◎ 文/李云山
曹 暉:加強(qiáng)協(xié)同合作 推進(jìn)中藥創(chuàng)新
◎ 文/李云山
中藥是中華民族卓越的歷史文化和現(xiàn)代文明的重要組成部分,是我國(guó)中醫(yī)防病治病醫(yī)學(xué)體系的物質(zhì)基礎(chǔ)。經(jīng)過(guò)幾千年臨床實(shí)踐篩選,其獨(dú)到的防病治病效果和較小的毒、副作用,得到世界醫(yī)學(xué)界的認(rèn)同。研究與開(kāi)發(fā)中藥產(chǎn)業(yè)正逐步成為國(guó)際性熱點(diǎn)。現(xiàn)代中藥質(zhì)量控制工程技術(shù)及標(biāo)準(zhǔn)化研究作為中藥現(xiàn)代化、國(guó)際化的關(guān)鍵技術(shù)之一,對(duì)具有代表性中藥原料、中間體、成品全過(guò)程的質(zhì)量評(píng)價(jià)技術(shù)進(jìn)行示范性研究,是國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。
曹暉教授1983年畢業(yè)于江西中醫(yī)藥大學(xué)(理學(xué)士學(xué)位),教授、博士生導(dǎo)師,1988年中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院獲醫(yī)學(xué)碩士學(xué)位,1995年香港中文大學(xué)獲得哲學(xué)博士,長(zhǎng)期從事中藥學(xué)科研工作,主要研究方向包括本草文獻(xiàn)及中藥鑒定、飲片炮制、資源質(zhì)量評(píng)價(jià)、中藥工程技術(shù)和產(chǎn)品開(kāi)發(fā),先后在江西景德鎮(zhèn)市藥檢所、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所、日本津村研究所、香港中文大學(xué)等單位工作?,F(xiàn)任暨南大學(xué)嶺南傳統(tǒng)中藥研究中心主任,國(guó)家中藥現(xiàn)代化工程技術(shù)研究中心主任,兼任中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所客座研究員、國(guó)家藥典委員會(huì)委員、國(guó)家科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)勵(lì)評(píng)審委員、國(guó)家執(zhí)業(yè)藥師專家委員會(huì)委員、中藥協(xié)會(huì)中藥材種植養(yǎng)殖專委會(huì)副理事長(zhǎng)、中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)中藥炮制分會(huì)副秘書長(zhǎng)、《中國(guó)現(xiàn)代中藥》雜志編委等職。
在學(xué)科建設(shè)、人才培養(yǎng)、科研理論與方法等方面,曹暉教授建樹頗多,先后主持完成國(guó)家科技攻關(guān)(支撐)計(jì)劃、863計(jì)劃、粵港招標(biāo)等80余項(xiàng)國(guó)家和省部級(jí)課題,獲廣東省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)等省部級(jí)獎(jiǎng)20余項(xiàng),出版《中藥分子鑒定》等學(xué)術(shù)著作16部,發(fā)表專業(yè)論文180多篇,獲得國(guó)際、中國(guó)授權(quán)發(fā)明專利16件,制定國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)10余項(xiàng)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)3項(xiàng),開(kāi)發(fā)中藥新藥與保健食品12個(gè),培養(yǎng)研究生10余名,創(chuàng)建9個(gè)分中心、2個(gè)研究所、5個(gè)中試生產(chǎn)基地、5個(gè)聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室、2個(gè)教學(xué)實(shí)習(xí)基地。先后獲得中央組織部直接掌握聯(lián)系高級(jí)專家(國(guó)家級(jí)專家)、全國(guó)首屆中醫(yī)藥傳承高徒獎(jiǎng)、科學(xué)中國(guó)人2015年度人物、科技部中藥現(xiàn)代化科技產(chǎn)業(yè)基地建設(shè)十周年先進(jìn)個(gè)人、廣東省優(yōu)秀工程中心主任、2016年中國(guó)產(chǎn)學(xué)研合作創(chuàng)新獎(jiǎng)等榮譽(yù)稱號(hào)。
