李秋宇 安 瑤 劉 利 冉亞林 李祿全

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒診治中心 兒科發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室 兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地 兒科重慶市重點實驗室 （重慶 400014）

·論 著·

早發(fā)型與晚發(fā)型足月新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎臨床對比分析

李秋宇 安 瑤 劉 利 冉亞林 李祿全

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒診治中心 兒科發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室 兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地 兒科重慶市重點實驗室 （重慶 400014）

目的探討影響足月新生兒早發(fā)型及晚發(fā)型壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）發(fā)病及預(yù)后的相關(guān)因素。方法回顧分析1996年至2015年收治的253例足月NEC病例，NEC按照發(fā)病時間不同分為早發(fā)型（≤7天發(fā)病，n=150）及晚發(fā)型（＞7天發(fā)病，n=103），比較兩組圍產(chǎn)期情況、合并癥、并發(fā)癥等。結(jié)果早發(fā)型組平均胎齡大于晚發(fā)型組（39.2±1.2 對38.8±1.11），早發(fā)型組Ⅲ期NEC患病率（27.3% 對12.6%）、腹膜炎（20.7% 對8.7%）比例均高于晚發(fā)型組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。早發(fā)型組NECⅢ期手術(shù)治療率、總病死率與晚發(fā)型組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。早發(fā)型組中，病死患兒Ⅲ期、腹膜炎、敗血癥、呼吸衰竭、腎功能損害、休克、多器官功能障礙比例均高于存活患兒；晚發(fā)型組中，病死患兒Ⅲ期NEC、腹膜炎、敗血癥、呼吸衰竭、休克比例均高于存活患兒，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，早發(fā)型組預(yù)后不良的危險因素為腹膜炎（OR=17.49，95%CI：5.89～51.93，P＜0.001）及腎功能損害（OR=10.33，95%CI：2.7～154.17，P=0.003）；晚發(fā)型組為腹膜炎（OR=20.58，95%CI：3.62～116.85，P=0.001）及呼吸衰竭（OR=12.03，95%CI：1.33～109.14，P=0.027）。結(jié)論足月兒早發(fā)型NEC病情較晚發(fā)型更重；腹膜炎、腎衰竭是導(dǎo)致足月早發(fā)型NEC患兒預(yù)后不良的危險因素，腹膜炎、呼吸衰竭則是導(dǎo)致晚發(fā)型NEC患兒預(yù)后不良的危險因素。

壞死性小腸結(jié)腸炎； 足月兒； 病死率

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是新生兒時期危重腸道炎癥性疾病之一，病死率在10%～20%，需要外科干預(yù)者高達50%[1]。研究表明，90%的NEC發(fā)生在早產(chǎn)兒人群，約10%發(fā)生在足月兒[2]?，F(xiàn)有的臨床資料表明，足月兒NEC發(fā)病時間較早產(chǎn)兒早[3,4]，甚至NEC發(fā)病與胎齡呈負相關(guān)[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，足月兒NEC發(fā)病時間大部分在生后1周內(nèi)[6-9]?；蛟S是由于NEC在生后1周后發(fā)病者更少的緣故，目前對于生后1周后才發(fā)病的足月兒NEC臨床特征的信息仍極為有限。本研究通過對比分析足月兒NEC早發(fā)型和晚發(fā)型發(fā)病相關(guān)因素差異及影響預(yù)后危險因素的異同，為臨床針對性防治策略提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

1996年2月至2015年12月在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院診治的足月NEC患兒。納入標準：①胎齡≥37周，入院日齡0～28d；②NEC依據(jù)Bell’s分期在Ⅱ期及以上[10]。排除標準：①存在先天性消化道畸形者；②缺少胎齡、出生體質(zhì)量及腹部平片檢查者。發(fā)病日齡指患兒出現(xiàn)腹脹、嘔吐、血便、腹瀉中的任意癥狀時的日齡；診斷日齡為具有上述之一癥狀，經(jīng)腹部平片或B超檢查明確存在腸壁積氣或門靜脈積氣或穿孔時的日齡。參考 Short等[6]的標準，發(fā)病日齡在生后≤7天者定義為早發(fā)型，＞7天后發(fā)病者定義為晚發(fā)型。小于胎齡兒定義為出生體質(zhì)量低于同性別、同胎齡出生體質(zhì)量P10百分位[11]。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集NEC 患兒一般情況（出生體質(zhì)量、胎齡、日齡、孕周、出生時窒息、生產(chǎn)方式、喂養(yǎng)方式等），孕母情況（妊娠期高血壓、妊娠糖尿病、妊娠期膽汁淤積，孕期激素、抗生素使用情況，妊娠期貧血等），入院及確診時血常規(guī)檢查指標、C反應(yīng)蛋白、肝腎功能、電解質(zhì)等檢查結(jié)果，所有腹部X線及超聲檢查結(jié)果。

