王麗新 李建紅 賈苑凝 陳 兵 趙 艷 王 沖 龍永香 段行武
(1 北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院,北京,100700; 2 北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院,北京,100078; 3 寧夏醫(yī)科大學,銀川,750004)
基于102例慢性蕁麻疹用藥特點分析
王麗新1,3李建紅1賈苑凝2陳 兵1趙 艷1王 沖1龍永香1段行武1
(1 北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院,北京,100700; 2 北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院,北京,100078; 3 寧夏醫(yī)科大學,銀川,750004)
以用藥頻率、常用藥對和用藥劑量為著眼點,對2015年10月、11月段行武教授治療102例慢性蕁麻疹患者的用藥情況進行總結,篩選出用藥頻率較高的15種藥物及主要藥對,并分析其遣方用藥特點,探討段教授“辨病論治”慢性蕁麻疹的臨證思維,為臨床治療慢性蕁麻疹提供參考依據(jù)。
慢性蕁麻疹;專病專方;辨病論治;用藥規(guī)律
蕁麻疹是由于皮膚、黏膜小血管擴張及滲透性增加出現(xiàn)的一種局限性水腫反應。臨床上特征性表現(xiàn)為大小不等的風團伴瘙癢,可伴有血管性水腫;慢性蕁麻疹是指風團每周至少發(fā)作2次,持續(xù)≥6周者[1]。病因復雜,病情遷延不愈,不同程度地影響了患者的生活。段行武教授是北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院的皮科主任、教授、博士研究生導師,在中醫(yī)藥治療慢性蕁麻疹方面具有豐富的經(jīng)驗,其觀點獨樹一幟,用藥不拘泥于成方成藥,善于化裁中醫(yī)各家用藥特點,形成了自己的一套獨特觀念和經(jīng)驗,臨床療效突出,頗受患者的信賴和認可。本文擬從治療蕁麻疹的用藥特點出發(fā),管中窺豹,對段教授的診療思維進行初步總結。
1.1 慢性蕁麻疹用藥整體情況 本文收集了2015年10月、11月段教授診療的102例慢性蕁麻疹患者的中藥方,對所涉及的大約90種中藥材按照藥物出現(xiàn)的頻率、用藥劑量進行了歸納,結果發(fā)現(xiàn):用藥頻率較高的藥物有:丹參、黃芩、白芍、烏梅、浮萍;其次是甘草、豨薟草、生白術、莪術;再次為生地黃、麻黃、桂枝、白鮮皮、防風;有52種藥物用藥頻率在10%以下,包括雞血藤、忍冬藤、石決明等;僅出現(xiàn)1次(1.0%)的藥物有酒萸肉、桑寄生、木賊等16味中藥;僅出現(xiàn)2次(2.0%)的藥物有遠志、葛根、吳茱萸等10味中藥(表1)。以上統(tǒng)計數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),段教授在藥物的選擇和取舍方面確實存在一定規(guī)律。
1.2 慢性蕁麻疹主要藥物使用頻率 將段教授治療慢性蕁麻疹使用頻率最高的前15味藥進行總結,或可分析歸納出段教授用藥的主要思路。見表2。
1.3 慢性蕁麻疹主要藥對總結 根據(jù)中醫(yī)藥“相須、相使”的配伍原則,對功能相近、或功效互補的2種藥物同時出現(xiàn)的頻率進行總結,得出段教授治療慢性蕁麻疹的常用藥對。見表3。
根據(jù)全國本科中醫(yī)藥十二五規(guī)劃教材《中藥學》第9版的分類標準[2],將段教授最常用的15味中藥材進行分類,其中,入血分的藥物有5味,分別為丹參、莪術、白芍、當歸、生地黃;清熱燥濕藥有2種,分別為黃芩、白鮮皮;解表藥為4種,有麻黃、桂枝、防風、浮萍;祛風濕熱藥有豨薟草;補氣健脾、解毒燥濕藥有生白術、生甘草;收斂藥有烏梅。
