程 煒，孫愛(ài)軍

（1．北京市順義區(qū)婦幼保健院，北京 101300；2．北京協(xié)和醫(yī)院，北京 100000）

中樞性下丘腦閉經(jīng)繼發(fā)PCOS病例分析

程 煒1，孫愛(ài)軍2

（1．北京市順義區(qū)婦幼保健院，北京 101300；2．北京協(xié)和醫(yī)院，北京 100000）

中樞性；下丘腦閉經(jīng)；病例分析

1 病史回顧

崔×，出生日期：1983-9-18，病例ID：1504064

2004-5-28，婦泌科

20歲，大三學(xué)生，否認(rèn)性生活史，G0P0，LMP 2004-2-18。

主訴：月經(jīng)不規(guī)律5年，停經(jīng)3月余。

14歲初潮，7-8/30天，量多，痛經(jīng)（-）。

15歲始月經(jīng)不規(guī)律，周期1-4個(gè)月，經(jīng)期如常，經(jīng)量中。自訴誘因有旅游受涼、控制飲食、減肥、高考時(shí)壓力大等。

既往史：（-）。

查體：身高176cm，體重47.5KG。面部痤瘡。臍下無(wú)長(zhǎng)毛，右側(cè)乳周有一根長(zhǎng)毛，無(wú)泌乳，左側(cè)乳房（-）。

SH6（2003-7）：FSH 8.31 IU/L，LH 4.82 IU/L，E2 27.15 pg/mL，T 36 ng/dl，PRL 6.62 ng/mL，P 0.46 ng/mL。

處理：SH6；黃體酮20mg，im×3天。

2004-7-2，復(fù)診。

20歲，大三學(xué)生。G0P0，LMP 2004-2-18。

2004-5-31至6-2應(yīng)用黃體酮肌注3天，未撤血。

SH6（2004-5-31，停經(jīng)3個(gè)月）：FSH ：6.1 IU/L，LH 0.9 IU/L↓，E2 58.6 pg/mL，T 0.54 ng/mL，PRL 4 ng/mL。

診斷：月經(jīng)失調(diào)（中樞性）。

處理：人工周期（補(bǔ)佳樂(lè)2 mg，QD，安宮黃體酮6 mg，QD）。

2004-7至2004-10，復(fù)診。

20歲，人工周期后有月經(jīng)來(lái)潮。

診斷：中樞性下丘腦閉經(jīng)。

建議：繼續(xù)人工周期控制月經(jīng)。

2006-9-12，復(fù)診。

22歲，未婚、有性生活史，G0P0。LMP 2006-6-4（人工周期）。

中樞性下丘腦閉經(jīng)2年，停用人工周期后3個(gè)月無(wú)月經(jīng)來(lái)潮。

7年前因減肥、受涼后月經(jīng)稀發(fā)，2年出現(xiàn)閉經(jīng)，單用黃體酮治療無(wú)撤血，使用人工周期可有月經(jīng)來(lái)潮。LMP 2006-6-4（人工周期）。經(jīng)后停藥至今未來(lái)潮。

彩超（2006-6-8）：子宮附件（-），Em 0.4 cm。

HCG＜0.5。

SH6（2006-9-5，停經(jīng)3月）：FSH 4.9 IU/L↓，LH 1.2 IU/L↓，E2 20.2 pg/mL↓，T 54 ng/dl，PRL 3.88 ng/mL。

診斷：中樞性下丘腦閉經(jīng)。

處理：繼續(xù)人工周期（補(bǔ)佳樂(lè)1 mg+達(dá)芙通10 mg，bid）。

2006-10-31至2007-5，多次復(fù)診。

繼續(xù)補(bǔ)佳樂(lè)1mg+達(dá)芙通10 mg，bid，人工周期。用藥期間月經(jīng)規(guī)律。

2007-6-12，復(fù)診

23歲，未婚，有性生活，G0P0。LMP 2007-5-30（人工周期）。

身高175cm，體重55KG。

SH6（2007-6-9）：FSH 6.6 IU/L，LH 6.3 IU/L，E2 62.8 pg/mL，T 66 ng/dL↑，PRL 4.22 ng/mL

處理：BBT；暫停人工周期，觀察月經(jīng)情況。

2007-7-11，復(fù)診

23歲，LMP 2007-5-30（人工周期）。

停用人工周期40+天，無(wú)月經(jīng)來(lái)潮。

P（2007-6-25，d 25天）：0.48 ng/mL。

BBT單相。

處理：達(dá)芙通撤血（+）。建議定期撤血3個(gè)月。

2007-9-24，復(fù)診。

24歲，孕激素撤血3個(gè)月復(fù)查。有痤瘡。

SH6（2007-9-20）：FSH 5.92 IU/L，LH 1.67 IU/L↓，E2 38. 19 pg/mL，T 0.35 ng/mL，PRL 7.08 ng/mL