1.2.2 治療方案 所有NEC患兒均予以禁食、腸外營養(yǎng)，廣譜抗生素治療，必要時胃腸減壓、輸入血制品、多巴胺改善循環(huán)、機械通氣及手術(shù)治療。統(tǒng)計住院期間病死率。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS13.0醫(yī)學(xué)統(tǒng)計軟件包進行數(shù)據(jù)處理。連續(xù)變量資料先行正態(tài)性分布分析（K-S檢驗），符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位間距）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料采用百分比表示，組間比較采用χ2、校正χ2或Fisher精確概率法檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本信息

最終納入研究的足月NEC患兒253例。其中男154例、女99例，胎齡（39.0±1.2）周（37～42周），出生體質(zhì)量（3 110.7±511.6）g（1 600～5 000g)。發(fā)病日齡、入院日齡、診斷日齡中位數(shù)分別為5.7（1～12）d、5.9（2.7～12.3）d、8（4.1～15.0）d。小于胎齡兒56例（22.1%），分娩時有窒息11例（4.3%），剖宮產(chǎn)151例（59.7%），胎膜早破7例（2.8%），羊水污染32例（12.6%），雙胎8例（3.2%），三胎1例（0.4%）；住院時間中位數(shù)為16（11～22）d；NECⅡ期199例（78.7%）、Ⅲ期54例（21.3%），手術(shù)治療44例（17.4%），病死36例（14.2%）。

2.2 早發(fā)型組與晚發(fā)型組圍產(chǎn)期基本信息比較

早發(fā)型與晚發(fā)型兩組患兒在性別、雙胎或多胎、出生體質(zhì)量、小于胎齡兒、喂養(yǎng)方式、胎膜早破、羊水污染、母孕期患高血壓、妊娠期糖尿病等方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與晚發(fā)型組相比，早發(fā)型組患兒胎齡更大、Ⅲ期NEC患病率更高、住院天數(shù)短（P均＜0.05）。見表1。

2.3 NEC診斷前合并癥

在NEC發(fā)生前 ABO溶血癥33例，房間隔缺損60例，癥狀性動脈導(dǎo)管未閉18例，新生兒硬腫癥12例，低血糖10例，敗血癥13例，室間隔缺損7例，呼吸衰竭3例，新生兒呼吸窘迫綜合征1例。早發(fā)型組與晚發(fā)型組疾病分布比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.4 NEC診斷后主要并發(fā)癥

NEC診斷后患兒并發(fā)呼吸衰竭15例，休克8例，腹膜炎40例，多器官功能衰竭2例，肺出血、DIC各1例，伴發(fā)敗血癥70例，腎功能損害14例。早發(fā)型組腹膜炎患病率為20.7%，高于晚發(fā)型組（8.7%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組間呼吸衰竭、肺出血、DIC、休克、敗血癥比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.5 兩組NEC病死率比較

早發(fā)型組病死率為16.0%(24/150)，與晚發(fā)型組的11.7%(12/103)相比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.97，P=0.331)。

2.6 NEC預(yù)后不良的危險因素

病死組在NEC診斷后并發(fā)呼吸衰竭、心功能衰竭、休克、腹膜炎、腎功能損害以及伴發(fā)敗血癥的比例明顯高于存活組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。病死組需要使用多巴胺、輸注血漿治療方面明顯高于存活組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。見表2。

表1 研究對象一般信息

早發(fā)型患兒中，病死組NECⅢ期、腹膜炎、敗血癥、呼吸衰竭、腎功能損害、休克、多器官功能障礙的比例均高于存活組（P均＜0.05）；晚發(fā)型患兒中，病死組NECⅢ期、腹膜炎、敗血癥、呼吸衰竭、休克比例均高于存活組（P均＜0.05）。見表3。