表1 慢性蕁麻疹用藥頻率表
表2 15種主要藥物頻率統(tǒng)計
表3 慢性蕁麻疹主要藥對頻數(shù)表
2.1 從血分論治,活血、涼血、補血——丹參、莪術、白芍、當歸、生地黃
2.1.1 活血、補血并重——“丹參+白芍”“丹參+當歸” 統(tǒng)計發(fā)現(xiàn),丹參(86次)用藥頻率最高,白芍(75次)次之?!暗?白芍”(60次,60.8%)為段教授第2個最常用藥對,“丹參+當歸”(23次,22.5%),為第17個常用藥對,意均在活血、補血并治。
丹參性涼,入心、肝經(jīng),既可活血祛瘀,涼血消腫,又可補血安神,清心除煩,古人常以“一味丹參,功同四物”來形容丹參的多種功效,可見段教授在治療蕁麻疹時注重從血分進行調治,由于蕁麻疹發(fā)時風團疙瘩,反復發(fā)作,頑固難愈,段教授認為本病存在“內有瘀滯”,而活血化瘀之法應當作為治療蕁麻疹的主要法則之一。這一觀點與中醫(yī)“久病入絡”“治風先治血,血行風自滅”的觀點一致?,F(xiàn)代藥理學研究也證實了丹參酮對組胺等引起的血管通透性增加有明顯抑制作用,減少滲出,促使風團消退;減緩體內化學遞質的釋放[3-4]。
白芍性涼,補血柔肝、平肝止痛、通絡止痹,現(xiàn)代研究認為具有免疫調節(jié)、抗炎、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、改善睡眠等多種藥理作用。白芍總苷可通過促進誘導Th細胞誘生IL-1、IL-2和TNF-α等細胞因子,調節(jié)巨噬細胞功能,調控機體的免疫功能[5-6]。段教授在治療蕁麻疹時應用白芍,意義有二:一,主要取其“補血柔肝”作用,蕁麻疹病程較長,瘙癢反復發(fā)作,常暗耗陰血,病情虛實夾雜,因此治療時應活血補血并用,補虛泄實并重;二,白芍還可兼治便秘,是段教授通調大便的主要藥物之一,藥性和緩,這一點在現(xiàn)代藥理學中也得到佐證,如白芍總苷膠囊(帕夫林)作為一種抗炎免疫調節(jié)藥物,其不良反應恰為“偶見大便變軟或變稀,大便次數(shù)增多”,段教授反其道而行之,巧妙運用了“通解大便”之意,可見段教授在藥物選擇方面精益求精,臨床思維之縝密可見一斑。
“丹參+白芍”配伍,意義有三:其一,能增強丹參的補血、活血功效,其二,通過平肝柔肝,與丹參之“清心除煩”功效相得益彰,蕁麻疹患者大多因瘙癢、風團反復發(fā)作而影響睡眠,心情煩躁,或“因病而郁”,或“因郁而病”,根據(jù)段教授奉行的“一藥多效”原則,丹參與白芍相配,可針對蕁麻疹患者的心煩、失眠、急躁等兼癥進行治療;其三,二者性涼、無毒,具有和緩的清熱、涼血作用,對血分虛熱、實熱均有治療作用,又可防止寒涼過度。
當歸(27次,26.5%)為段教授治療慢性蕁麻疹第15個常用藥。當歸味辛性溫,具有補血和血,潤燥滑腸的作用。現(xiàn)代研究認為當歸多糖可以激活不同種類的免疫細胞,促進細胞因子生成,對免疫系統(tǒng)起恢復調節(jié)的作用[7]。“丹參+當歸”配伍,當歸可增強丹參的補血和血作用,是治療蕁麻疹“血虛風燥”證型的主要藥對,通過補血養(yǎng)血之法,起到潤燥止癢的的作用。
2.1.2 活血為主,協(xié)同增效——“丹參+莪術” 莪術(47次,46.1%)為段教授治療慢性蕁麻疹第9個常用藥。莪術味辛性溫,破血力強,能夠破血祛瘀,行氣解郁。對于重癥、頑固的蕁麻疹患者,段教授習慣用莪術來增強丹參的活血化瘀功效。他認為,莪術雖然屬于破血藥,但其藥性平和,不會引起破血過度而導致出血,而臨床觀察也證明了這一點。古代醫(yī)家張錫純在《醫(yī)學衷中參西錄》中也說到“……莪術性近和平,而以治女子瘀血,雖堅如鐵石亦能徐徐消除,而猛烈開破之品轉不能建此奇功,此……莪術獨具之良能也。”