與達(dá)沙替尼較強(qiáng)的多靶點(diǎn)抑制功能相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，大部分患者停用達(dá)沙替尼并予以口服利尿藥及類固醇激素治療后，胸腔積液消失。其次，本研究收集到達(dá)沙替尼致肺動(dòng)脈高壓15例，其中11例患者在服用達(dá)沙替尼1年之后發(fā)病，提示肺動(dòng)脈高壓多為達(dá)沙替尼的遲發(fā)型ADR。Kim JC等[5]報(bào)道的1例Ph+的ALL的患者在服用達(dá)沙替尼之后1周出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓，并在停藥1周后迅速恢復(fù)正常，提示肺動(dòng)脈高壓也可成為達(dá)沙替尼的罕見速發(fā)型ADR。2011年10月，美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）向公眾發(fā)布信息，警示達(dá)沙替尼可能增加罕見但卻嚴(yán)重的肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于達(dá)沙替尼所致肺動(dòng)脈高壓的治療，除停藥之外，還可以采取針對(duì)肺動(dòng)脈高壓的特異性治療，如口服5型磷酸二酯酶抑制劑西地那非或者內(nèi)皮素受體阻滯劑波生坦[6]。多數(shù)肺動(dòng)脈高壓患者在停用達(dá)沙替尼后出現(xiàn)了臨床或者血流動(dòng)力學(xué)好轉(zhuǎn)，但仍有少數(shù)患者肺動(dòng)脈壓并未恢復(fù)到正常水平，提示有可能存在不同程度的肺血管重構(gòu)。

本調(diào)查中，消化系統(tǒng)ADR有24例（17.5%），8例出現(xiàn)不同程度的腹瀉癥狀，一般為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，患者能耐受，無須停藥。個(gè)別程度達(dá)Ⅲ～Ⅳ級(jí)的腹瀉患者，也可采取對(duì)癥治療的方法予以解決，多數(shù)患者經(jīng)對(duì)癥處理后可繼續(xù)用藥。胃腸道出血7例，其中5例伴隨不同程度的血小板減少，達(dá)沙替尼亦可抑制血小板的聚集和黏附，降低胃黏膜的自身保護(hù)能力。因此，服藥期間應(yīng)密切觀察，并作定期檢查，如發(fā)現(xiàn)胃腸道出血跡象，應(yīng)停藥并給予處理。

達(dá)沙替尼引起血液系統(tǒng)ADR也較多（16例，11.7%），主要表現(xiàn)為血小板和白細(xì)胞的減少，發(fā)生率主要和CML的病期有關(guān)，在進(jìn)展期CML或ALL比慢性期CML更易發(fā)生。90%以上的進(jìn)展期患者治療過程中出現(xiàn)血液系統(tǒng)ADR，且80%以上患者為重度（3～4級(jí)）中性粒細(xì)胞、血小板減少[7]。血液系統(tǒng)ADR雖然常見，但多數(shù)程度較輕可以自行恢復(fù)，少數(shù)程度嚴(yán)重的通過中斷給藥、減少劑量或予以一般的支持治療也能得到控制。在本次研究中有1例慢性期CML患者服用達(dá)沙替尼后出現(xiàn)血小板減少，停用達(dá)沙替尼半年并給予治療后，血小板數(shù)量依然未恢復(fù)正常，呈不可逆的血小板減少[8]。

此外，本研究收集的達(dá)沙替尼ADR中的股骨頭缺血性壞死[9]、白發(fā)[10]、包涵體肌炎[11]、乳糜胸[12]和腎病綜合征[13]均是說明書中未記載并首次報(bào)道的新的ADR。這些ADR較為罕見，但性質(zhì)嚴(yán)重，應(yīng)引起醫(yī)務(wù)人員注意。

綜上所述，隨著達(dá)沙替尼的廣泛應(yīng)用，ADR也日漸顯現(xiàn)。達(dá)沙替尼致ADR涉及全身多個(gè)器官/系統(tǒng)，停藥后給予適當(dāng)對(duì)癥、支持治療處理后，癥狀消失或好轉(zhuǎn)。臨床醫(yī)師要高度重視達(dá)沙替尼致ADR的監(jiān)測(cè)和防治，做到臨床用藥安全、有效。

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（編輯：晏 妮）

Literature Analysis of ADR Induced by Dasatinib

ZHANG Jianhong1，LIU Ziyan1，HUANG Hongna2，TIAN Danli3，ZHU Liqin3（1.Dept.of Pharmacy，Tianjin Fourth Central Hospital，Tianjin 300140，China；2.Dept.of Pharmacy，Tianjin Xiqing Hospital，Tianjin 300380，China；3.Dept.of Pharmacy，Tianjin First Central Hospital，Tianjin 300192，China）

OBJECTIVE：To investigate ADR induced by dasatinib，and to provide reference for clinical rational drug use. METHODS：By means of literature metrology method，dasatinib-induced ADR cases domestically and internationally reported were analyzed.RSEULTS：A total of 63 ADR cases were induced by dasatinib，and the age of patients were mainly 41-60 years old.The most cases（25.4%）occurred within 1 month of medication.The patients mainly were from Asian countries and regions（53.9%）. Organs/systems involved in dasatinib induced ADRs were mainly respiratory system（40.1%），digestive system（17.5%）and hematologic system（11.7%）.Main clinical manifestations were pleural effusion（23 cases），pulmonary artery hypertension（15 cases），expiratory dyspnea（8 cases），diarrhea（8 cases），etc.CONCLUSIONS：Daring the use of dasatinib，great importance should be attached to ADR monitoring and prevention so as to avoid serious ADR.

Dasatinib；ADR；Literature analysis

R969.3

A

1001-0408（2017）11-1493-03

2016-08-24

2016-10-27）

＊主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：022-26183457。E-mail：zhang_jianhong66@sina.com

＃通信作者：主任藥師，博士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：022-23626417。E-mail：zlq0713@aliyun.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.11.15