將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的因素納入logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)NEC診斷后存在腹膜炎（OR=14.47，95%CI：5.93～35.30，P＜0.001）、呼吸衰竭（OR=6.60，95%CI：1.57～27.71，P=0.010）及腎功能損害（OR=13.66，95%CI：1.75～106.47，P=0.013）是NEC患兒預(yù)后不良的獨立危險因素。早發(fā)型組NEC患兒預(yù)后不良的危險因素為NEC診斷后腹膜炎（OR=17.49，95%CI：5.89～51.93，P＜0.001）及腎功能損害（OR=10.33，95%CI：2.7～154.17，P=0.003）；晚發(fā)型組為NEC診斷后存在腹膜炎（OR=20.58，95%CI：3.62～116.85，P=0.001）及呼吸衰竭（OR=12.03，95%CI：1.33～109.14，P=0.027）。

3 討論

研究表明足月兒NEC發(fā)病與多種因素有關(guān)，包括宮內(nèi)發(fā)育遲緩、分娩時窒息、配方奶喂養(yǎng)、紫紺型先天性心臟病、敗血癥、呼吸窘迫綜合征、機械通氣、孕婦患高血壓性疾病等[12]。發(fā)病時間主要集中在生后1周內(nèi)。本研究比較NEC生后1周內(nèi)及1周后發(fā)病者臨床相關(guān)因素，發(fā)現(xiàn)兩組患兒在孕婦患高血壓、膽汁淤積、妊娠期糖尿病、胎膜早破、羊水污染率方面并無統(tǒng)計學(xué)差異；在出生體質(zhì)量、宮內(nèi)發(fā)育遲緩率、雙胎或多胎率、分娩方式、NEC發(fā)病前合并的相關(guān)疾病（包括呼吸窘迫綜合征、新生兒溶血癥、硬腫癥、呼吸衰竭、先天性心臟病、敗血癥、肺出血、電解質(zhì)紊亂）方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。提示這些因素可能不會影響NEC發(fā)病時間的早晚。

本研究發(fā)現(xiàn)早發(fā)型組胎齡大于晚發(fā)型組。有研究表明NEC發(fā)病日齡與胎齡呈負相關(guān)[5]。足月兒多數(shù)在生后1周內(nèi)發(fā)病，但具體原因尚不清楚，推測足月兒的腸道發(fā)育已經(jīng)成熟，因此開奶時間較早，而開奶時間與足月兒NEC發(fā)病時間呈正相關(guān)[7]。本研究進一步提示對于足月兒，胎齡越大者，發(fā)病時間越早。具有NEC發(fā)病高危因素的足月兒，深入研究其開奶的時機尤為必要。

表2 影響NEC預(yù)后不良的單因素分析

表3 早發(fā)與晚發(fā)NEC患兒預(yù)后不良的單因素分析[n(%)]

本研究中，早發(fā)型組NECⅢ期比例較晚發(fā)型組高，相當部分患兒由于病情更嚴重、進展更迅速而發(fā)生不良預(yù)后，故總體而言早發(fā)型組住院時間短于晚發(fā)型組。故很有必要進一步分析其病死率及相關(guān)影響因素，為臨床采取針對性診療措施提供依據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)足月兒NEC早發(fā)型組病死率與晚發(fā)型組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。而Short等[6]的研究提示晚發(fā)組高于早發(fā)型組（11%對36%）。PubMed文獻檢索僅4篇文獻比較了早發(fā)與晚發(fā)NEC病死率相關(guān)因素[6,13,14,15]，而僅Short等[6]集中分析足月兒，其他3篇研究對象為早產(chǎn)兒或混合人群，故難以在更大范圍內(nèi)對比分析其他研究結(jié)果。本研究結(jié)論與Short等[6]報告的結(jié)果存在明顯差異，考慮原因為，一方面，Short等[6]的研究樣本量僅39例，死亡7例（早發(fā)組3例，晚發(fā)組4例），而本研究樣本量是其7倍，在一定程度上可能更能反映足月兒NEC病死率分布特征；另一方面，大量研究表明NECⅢ期是導(dǎo)致患兒預(yù)后不良的重要原因[7,16,17]，手術(shù)治療是降低Ⅲ期NEC患兒病死率的關(guān)鍵措施，而本研究中早發(fā)型組與晚發(fā)型組NECⅢ期手術(shù)治療率并無統(tǒng)計學(xué)差異。