同時,莪術可行氣止痛,消食化積,用于食積不化之脘腹脹痛,如《證治準繩》中有莪術丸,治療食積不化癥。段教授認為慢性蕁麻疹患者常伴有胃腸消化功能障礙,因此十分重視對胃腸功能的調理顧護,選用莪術既可活血,又可消食,對患者的主要兼癥進行治療。重慶名醫(yī)王仁強也認為“莪術在脾胃病中的治療如用之得當可獲奇效”“具有獨特的行氣消積、祛瘀之功效”[8]。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)莪術能增強正常小鼠及免疫抑制小鼠的免疫功能,促進T淋巴細胞轉化增殖能力[9]。
“丹參+莪術”同時出現(xiàn)的頻次為47次,與莪術出現(xiàn)頻次(47次)一致,提示“莪術必與丹參同現(xiàn)”。運用莪術,旨在增強丹參的活血調經(jīng)作用,同時又因莪術藥性緩和,不會引起出血等不良反應,故而二者合用,主要針對病程較長,血瘀明顯,病情較重的情況。
2.1.3 暗耗陰血,補陰為要——“生地黃+白芍”“當歸+白芍” 慢性蕁麻疹病久氣血不足,氣虛衛(wèi)外不固,血虛不能濡養(yǎng)肌膚,兼血虛生風,從而出現(xiàn)風團、瘙癢等癥[10]。段教授認為陰血暗耗是慢性蕁麻疹反復發(fā)作的必然病理過程,因此養(yǎng)陰補血法是治療慢性蕁麻疹的重要方面。
生地黃(34次,33.3%)為段教授治療慢性蕁麻疹的第10個常用藥。生地黃甘、苦、涼,清熱涼血,養(yǎng)陰生津,用于熱病煩渴、發(fā)斑發(fā)疹、陰虛內熱、衄血等癥,既可清氣分、血分實熱,又可養(yǎng)陰生津以清虛熱,故臨床上無論虛熱、實熱,均可使用。慢性蕁麻疹病情復雜,用生地黃可兼具多種治療作用,氣血同調,虛實皆治?,F(xiàn)代藥理發(fā)現(xiàn)生地黃含有的環(huán)烯醚萜甙可明顯增強外周血T淋巴細胞的作用,降低毛細血管通透性,抑制血管內皮炎性反應作用[11],最近有學者提出,改善機體胃腸屏障功能可能是治愈或延緩慢性蕁麻疹復發(fā)的關鍵,而生地黃恰好又有保護胃黏膜的作用[12]。
“生地黃+白芍”(30次,29.4%)為段教授治療慢性蕁麻疹第10個常用藥對,生地黃的養(yǎng)陰、生津功效,配伍白芍的養(yǎng)陰補血作用,可增強全方養(yǎng)陰補血作用,對于慢性蕁麻疹血虛風燥、暗耗陰血,出現(xiàn)口干、皮膚干燥、疹色淡紅、纏綿難愈的情況有良好的效果?!爱敋w+白芍”(23次,22.5%)為第18個常用藥對,同樣為養(yǎng)血滋陰法的運用。
2.2 從氣分論治,氣血同調——黃芩、白鮮皮 黃芩(81次,79.4%)用藥頻率僅次于丹參,是段教授治療蕁麻疹最常用的清熱燥濕藥。黃芩苦寒,清熱燥濕,涼血解毒,主入肺經(jīng),善治上焦熱邪,主治溫熱病、上呼吸道感染、高熱煩渴等氣分熱證;黃芩還可入血分,治療熱盛迫血外溢之癥,古文獻記載,黃芩最初即被作為急救用的止血草使用。國外研究發(fā)現(xiàn)[13],黃芩主要有效成分黃芩苷能抑制過敏性炎性反應滲出、降低毛細血管通透性,有抗組胺與抗乙酰膽堿作用;而黃芩苷為45%的黃芩提取物可有效抑制角叉菜膠導致的小鼠耳腫脹,且呈劑量依賴性[14]。
段教授在臨床上使用黃芩,既可以氣血同治,清熱涼血,又可清熱燥濕,而且與其他清熱燥濕藥如黃連、苦參相比,更具優(yōu)勢:苦參、黃連均大苦大寒,其味入口極苦,且苦參易傷脾胃,脾胃虛寒者不宜用,鑒于慢性蕁麻疹患者體質虛實夾雜,故不宜使用黃連、苦參;而黃芩既可清熱燥濕,清血分之熱,又可避免以上不良情況,一舉多得。
統(tǒng)計發(fā)現(xiàn),清氣分藥常與血分藥配伍使用以增強臨床療效。“丹參+黃芩”(69次,67.6%)為使用頻率最高的藥對,清熱燥濕與涼血活血法并重;“黃芩+白芍”(62次,60.8%)配伍,白芍斂陰養(yǎng)血,黃芩清熱涼血,共湊涼血、補血之效;“黃芩+生地黃”(29次,28.4%)配伍,黃芩清氣分濕熱,生地黃清血分熱邪,氣血兩清,治療慢性蕁麻疹急性發(fā)作期,或熱像明顯,風團色紅,瘙癢劇烈的證型;“黃芩+當歸”(22次,21.6%)配伍,涼血、活血、補血。