自2001年起,曹暉教授便負(fù)責(zé)國(guó)家中藥現(xiàn)代化工程技術(shù)研究中心國(guó)家級(jí)平臺(tái)和暨南大學(xué)嶺南傳統(tǒng)中藥研究中心省級(jí)平臺(tái)的運(yùn)作。該產(chǎn)學(xué)研創(chuàng)新平臺(tái)依托于麗珠醫(yī)藥集團(tuán)和廣州中醫(yī)藥大學(xué)、暨南大學(xué),立足于中藥產(chǎn)業(yè)升級(jí)中的共性關(guān)鍵技術(shù)的攻關(guān),充分發(fā)揮產(chǎn)學(xué)研要素互動(dòng),緊密聯(lián)合粵港澳相關(guān)大學(xué)、企業(yè),初步實(shí)現(xiàn)人才培養(yǎng)與引進(jìn)、技術(shù)成果轉(zhuǎn)化、項(xiàng)目孵化,產(chǎn)品研發(fā)和技術(shù)服務(wù)五大功能并行發(fā)展,為中藥現(xiàn)代化創(chuàng)新提供借鑒、示范與科技支撐。2002年1月開(kāi)始,先后獲得國(guó)家、省部、市級(jí)課題經(jīng)費(fèi)1.5億元,平臺(tái)擁有4000平方米的實(shí)驗(yàn)室與中試車間等孵化基地,主要儀器設(shè)備達(dá)到100余臺(tái)套,價(jià)值達(dá)2000余萬(wàn)元。轉(zhuǎn)化10余項(xiàng)科技成果,合作企業(yè)30余家;該平臺(tái)技術(shù)轉(zhuǎn)移和孵化的企業(yè)總銷售收入超過(guò)100億元,近5年實(shí)現(xiàn)新增產(chǎn)值68.85億元,新增利稅18.39億元。
國(guó)家中藥現(xiàn)代化工程技術(shù)研究中心(以下簡(jiǎn)稱中心)是經(jīng)國(guó)家科技部批準(zhǔn),旨在推動(dòng)國(guó)家《中藥現(xiàn)代化科技產(chǎn)業(yè)行動(dòng)計(jì)劃》而成立的四大中藥行業(yè)骨干研究中心之一,于1997年由國(guó)家科技部、麗珠醫(yī)藥集團(tuán)、暨南大學(xué)等共同出資籌建,2001年正式掛牌成立,主管部門為國(guó)家中醫(yī)藥管理局和廣東省科技廳。依托單位麗珠集團(tuán)和暨南大學(xué)在中藥學(xué)和中藥研究領(lǐng)域具有很好的軟硬件條件。中心以市場(chǎng)為導(dǎo)向,搭建產(chǎn)業(yè)與科研之間的橋梁,實(shí)現(xiàn)技術(shù)擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移,促進(jìn)科研成果向現(xiàn)實(shí)生產(chǎn)力轉(zhuǎn)化;同時(shí),通過(guò)中藥生產(chǎn)共性關(guān)鍵工程化技術(shù)為企業(yè)提供技術(shù)服務(wù)和技術(shù)轉(zhuǎn)化,解決科技成果轉(zhuǎn)化過(guò)程中在工藝、裝備、標(biāo)準(zhǔn)及產(chǎn)品質(zhì)量等方面的技術(shù)難題,成果轉(zhuǎn)化成效顯著。
從2003年開(kāi)始,曹暉教授率領(lǐng)中心中藥科研團(tuán)隊(duì)與中山大學(xué)、暨南大學(xué)、香港浸會(huì)大學(xué)、中國(guó)藥科大學(xué)、沈陽(yáng)藥科大學(xué)、香港中文大學(xué)、北京大學(xué)、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院等多家單位加強(qiáng)產(chǎn)學(xué)研合作,圍繞安全有效、質(zhì)量可控等關(guān)鍵環(huán)節(jié)、重大共性問(wèn)題進(jìn)行產(chǎn)學(xué)研聯(lián)合攻關(guān),開(kāi)展中藥注射劑生產(chǎn)全過(guò)程研究工作,在中藥注射劑產(chǎn)品升級(jí)改造中取得了重要突破:
一、首次采用國(guó)際最先進(jìn)的UFLC-Q-TOF-MS/MS 技 術(shù), 對(duì)中藥?kù)o脈大輸液——參芪扶正注射液全成分進(jìn)行在線分離、鑒定等化學(xué)組學(xué)以及代謝組學(xué)研究,闡明其化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)及藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。確定參芪扶正注射液中糖類、多肽與氨基酸類、黃酮苷類、生物堿類、皂苷類等 93個(gè)化合物結(jié)構(gòu)式、47個(gè)化合物準(zhǔn)確分子量、11個(gè)化合物指紋圖譜中得到確認(rèn)??蓽y(cè)成分的含量占到總固形物的 60%以上,結(jié)構(gòu)明確成份的含量占總固形物的 80%以 上,明確成分在指紋圖譜中的指認(rèn)占90%以上。建立4個(gè)指標(biāo)性成分血藥濃度-時(shí)間曲線,獲得參芪扶正注射液藥代動(dòng)力學(xué)特征及四個(gè)指標(biāo)性成分非房室藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。通過(guò)細(xì)胞和動(dòng)物模型代謝組學(xué)研究,初步闡明參芪對(duì)腫瘤細(xì)胞磷脂代謝、糖代謝、嘌呤/嘧啶代謝 以及氨基酸代謝的影響,系統(tǒng)研究了糖部位和非糖部分對(duì)相關(guān)代謝的作用。
二、首次構(gòu)建了參芪扶正注射液 HPLC、1H-NMR、IR、LC-MS 指紋圖譜,并進(jìn)行譜效學(xué)研究,闡明其藥效物質(zhì)基礎(chǔ),構(gòu)建了基于譜效結(jié)合的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn),使產(chǎn)品質(zhì)量控制與療效直接關(guān)聯(lián),保證產(chǎn)品的有效性、安全性和均一性,對(duì)提高中藥注射劑質(zhì)控水平,具有突破性貢獻(xiàn)。構(gòu)建甘肅隴西縣黨參和山西渾源黃芪26SrRNA、ITS、5SrRNA 間隔區(qū)和 atpB 等基因序列標(biāo)準(zhǔn)庫(kù)與條形碼指紋庫(kù);對(duì)生產(chǎn)過(guò)程 HPLC、NMR、IR 等指紋圖譜解析藥材/中間品/注射液相關(guān)性,通過(guò)“產(chǎn)地信息-IR光譜-HPLC特征成分”的關(guān)聯(lián)性分析,建立成品-中間體-原料多成分指紋圖譜,對(duì)指紋圖譜中的主要成分(己醇苷類成分、黃酮類成分、皂苷類成分)指紋峰指認(rèn)和半定量控制。開(kāi)展生產(chǎn)全過(guò)程指紋圖譜與藥效相結(jié)合的質(zhì)控新模式,提高產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在不將提取部位中各化學(xué)物質(zhì)逐一分離純化的情況下,從整體上考察各化學(xué)物質(zhì)對(duì)生物活性的貢獻(xiàn)大小。針對(duì)樣品指紋圖譜間的差異與藥效間的差異,通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助手段進(jìn)行研究,詮釋混合物中各化學(xué)物質(zhì)對(duì)藥效的貢獻(xiàn)程度,明確生物活性成分,建立中藥“指紋譜效學(xué)”質(zhì)量控制新模式,為其他中藥的質(zhì)量控制提供研究方法和技術(shù)平臺(tái)。