處理：繼續(xù)孕激素控制月經(jīng)，可以考慮達(dá)英。

2007-12-19，復(fù)診。

24歲，LMP 2007-11-27（琪寧）。

處理：達(dá)英。

2008-2至2015-8多次復(fù)診。

病史同前。多次超聲提示：雙卵巢PCO。

多次SH6提示：LH＞FSH，升高；E2、T升高（詳見(jiàn)下表）。

有痤瘡、多毛等高雄表現(xiàn)。

診斷：PCOS。

患者間斷應(yīng)用達(dá)英、優(yōu)思明、琪寧等藥物，用藥期間月經(jīng)規(guī)律，停藥即月經(jīng)稀發(fā)。自覺(jué)面部痤瘡好轉(zhuǎn)。

日期FSH（IU/L）LH（IU/L）E2（pg/mL）T（ng/mL）PRL（ng/mL）DS（ng/mL）2008-09-01，停經(jīng)2+月5.79.69↑106.1↑0.68↑3.22 2009-12-18停藥2月，d11天4.245.2167.610.75↑4.27 2011-02-16停藥2月，d2天5.139.13↑104.96↑0.69↑3.01 2015-05-20，停經(jīng)2月6.6014.63↑77.430.82↑4.18112.5 2015-08-14，達(dá)英期間2.642.7921.07＜0.17.6154.7

2015-8-19，復(fù)診。

31歲，已婚，G0P0。LMP 2015-7-31（達(dá)英）。

病史同前，現(xiàn)有生育要求。

SH6（2015-8-14，達(dá)英期間）：FSH 2.64 IU/L，LH2.79 IU/L，E2 21.07 pg/mL，T＜0.1 ng/mL，PRL 7.61 ng/ mL，DS 54.7 ng/dL。

處理：促排卵：來(lái)曲唑2.5 mg，qd×5天。監(jiān)測(cè)排卵，指導(dǎo)同房。

至今共促排卵3周期，用藥周期查P：13.49 ng/mL （2015-11-18）；18.59 ng/mL（2015-12-15）；14.12 ng/mL （2016-4-5），均有排卵。

2 本病例的思考

2.1 患者就診初期診斷中樞性下丘腦閉經(jīng)，其定義、原因、機(jī)制、特點(diǎn)是什么？

中樞性下丘腦閉經(jīng)：該類閉經(jīng)是由中樞下丘腦結(jié)構(gòu)或功能異常所致，F(xiàn)SH和LH均小于5 U/L，提示下丘腦-垂體功能低下[1]。

下丘腦浸潤(rùn)性疾病可導(dǎo)致下丘腦閉經(jīng)。結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致GnRH分泌受損，H-P-O軸功能低下，進(jìn)而FSH、LH、E2、P均低下。

功能性下丘腦性閉經(jīng)（functional hypothalamic amenorrhea，F(xiàn)HA）是排除各種器質(zhì)性病變，因Gn脈沖性分泌障礙而導(dǎo)致的性腺功能低落的閉經(jīng)，是最常見(jiàn)的一種繼發(fā)性閉經(jīng)[2]。原因主要和應(yīng)激有關(guān)，包括精神應(yīng)激、長(zhǎng)期劇烈運(yùn)動(dòng)、神經(jīng)性厭食、體重急劇下降等。應(yīng)激使GnRH分泌失去脈沖，導(dǎo)致脈沖性分泌障礙的功能紊亂，患者體內(nèi)無(wú)LH分泌峰值，E2水平正?；虻拖拢琍低下，導(dǎo)致閉經(jīng)或月經(jīng)紊亂。

2.2 應(yīng)激如何干擾H-P-O軸？H-P-A軸亢進(jìn)

具體機(jī)制目前尚不明確，但研究已發(fā)現(xiàn)，心理和生理性應(yīng)激均可激活下丘腦-垂體-腎上腺軸（H-P-A軸）、抑制甲狀腺功能、誘發(fā)全身內(nèi)分泌系統(tǒng)微調(diào)控紊亂，直接或間接擾亂H-P-O軸的調(diào)控，引發(fā)閉經(jīng)。因此，腎上腺軸的亢進(jìn)抑制H-P-O軸進(jìn)而導(dǎo)致GnRH分泌降低是下丘腦閉經(jīng)發(fā)生的機(jī)制之一。

2.3 PCOS的病生特點(diǎn)

多囊卵巢綜合征的病因目前尚不清楚，病生變化主要包括四個(gè)方面[3]：①神經(jīng)內(nèi)分泌障礙導(dǎo)致LH脈沖的頻率及幅度升高；②高LH使卵巢源性的雄激素生成增多，阻礙卵泡健康成長(zhǎng)；③皮質(zhì)醇代謝的改變導(dǎo)致腎上腺源性的雄激素升高；④胰島素功能缺陷導(dǎo)致的高胰島素血癥和胰島素抵抗，可對(duì)LH引發(fā)高雄及排卵障礙產(chǎn)生協(xié)同作用；⑤而高雄也可引起性腺軸反饋異常，GnRH分泌過(guò)度，LH升高。周而復(fù)始形成惡性循環(huán)。