研究表明，導(dǎo)致足月兒NEC預(yù)后不良的危險因素包括敗血癥、呼吸衰竭、需要機械通氣、NEC Ⅲ期、腸道穿孔、腹膜炎及腎衰竭[7,8,16-19]。本研究發(fā)現(xiàn)NEC后并發(fā)呼吸衰竭、腹膜炎、腎功能損傷是導(dǎo)致預(yù)后不良的獨立危險因素，這與現(xiàn)有研究結(jié)論相似。進一步比較導(dǎo)致早發(fā)與晚發(fā)NEC預(yù)后不良的危險因素，發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致早發(fā)組為腎功能損傷、腹膜炎，而晚發(fā)NEC為腹膜炎及呼吸衰竭。這種差異的原因尚不清楚，結(jié)合本研究中早發(fā)型組NEC發(fā)病日齡中位數(shù)為生后2d，這部分患兒本身存在生理性體質(zhì)量下降，同時起病早、病情重，進食困難，容易出現(xiàn)血液濃縮，尿量減少而出現(xiàn)腎功能損傷，且留存給臨床醫(yī)師采取有效干預(yù)的時間窗極為有限，導(dǎo)致其病死率增加；而晚發(fā)型組發(fā)病日齡中位數(shù)為生后14天，留存有效干預(yù)的時間窗遠較早發(fā)型組長，不易出現(xiàn)腎衰竭。Short等[6]發(fā)現(xiàn)，晚發(fā)型NEC合并復(fù)雜先天性心臟病（如肺動脈閉鎖、單心室等）或臍動脈置管者將增加其病死率。本研究中無此類復(fù)雜先天性心臟病及臍動脈置管者，僅有常見類型先天性心臟病，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示此類心臟病并不影響足月NEC患兒預(yù)后。

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Clinical comparison between early-onset and late-onset necrotizing enterocolitis in full-term infants

LI Qiuyu, AN Yao, LIU Li, RAN Yalin, LI Luquan
(Department of Neonatal Diagnosis and Treatment Center, Children's Hospital of Chongqing Medical University, Ministry of Education Key Laboratory of Child Development and Disorder, China International Science and Technology Cooperation Base of Child Development and Critical Disorder, Chongqing Key Laboratory of Pediatrics, Chongqing 400014, China)

ObjectiveTo explore the relevant factors that impacted the morbidity and prognosis of early-onset and late-onset necrotizing enterocolitis (NEC) in full-term infants.MethodsA total of 253 full-term infants with NEC hospitalized during 1996 to 2015 were retrospectively analyzed. They were divided into early onset group (onset within one week of birth, n=150) and late onset group (onset after one week of birth, n=103) according to their onset time. The perinatal conditions, co-conditions and complications between two groups were compared.ResultsThe average gestational age of the early onset group was older than that of late onset group (39.2±1.2 vs. 38.8±1.1), and the morbidity of NEC III stage (27.3% vs.12.6%) and peritonitis (20.7% vs.8.7%) were higher in early onset group than those in late onset group. The differences were statistically significant (P all＞0.05). In the early onset group, the proportion of deceased infants with NEC III stage, peritonitis, septicemia, respiratory failure, renal dysfunction, shock, and multi-organ functional disturbance in infants died finally were higher than those survived. In the late onset group, the proportion of infants with NEC III stage, peritonitis, septicemia, respiratory failure, renal dysfunction, and shock in infants died finally were higher than survived infants. The differences were statistically significant (P all＞0.05). Logistic regression analysis showed that the risk factors of poor prognosis in early onset group were peritonitis (OR=17.49, 95% CI: 5.89-51.93, P＜0.001) and renal dysfunction (OR=10.33, 95% CI: 2.7-154.17, P=0.003), while those in late onset group were peritonitis (OR=20.58, 95% CI: 3.62-116.85, P=0.001) and respiratory failure (OR=12.03, 95% CI: 1.33-109.14, P=0.027).ConclusionsThe condition of early-onset NEC was more severe than that in late-onset NEC in full-term infants. In addition, in full-term infants, peritonitis and renal dysfunction were risk factors of poor prognosis in early-onset NEC, and peritonitis and respiratory failure were risk factors of poor prognosis in late-onset NEC.

necrotizing enterocolitis; full-term infants; mortality

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.03.001

2016-06-27）

（本文編輯：梁 華）

重慶市渝中區(qū)科委科研基金項目（No.20140103）；重慶市大渡口區(qū)第二批科技計劃項目(No. dstc2014fw-A006)

李祿全 電子信箱：liluquan123@163.com