三、全面開(kāi)展參芪扶正注射液、血栓通注射液等中藥注射劑生產(chǎn)工藝優(yōu)化、包裝改進(jìn),生產(chǎn)過(guò)程內(nèi)外源有害物質(zhì)監(jiān)控與大分子去除的關(guān)鍵技術(shù)研究,提高了產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。采用GAP 規(guī)范種植、超濾、膜分離技術(shù)對(duì)中藥注射劑生產(chǎn)過(guò)程工藝優(yōu)化與改進(jìn),控制不良反應(yīng)相關(guān)性高的內(nèi)外源有害大分子(過(guò)敏原、熱源、降壓物質(zhì)等)和小分子(BBC、DDT、PCNB 等有機(jī)氯類;樂(lè)果、對(duì)硫磷等有機(jī)磷類;氯氰菊酯等擬除蟲菊酯類農(nóng)藥、Cu、Cd、Pb、Hg、As 等重金屬、吲哚酸 類、赤霉素類、細(xì)胞分裂素類等植物激素、二氧化硫SO2、B1-2、G1-2 等黃曲霉素、5-羥甲基糠醛5-HT、抗氧劑、乙醇?xì)埩袅康取?/p>
四、首次開(kāi)展參芪扶正注射液上市后3R(安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性三性)系統(tǒng)評(píng)價(jià)與大品種培育研究,采用基于EBM(詢證醫(yī)學(xué))和RWS(真實(shí)世界研究)的3萬(wàn)例臨床大樣本安全性再評(píng)價(jià)研究表明,ADR(不良反應(yīng))累計(jì)發(fā)生率僅為1.7‰,狀態(tài)為“偶見(jiàn)”,未出現(xiàn)嚴(yán)重ADR,是目前中藥注射劑中最低的。采用 RCT(隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn))技術(shù),在全國(guó)完成參芪扶正注射液 588例臨床優(yōu)效性研究,證明對(duì)非小細(xì)胞肺癌、胃癌(肺脾氣虛證)化療患者證候及生活質(zhì)量改善上療效確切,輔助治療中療效優(yōu)于對(duì)照藥和安慰劑,具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。采用流行病學(xué)前瞻性多中心觀察性隊(duì)列研究技術(shù),結(jié)果顯示在非小細(xì)胞肺癌患者化療同時(shí)使用參芪扶正注射液與不使用參芪扶正注射液的患者相比,在 FACT-L 生活質(zhì)量量表五個(gè)維度上,均能得到有效改善,且成本-效果比使用參芪扶正注射液組均低于不使用參芪扶正注射液的患者。從減輕化療毒副反應(yīng)嚴(yán)重程度和改善化療期間生命質(zhì)量的觀點(diǎn)上看,參芪扶正注射液具有一定的成本效果優(yōu)勢(shì)并能帶來(lái)增量效果,因此在肺癌化療中應(yīng)用參芪扶正注射液是較為經(jīng)濟(jì)和具有臨床意義的一種選擇。
五、中藥注射劑二次開(kāi)發(fā)研究,采用活性篩選和化學(xué)敲出技術(shù)對(duì)血栓通注射液二次開(kāi)發(fā)研究,通過(guò)組分中藥研究創(chuàng)新模式研制出復(fù)方優(yōu)效組分制劑“三花凍干粉針”(三七皂苷和燈盞花素),獲得臨床批件,并完成I 期臨床實(shí)驗(yàn)和臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究。采用 LC-MS-MS 技術(shù),建立血漿中三七皂苷(三七皂苷 R1、人參皂苷 Rg1、人參皂苷 Re、人參皂苷 Rb1、人參皂苷 Rd)和燈盞乙素血藥濃度的測(cè)定方法和注射三花粉針劑、血栓通針劑及燈盞花素粉針劑單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。
在企業(yè)合作項(xiàng)目深度開(kāi)發(fā)方面,曹暉教授與中心依托單位麗珠集團(tuán)合作進(jìn)行中藥大品種參芪注射液和抗病毒顆粒二次開(kāi)發(fā),使產(chǎn)品質(zhì)量得以保障,明顯提高了企業(yè)效益。