有學(xué)者認(rèn)為青春期腎上腺功能初現(xiàn)功能亢進(jìn)即是PCOS的信號(hào)之一。

2.4 PCOS的性激素特點(diǎn)

①PCOS患者性激素改變的核心是高雄：PCOS患者垂體對(duì)GnRH的敏感性增加，LH分泌過(guò)多，導(dǎo)致卵巢源性的雄激素生成增多；皮質(zhì)醇代謝的改變導(dǎo)致腎上腺源性的雄激素升高。

②LH及LH／FSH比值的升高也是一個(gè)重要特征。PCOS病人垂體對(duì)GnRH的敏感性增加能導(dǎo)致LH升高；其次，高雄激素血癥可以抑制雌二醇及孕酮對(duì)LH脈沖頻率釋放的負(fù)反饋，導(dǎo)致GnRH脈沖頻率加快，促進(jìn)LH分泌增多。我國(guó)80年代后期到90年代末一直在教科書中強(qiáng)調(diào)將LH異常升高以及LH／FSH＞2-3作為PCOS的一個(gè)診斷條件。盡管2003年鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)、2006年美國(guó)雄激素過(guò)多協(xié)會(huì)、以及我國(guó)目前的從業(yè)標(biāo)準(zhǔn)已不再將LH及LH／FSH比值的升高作為診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，但LH升高仍是PCOS的重要性激素變化特點(diǎn)。

2.5 PCOS與H-P-A軸

PCOS的病理生理變化涉及范圍很廣，包括神經(jīng)、內(nèi)分泌、代謝系統(tǒng)和卵巢局部等調(diào)控因素。HPA軸在PCOS發(fā)病機(jī)制中所起的作用逐漸受到關(guān)注。HPA軸和交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)是應(yīng)激的外周組成部分，其主要功能是維持應(yīng)激時(shí)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定[5]。HPA軸的功能紊亂會(huì)導(dǎo)致皮質(zhì)醇水平的改變和晝夜規(guī)律消失，繼發(fā)腎上腺來(lái)源的雄激素分泌增多以及H-P-O軸的抑制[6]。

近年越來(lái)越多研究發(fā)現(xiàn)精神應(yīng)激以及心理壓力可能導(dǎo)致HPA軸的紊亂并加重PCOS的病理生理改變。PCOS患者可能存在HPA軸的激活和功能紊亂。精神、心理因素及神經(jīng)遞質(zhì)通過(guò)H-P-A軸的機(jī)制在PCOS的發(fā)生、發(fā)展中起到了一定作用。

2.6 中樞下丘腦閉經(jīng)與PCOS的發(fā)生關(guān)系？

前文已述，中樞性閉經(jīng)多與應(yīng)激相關(guān)，應(yīng)激致使一系列的神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂、H-P-A軸亢進(jìn)或紊亂，而這些內(nèi)分泌環(huán)境的異常均可導(dǎo)致H-P-O軸抑制引發(fā)的排卵障礙、高雄、LH升高、代謝紊亂，從而參與PCOS的發(fā)病過(guò)程。有研究認(rèn)為心理應(yīng)激下HPA軸的激活可能是連接PCOS患者抑郁、肥胖、遠(yuǎn)期心血管疾病及糖尿病等風(fēng)險(xiǎn)增高的紐帶[7]。

綜上所述，H-P-A軸與PCOS的聯(lián)系可能是本病例中樞性下丘腦閉經(jīng)繼發(fā)PCOS的內(nèi)在機(jī)制。H-P-A軸與PCOS的聯(lián)系目前已成為研究熱點(diǎn)。

[1]郭奕倩,白文佩.閉經(jīng)性疾病的性激素特點(diǎn)和鑒別診斷.國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志.2010,37(4):296-298.

[2]古 芳,徐艷文.中樞神經(jīng)系統(tǒng)激素與功能性下丘腦性閉經(jīng).國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志.2009,36(6):469-471.

[3]孫愛(ài)軍.實(shí)用生殖內(nèi)分泌疾病診治精要.中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2013:56-57.

[4]楊 昱,劉 超.2013年美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)多囊卵巢綜合征診療指南解讀.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2014,30(2):89-92.

[5]Jerome F,Yen&Jaff.生殖內(nèi)分泌學(xué)[M].第五版.林守清譯.北京:人民衛(wèi)生出版社.2006:16-17,565-567.

[6]Invitti Ce,Manin MD,Delitala qet a1.Altered morning and nighttime pulsatile eorticotropin and eortisol release in polycystic ovary syndrome.Metabolism,2008,47:143.

[7]Benson S,Arck PC,Tan S.Disturbed stress responses in women with polycystic ovary syndrome Psychoneuroendocrinology 2009,34:727-735.

本文編輯：劉帥帥

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ISSN.2095-8803.2017.01.020.02