白鮮皮(31次,30.4%)為第13個常用藥物。白鮮皮苦寒,具有清熱燥濕、祛風止癢、解毒之功效,主治風熱濕毒所致的濕熱瘡疹,多膿或黃水淋漓、肌膚濕爛、皮膚瘙癢等癥,是皮科常用的祛濕止癢藥?!包S芩+白鮮皮”(24次,23.5%)配伍,共湊祛風濕清邪熱之效。
2.3 解表透疹祛邪——浮萍、麻黃、桂枝、防風 祛風解表、發(fā)汗散水、透疹止癢是段教授治療慢性蕁麻疹的第三大法則。在用藥頻率上,浮萍72次,為祛風解表類藥之首,麻黃、桂枝各34次,防風31次。其中“浮萍+麻黃+桂枝”同用達21次之多。
浮萍辛寒,不僅解表、散表邪,而且有良好的透疹、祛風止癢作用,是治療風熱癮疹,皮膚瘙癢的主要藥物;由于其為水生植物,在發(fā)汗利水、消散水腫方面也有突出療效,鑒于蕁麻疹發(fā)作時皮膚凸起風團疹塊,腫勢突出,因而通過發(fā)汗的方法,使水濕之邪順勢而出,達到治病目的。
麻黃辛溫,發(fā)汗,平喘,利水,通過發(fā)汗之法達到消散水腫的目的。研究發(fā)現(xiàn),麻黃多糖可以明顯抑制小鼠巨噬細胞的吞噬功能,緩解由抗體引起的自身免疫及變態(tài)反應[15];麻黃提取物能抑制過敏遞質釋放,調節(jié)CD4/CD8的失調,具有免疫抑制作用[16]。桂枝辛溫,發(fā)汗解表,溫經(jīng)通陽。研究發(fā)現(xiàn),桂枝去油水煎液、乙酸乙酯萃取部位及水提部位能顯著降低遲發(fā)型過敏反應模型小鼠的毛細血管通透性,對小鼠皮膚過敏反應有明顯抑制作用[17]。防風辛溫,可祛內、外風,為風中之潤藥;現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),防風醇提物可能通過抑制過氧化物酶體增殖因子活化受體-2(PAR-2)表達,阻斷肥大細胞脫顆粒,達到抗過敏作用[18]。
“浮萍+麻黃+桂枝”(21次,20.6%)三藥聯(lián)用,取其發(fā)汗利水、發(fā)散表邪作用,且麻、桂可增強浮萍的透疹作用。另外,“麻黃+浮萍”(28次,27.5%)、“浮萍+防風”(28次,27.5%)、“麻黃+桂枝”(27次,26.5%)、“桂枝+防風”(16次,15.7%)、“麻黃+防風”(12次,11.8%)為段教授常用的祛風疹藥對。
2.4 巧用現(xiàn)代藥理,重視烏梅的抗過敏作用 烏梅(74次,72.5%)味酸,有澀腸止瀉、生津止渴之效,現(xiàn)代研究證實烏梅有較強的抗過敏功效,能增強機體免疫功能。在諸多抗過敏方藥中,都將烏梅作為主要藥物使用;段教授認為隨著慢性蕁麻疹病程增加,陰血津液的消耗,必須及時補充人體之津液,故酸收斂陰藥物應用較多?!鞍咨?烏梅”(57次,55.9%)合用,能增強全方收斂固澀、養(yǎng)陰生津之效;“浮萍+烏梅”(55次,53.9%)一散一收,調和營衛(wèi),促進邪氣外透;“烏梅+蟬蛻”(18次,17.6%)相配,一收一散,收散結合,達到調理肌腠的目的。中醫(yī)體質學專家王琦教授從現(xiàn)代藥理學出發(fā),將“烏梅+蟬蛻”作為糾正過敏體質的關鍵藥對;而“防風+烏梅”(25次,24.5%)配伍也可發(fā)揮良好的抗過敏作用,最早出自《施今墨對藥》[19],是名老中醫(yī)祝諶予之驗方過敏煎中的君臣藥,現(xiàn)代研究表明,抗過敏藥對防風-烏梅有抑制肥大細胞脫顆粒作用,且在mNRA和蛋白質水平均可抑制肥大細胞PAR-2表達[20-21]。