麗珠集團(tuán)光大藥廠生產(chǎn)的“抗病毒顆粒”是一個(gè)由9味中藥配伍組成的治療和預(yù)防病毒性流行性感冒的大品牌中藥。2006年全球禽流感疫情持續(xù)擴(kuò)散、2008年新型甲型流感(豬流感)、手足口病等大規(guī)模暴發(fā),曹暉教授在珠海市科技計(jì)劃項(xiàng)目(PB20063021)資助下,積極與香港大學(xué)國(guó)家新發(fā)傳染性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(P3實(shí)驗(yàn)室)聯(lián)合投入抗H5N1、甲型H1N1流感EV71等病毒的研究,采用體內(nèi)體外研究技術(shù)方法建立了一個(gè)抗病毒技術(shù)平臺(tái)。實(shí)驗(yàn)證實(shí),麗珠牌抗病毒顆粒對(duì)H5N1、甲型H1N1、EV71病毒具有良好的體內(nèi)、體外抑制作用,優(yōu)于實(shí)驗(yàn)對(duì)照藥物達(dá)菲。為此,曹暉教授主導(dǎo)開(kāi)展了本產(chǎn)品的深度開(kāi)發(fā)工作,如增加新規(guī)格、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高轉(zhuǎn)正、增加抗流感適應(yīng)癥、工藝改進(jìn)應(yīng)用等,共申請(qǐng)國(guó)內(nèi)國(guó)際發(fā)明專利11項(xiàng)(授權(quán)10項(xiàng)),其中“治療禽流感的中藥組合物、制備方法及其用途(ZL 200610001538.X)”中國(guó)發(fā)明專利先后榮獲2009年度珠海市首屆專利金獎(jiǎng)、2010年度廣東省專利金獎(jiǎng)、2011年13屆中國(guó)專利優(yōu)秀獎(jiǎng),研究成果達(dá)到了國(guó)內(nèi)領(lǐng)先水平??笻5N1、甲型H1N1流感病毒實(shí)驗(yàn)的成功,為企業(yè)創(chuàng)造了極大經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益,2006-2015年產(chǎn)值超30億元。
曹暉教授科研團(tuán)隊(duì)
此外,在工程化科技成果輻射、擴(kuò)散工作的研究及面向行業(yè)服務(wù)方面,曹暉教授做了大量的產(chǎn)學(xué)研轉(zhuǎn)化工作,對(duì)行業(yè)發(fā)展產(chǎn)生了積極影響。
一、超聲波強(qiáng)化提取技術(shù)的研究及推廣:由于提取生產(chǎn)一直是困擾企業(yè)的難題,曹暉教授在綜合國(guó)內(nèi)的科研資料和大量的實(shí)驗(yàn)摸索,從超聲功率、頻率、中藥材有效成分提取率、節(jié)能等因素考慮,在國(guó)家中醫(yī)藥管理局科研基金重點(diǎn)課題“超聲波強(qiáng)化中草藥提取裝置的研究”(97Z044)、珠海市重點(diǎn)科技攻關(guān)項(xiàng)目“超聲波強(qiáng)化中草藥提取裝置的研究”(2001-1-25)資助下,通過(guò)與中國(guó)科學(xué)院廣州化學(xué)研究所、廣州新動(dòng)力超聲波技術(shù)公司等產(chǎn)學(xué)研合作,聯(lián)合設(shè)計(jì)并研制了一套新型350立升超聲波強(qiáng)化中藥提取裝置,獲國(guó)家實(shí)用新型專利授權(quán)。將超聲技術(shù)應(yīng)用于中藥提取,不僅能成倍提取中藥材有效成分的提取率,而且可節(jié)約能源,大大縮短提取時(shí)間,特別是對(duì)熱敏藥材的有效成分的結(jié)構(gòu)具有很好的保護(hù)作用。應(yīng)用該技術(shù)為行業(yè)內(nèi)多家企業(yè)進(jìn)行技術(shù)服務(wù),受到企業(yè)一致好評(píng),并創(chuàng)造了良好的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。如將超聲波強(qiáng)化中藥材提取技術(shù)用于珠海天龍生物科技有限公司產(chǎn)品“天龍通絡(luò)膠囊”的生產(chǎn)工藝中,在行業(yè)內(nèi)首先采用超聲波提取技術(shù),國(guó)內(nèi)首家經(jīng)過(guò)SFDA專家審評(píng)會(huì);應(yīng)用該技術(shù)開(kāi)發(fā)NG-18植物提取、NG-21植物提取,為云南維和制藥股份有限公司建設(shè)年產(chǎn)100噸、200噸的三七總皂苷提取生產(chǎn)線各1條,受到企業(yè)一致好評(píng),并創(chuàng)造了巨大的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。