2.5 祛風勝濕以止癢——豨薟草 豨薟草(31次,30.4%)為段教授治療濕盛瘙癢的常用藥。豨薟草苦寒,祛風除濕之力顯著,又能清熱化濕以治療皮膚濕癢。段教授習慣將“黃芩+豨薟草”(38次,37.3%)作為常用配伍,治療慢性蕁麻疹風濕熱證;此外“白鮮皮+豨薟草”(11次,10.8%)也是祛風勝濕、燥濕止癢的藥對。
“浮萍+豨薟草”(42次,41.2%)配伍,浮萍利水消腫,豨薟草祛風除濕,二藥合用,給濕邪以出路,尤其適用于慢性蕁麻疹風團高突明顯,皮色偏于正常的情況,段教授認為此種風疹塊是體內有濕邪的突出表現(xiàn)。
2.6 健脾祛濕,祛“濕”之本——生白術 白術(47次,46.1%)苦、甘,溫,歸脾、胃經(jīng),功能健脾益氣、燥濕利水,具有補而不滯、能守能走的兩重性,為“補氣健脾第一要藥”。段教授治療蕁麻疹多用生白術,取其清熱燥濕之力較強,常與黃芩配伍(“黃芩+生白術”35次,34.3%);且生白術是通過健脾來達到利濕、燥濕目的,可從源頭上減少濕邪的生成;同時,脾虛所致的大便溏薄之兼癥,也可通過生白術的健脾燥濕功能得以治療。
生甘草(57次,55.9%)味甘偏涼,長于瀉火解毒,解熱抗炎?,F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),生甘草有類似腎上腺皮質激素樣作用,對組胺引起的胃酸分泌過多有抑制作用,還有抗炎、抗過敏作用。段教授治療慢性蕁麻疹多用生甘草,除了取其調和藥性之外,還取其性涼、抗炎作用,與白術同用(“生白術+生甘草”27次,26.5%)有燥濕健脾益氣,清熱解毒之效。
段教授一貫注重通過藥物之間的協(xié)同作用來增強療效,而不主張大劑量用藥,這樣既可通過藥物之間的協(xié)同作用增強療效、減少藥物的不良反應,又可減輕腸胃負擔,提高患者對藥物的耐受程度。將段教授的單味藥常用劑量分為6 g、10 g、12 g、15 g、20 g、30 g六個層次進行統(tǒng)計,發(fā)現(xiàn)藥物劑量在15 g的次數(shù)最多,為589次,用量在10 g的次之,為353次;用量在12 g的次數(shù)最少,為25次。說明15 g、10 g為段教授治療蕁麻疹的常用藥物劑量。
圖1 102例慢性蕁麻疹單味藥單次用量頻率統(tǒng)計
段教授在用藥上力求藥味數(shù)少而精,“一藥多效”,達到既可治療主病主癥,又可治療兼癥的目的。在102例藥方中,由15味藥組成的藥方占46.1%,由13味藥組成的藥方占30.4%,由12味藥組成的藥方占13.7%。
圖2 102例慢性蕁麻疹單付藥藥味數(shù)統(tǒng)計
雖然蕁麻疹具有紅斑、風團、瘙癢等皮膚疾病的共同表現(xiàn),但又有其獨特的發(fā)病機制及臨床表現(xiàn),因此在治療慢性蕁麻疹時,既重視對患者整體狀況的“辨證用藥”,也重視針對慢性蕁麻疹的“辨病用藥”。本次統(tǒng)計雖不能全面反應段教授臨證用藥特點,卻是對慢性蕁麻疹“辨病論治”的初步探索,與傳統(tǒng)“辨證論治”思維相得益彰,互為補充。
目前中醫(yī)界普遍重視“辨證論治”,忽視了“辨病論治”的重要性,臨床中“只知辨證而不知辨病”“重辨證而輕辨病”的現(xiàn)象普遍存在,這未免有些失之偏頗。
“辨病論治”歷來是中醫(yī)治療疾病的重要理論之一,中醫(yī)自古以來就重視辨病與方藥的對應關系,如《五十二病方》記載了包括內、外、婦、兒、五官等52類疾病,基本上以病論治。張仲景《金匱要略》則以專病成篇,其所指“辨某某病脈證治”乃體現(xiàn)專病專方思想,如百合病主以百合劑,黃疸病以茵陳劑,蛔厥用烏梅丸,腸癰用大黃牡丹皮湯或薏苡附子敗醬散等。岳美中先生是我國著名的中醫(yī)藥名老專家,他主張中醫(yī)治病必須專病專方與辨證論治相結合的學術思想[17],指出“對于確實有效的專方必須引起高度的重視”。當代著名中醫(yī)體質學專家王琦教授認為,“專病專方”是對該具體疾病全過程的特點(病因、病機、主要臨床表現(xiàn))與規(guī)律(演變趨勢、轉歸、預后等)所作的病理概括與抽象,抓住核心病機進行的論治[22]。其所著的《王琦方藥應用31論(王琦醫(yī)書十八種)》中“用方9論”突破傳統(tǒng)的辨證立法、以法統(tǒng)方的主流格局,架構了“主病主方”的制方模式,并提出“辨證用方專病專方,無需形同水火”[23]。而現(xiàn)代學者通過文獻、臨床及實驗研究,研制出許多十分有效的專方專藥,如消瘰丸治淋巴結核長期不愈之證,強肝湯治療慢性肝炎,青蒿素治療瘧疾,加味活絡效靈丹治療宮外孕,雷公藤治療類風濕病等,無不彰顯出“辨病論治”的杰出療效。
因此,“辨病論治”作為一種重要的臨證思維,必須引起中醫(yī)工作者的高度重視。
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(2016-04-14收稿 責任編輯:白樺)
Analysis on Medication Features in Treating 102 Cases Chronic Urticaria
WangLixin1,3,Li Jianhong1,Jia Yuanning2,Chen Bing1,Zhao Yan1,Wang Chong1,Long Yongxiang1, Duan Xingwu1
(1DongzhimenHospitalofBeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100700,China; 2DongfangHospitalofBeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100078,China; 3NingxiaMedicalUniversity,Yinchuan750004,China)
Focused on medication frequency,drug combination and dosages,this paper is to summarize Professor Duan Xingwu′s medication rules from 102 cases of chronic urticaria patients from October to November 2015. Fifteen kinds of commonly used drugs were screened and rules in the herbal prescription are analyzed. Exploring Professor Duan′s clinical thoughts of “Disease differentiation and treatment” in treating chronic urticarial is to provide references for clinical treatment.
Chronic urticaria; Particular prescription for certain disease; Disease differentiation and treatment; Medication rule
2015首都市民健康項目培育(編號:440302)
王麗新(1981.04—),女,博士研究生,講師,研究方向:中醫(yī)常見皮膚病的臨床及實驗研究E-mail:wxy2008.oye@163.com
段行武(1967.07—),男,博士研究生,教授,主任醫(yī)師,研究方向:中醫(yī)常見皮膚病的臨床及實驗研究,E-mail:xwduan@sina.com
R275.9;R249
A
10.3969/j.issn.1673-7202.2017.03.048