該技術(shù)為推動(dòng)中藥企業(yè)技術(shù)、質(zhì)量、效益水平的全面提升,推動(dòng)我國(guó)中藥制藥工程技術(shù)的現(xiàn)代化有著深遠(yuǎn)影響?!俺暡◤?qiáng)化中藥材提取裝置的研究”項(xiàng)目先后獲得2007年度珠海市科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)、2009年度廣東省度科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)三等獎(jiǎng),多項(xiàng)知識(shí)產(chǎn)權(quán),并制訂了1項(xiàng)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。
二、超微粉碎技術(shù)研究及推廣:在廣東省經(jīng)貿(mào)委技術(shù)創(chuàng)新專項(xiàng)“中藥材超細(xì)粉碎技術(shù)系統(tǒng)研究、設(shè)備研制、新產(chǎn)品開(kāi)發(fā)”(粵財(cái)企[2000]241號(hào)第16號(hào))和廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目“中藥材超細(xì)粉碎技術(shù)研究及中藥材超細(xì)粉碎機(jī)組研究”(C50301)、“中藥生產(chǎn)共性關(guān)鍵技術(shù)應(yīng)用示范研究——超微粉碎技術(shù)的研究與應(yīng)用”(2003B31706)資助下, 與南京理工大學(xué)合作,聯(lián)合設(shè)計(jì)并制造出一套新型氣流式超細(xì)粉碎裝置。該設(shè)備適用于多種類型藥材且細(xì)胞破壁率高,具備易收集、高效節(jié)能等特點(diǎn)。到目前已針對(duì)30多種藥材、5種復(fù)方進(jìn)行了超細(xì)粉碎比較實(shí)驗(yàn)研究,積累了中藥材胞破壁率、粉碎度與時(shí)間、溫度相關(guān)參數(shù)。運(yùn)用該技術(shù)開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品包括3個(gè)保健食品批文和2個(gè)衛(wèi)材產(chǎn)品批文,并制訂了1項(xiàng)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)?!爸兴幧a(chǎn)共性關(guān)鍵技術(shù)應(yīng)用示范研究—超微粉碎技術(shù)的研究與應(yīng)用”項(xiàng)目先后獲得2006年度珠海市科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)、2008年度廣東省科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)、2010年度中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)。
三、多功能大孔樹脂提取工藝研究及推廣:在國(guó)家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)中藥生產(chǎn)裝備招標(biāo)項(xiàng)目“大孔樹脂提取工藝技術(shù)研究”資助下,與四川省中醫(yī)藥研究院合作,聯(lián)合研發(fā)的“大孔吸附樹脂在中藥復(fù)主有效部位提取上的應(yīng)用”成果而推出的首批現(xiàn)代中藥“六味地黃丸”、“藿香正氣膠囊”在四川泰華藥業(yè)實(shí)施產(chǎn)業(yè)化,投放市場(chǎng),反應(yīng)強(qiáng)烈,倍受關(guān)注,臨床、市場(chǎng)反應(yīng)良好,顯示出強(qiáng)大的生命力,并制訂了1項(xiàng)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。